合并SMARCA4 缺失突變胸部腫瘤治療的研究進展

王常祿 ，張琴，劉咪娜，朱蕾

上海市胸科醫院1 放療科，2 病理科，上海 200030

2015 年，法國學者Le Loarer 等[1]在對一些未分型的肉瘤樣本進行RNA 測序時發現，19 例患者的樣本中存在交配型轉換/蔗糖不發酵相關、基質相關、依賴細胞骨架調節劑的染色質亞家族A 成員4（mating-type switching/sucrose non-fermenting related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin,subfamily A,member 4，SMARCA4）基因表達缺失。SMARCA4基因位于染色體19q13，其編碼的蛋白是腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）依賴的染色質重構復合物交配型轉換（mating-type switching，SWI）/蔗糖不發酵（sucrose nonfermenting，SNF）的一部分。經隨訪發現，這些合并SMARCA4缺失突變患者的臨床表現驚人的相似[1]：①30～35 歲；②有重度吸煙史；③有縱隔-肺部壓迫性生長的腫塊；④中位生存期僅6～7 個月。研究者又將這類腫瘤與合并SMARCA4 缺失的卵巢高鈣血癥型小細胞癌（small cell carcinoma of the ovary- hypercalcemic type，SCCOHT）、合并SMARCB 缺失的惡性橫紋肌腫瘤（malignant rhabdoid tumor，MRT）以及普通肺癌進行比較，結果發現，在基因轉錄過程方面，這類腫瘤與肺癌截然不同，但與SCCOHT 和MRT 有相同之處。因此，研究者提出了“合并SMARCA4缺失突變的胸部腫瘤”這一分類概念。2020 年，Rekhtman 等[2]證實了這一類腫瘤的組織起源是肺組織。本文對合并SMARCA4缺失突變胸部腫瘤治療的研究進展進行綜述。

1 病理學特點及診斷標準

Schoenfeld 等[3]分析了4813 例非小細胞肺癌患者的臨床資料，發現407 例（8%）患者合并SMARCA4基因突變，并且根據突變類型的不同，將患者大致分為兩類。類型1 主要包括截短突變、融合突變和純合缺失突變，類型2 則主要包括錯義突變。與此同時，該研究還發現，與SMARCA4野生型腫瘤相比，SMARCA4突變型腫瘤更容易合并Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）、絲氨酸/蘇氨酸激酶11（serine/threonine kinase 11，STK11）和kelch 樣ECH 相關蛋白1（kelch like ECH associated protein 1，KEAP1）突變。SMARCA4基因突變與SMARCA4 表達缺失是否有必然的聯系？答案是否定的。Rekhtman 等[2]研究發現，2 例分化差的胸部惡性腫瘤患者的免疫組化結果顯示SMARCA4 表達缺失，但二代基因測序卻未發現相應的基因缺失突變，推測可能是由于基因結構變異（例如基因移位）導致了表達障礙，因此，免疫組化在疾病診斷中具有重要性，確診應以免疫組化表達缺失為準。2019 年，Perret 等[4]研究發現，絕大部分合并SMARCA4 缺失的胸部腫瘤可表達上皮組織特異性標志物[如廣譜細胞角蛋白或上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）]，證實其起源于上皮組織，并提出了這類腫瘤的病理診斷標準：①橫紋肌樣細胞表型或分化差；②SMARCA4 和SMARCA2 表達完全缺失；③局部或廣泛表達至少以下2 種標志物，包括性別決定區Y 框蛋白2（sex determining region Y-box 2，SOX2）、CD34 和婆羅雙樹樣轉錄因子4（spalt like transcription factor 4，SALL4）。Lin 等[5]將47 例合并SMARCA4缺失突變的胸部腫瘤患者分為未分化癌組（n=25）和非小細胞肺癌組（n=22），結果發現，除未分化癌組中晚期患者比例略高于非小細胞肺癌組（56.0%vs40.9%）外，兩組患者在發病年齡、性別、吸煙史、遠處轉移情況以及遠期生存情況方面均大致相似。因此，可以將這些患者作為一類共同的亞群進行研究。

2 臨床表現

合并SMARCA4缺失突變的胸部腫瘤患者的臨床表現如下[1-2,4-7]：①發病年齡集中在30～50 歲，但跨度較大（27～90 歲）；②男性發病率高于女性（男∶女=6.7∶1）；③吸煙患者比例較高；④腫瘤常見發生部位依次為縱隔、肺、胸膜；⑤腫瘤體積較大，平均最大徑為101 mm（12～240 mm）；⑥超過80%的患者發生遠處轉移，常見的轉移部位為淋巴結、骨、腎上腺、腹膜等，少見腦轉移；⑦預后極差，平均總生存期為5～6 個月，與類型2 的突變群體比較，類型1 群體的預后更差。

3 治療方法及研究進展

合并SMARCA4缺失突變的胸部腫瘤患者惡性程度較高，約80%的患者確診時已發生遠處轉移，無法接受手術治療，即使是早期患者，手術切除后也會在短時間內出現復發、轉移[1,8]。因此，臨床中需選擇合適的治療方案。Schoenfeld等[3]研究分析SMARCA4缺失突變患者接受不同藥物治療的生存期，結果發現，與未接受免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）治療的患者（n=205）相比，接受ICI 治療的患者（n=87）顯示出了明顯的生存優勢（P=0.01）；在接受ICI 治療的患者中，療效與程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）表達水平無相關性。同時該研究還發現，在SMARCA4缺失突變的患者中，盡管PD-L1 陽性表達率非常低，但這些患者均能夠從ICI 治療中獲益，因此，SMARCA4可作為一種新型分子標志物，預測患者對ICI 治療的反應。該研究還對接受過免疫治療的患者進行亞組分析，包括SMARCA4野生型（n=482）、SMARCA4缺失突變1 型（n=50）、SMARCA4缺失突變2 型（n=37），結果顯示，在客觀緩解率方面，SMARCA4缺失突變1 型患者高于SMARCA4缺失突變2 型和SMARCA4野生型患者，在無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期方面，3 個群體無明顯差異。從上述結果可以看出，經過免疫治療后，合并SMARCA4缺失突變患者的生存率接近SMARCA4野生型患者。Lin 等[5]研究分析以常規化療為基礎和以ICI 為基礎的治療方案對合并SMARCA4缺失突變的晚期胸部腫瘤患者的療效，結果顯示，兩者的客觀緩解率相似，但前者的PFS 明顯短于后者，而且一線應用ICI 治療與后線應用ICI 治療或不應用ICI 治療相比，總生存期明顯更長。提示ICI 治療在這類患者中不僅要應用，還要盡早使用。本文檢索近年來的文獻，對免疫治療聯合或不聯合化療治療SMARCA4缺失突變胸部腫瘤的方案進行匯總[9-17]（表1），結果顯示，80%以上的腫瘤經治療后明顯緩解，多數患者PFS﹥7 個月，并且未報道嚴重的不良反應。

表1 免疫治療聯合或不聯合化療治療SMARCA4 缺失突變胸部腫瘤的方案匯總

靶向治療在合并驅動基因[如表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）]突變的其他類型肺癌中，已經證實了其獨特的療效，并大大改善了患者的預后。然而對于合并SMARCA4缺失突變的胸部腫瘤患者，目前并無針對該突變位點的特異性靶向藥物。在一些臨床前研究中，針對細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6、極光激酶A（aurora kinase A，AURKA）、共濟失調毛細血管擴張和Rad3 相關激酶（ataxia telangiectasia-mutated and Rad3-related kinase，ATM/ATR）、zeste 基因增強子同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）等靶點的抑制劑在SMARCA4 缺失的腫瘤中顯示出了抗腫瘤活性[18-23]。Italiano 等[24]的Ⅰ期臨床研究報道了EZH2 抑制劑他澤司他（Tazemetostat）在復發性B 細胞淋巴瘤及其他實體瘤中的療效，64 例入組患者中包含了3 例合并SMARCA4缺失突變的患者，其中2 例為卵巢腫瘤，1 例為胸部腫瘤，經口服他澤司他治療后，1 例卵巢癌患者療效評估為部分緩解，另外2 例患者療效評估為疾病穩定，提示EZH2 抑制劑對這類腫瘤具有潛在的治療價值，目前他澤司他治療SMARCA4缺失突變腫瘤的Ⅱ期臨床試驗正在進行中（NCT02601950）。

4 小結與展望

綜上所述，合并SMARCA4缺失突變的胸部腫瘤惡性程度較高，進展速度較快，常規治療方法療效較差，患者中位生存期僅6～7 個月。已有的臨床研究證實，免疫治療可延長合并SMARCA4缺失突變的胸部腫瘤患者的生存期。然而，現有的臨床證據都是回顧性的病例對照研究，研究者往往會選擇療效好的經驗來報道，難免會存在選擇性偏倚。因此，免疫治療藥物的有效率究竟如何？PD-L1 和程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）抑制劑哪個效果更好？免疫治療聯合化療或雙免疫藥物聯用與單免疫藥物相比是否能提高療效？這些問題都有待于通過嚴謹設計的前瞻性研究來回答。另外，靶向藥物的研發也是值得關注的方向。