基于“濕熱致病”理論探討清腸化濕法治療潰瘍性結腸炎的臨床療效及作用機制

柳娜,景威棟,景明

(1.甘肅中醫藥大學,甘肅 蘭州 730000;2.成都錦城學院,四川 成都 610097)

濕熱泄瀉(damp-heat diarrhea,DHD)是臨床常見的泄瀉證型之一,具體指濕熱蘊結,導致機體傳導失司,從而引起以泄瀉下痢為主的證候。其病因復雜多樣,多由飲食不節、嗜食肥甘厚味導致脾胃虛弱,運化失司;或濕熱毒邪侵入腸道,導致濕熱內生,阻滯氣機,影響氣血運行,造成氣滯血瘀,濕熱與氣滯、血瘀相搏結,肉腐成膿,形成潰結,表現為腹痛、泄下急迫、勢如清水、肛門灼熱、便色黃褐、穢臭、尿短黃、苔黃膩、脈滑數。潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)被認定是泄瀉的現代醫學概念,報道顯示UC疾病活動期以大腸濕熱證為主[1]。近年來有關學者在UC發病機制及預防治療方面的研究,大大提高了我們對UC的認識,目前臨床常用于治療UC的藥物包括皮質類固醇、氨基水楊酸鹽和免疫調節劑以及抗生素療法等[2]。該類藥物在短期內可以緩解患者癥狀,但不良反應多,治療效果不理想。

中醫藥基于整體觀念和辨證論治的原則,具有遣方用藥靈活,安全性良好等特點,在慢性疾病治療中應用廣泛。中醫經典方劑作為中醫理論的關鍵載體和臨床遣方用藥的常用手段,凝結了歷代醫家的臨床實踐經驗,是現代中醫臨床治療的主體手段[3]。中藥具有調和陰陽、驅邪扶正的作用,在慢性病治療中具有獨特的優勢。經過長期臨床應用表明黃芩湯、芍藥湯、葛根芩連湯和白頭翁湯等清腸化濕的經典方劑及其加減化裁方對濕熱蘊腸,氣血失調為辨證要點的UC具有顯著療效,但與之相關的作用機制仍有待進一步闡明。筆者通過整理文獻,就近年來清腸化濕法治療UC的臨床療效和作用機制的報道展開綜述,以期為清腸化濕方劑深入研究提供思路。

1 中醫理論指導下UC的病因病機研究

中醫強調人是有機統一的整體,五臟相關、六腑相應且生理與病理互為影響,中醫腸腑病癥的成因主要由外感邪氣、內傷七情、飲食不節、先天稟賦不足等原因所致。人體腸道因與外界相通,故其生理功能易受外界的影響,李東恒在《脾胃論》中提出“腸胃為市,無物不受,無物不入,若風、寒、暑、濕、燥一氣偏,亦能傷損脾胃”[4],可見外感邪氣可導致泄瀉發生。日常飲食不節,起居無常易損傷脾胃,導致脾胃運化功能失常、大腸傳導受損、氣血不暢、化腐為膿從而誘發UC發生,《素問·太陰陽明論篇》有云:“犯賊風虛邪者,陽受之;食飲不節,起居不時者,則陰受之,……陰受之則入五藏……入五藏則鎮滿閉塞,下為饗泄,久為腸僻......”[5]。情志失調也是腸胃病證的主要病因之一,機體對精神環境的改變而發生相應變化的一種生理適應性活動與臟腑氣血密切相關,陳無擇在《三因極一病證方論·泄瀉敘論》所云“喜則散,怒則激,……精神奪散,以致溏泄”[6]。

中醫腸腑病的病機指腸腑病癥的發生、發展和變化機制,具體指脾虛濕盛、氣機阻滯、濕熱蘊腸、氣血相博、肝脾相克、瘀血阻絡等不同的病機。朱震亨在《金匾鉤玄·泄瀉從濕治有多法》中云:“泄瀉者,水濕所為也……得此證者,或因于內傷,或感于外邪,皆能動乎脾濕。脾病則升舉之氣下陷……”,可見濕盛則傷脾,脾虛濕盛是導致瀉痢主要誘因[6]。《醫學啟源》中曰:“氣機阻滯也,謂腸胃隔絕,而傳化失常”指出了氣機阻滯可導致大小腸滯運化、傳導功能失常而形成泄瀉[7]。張錫純在《醫學衷中參西錄》中明確提出了腸內糜爛潰瘍的病機“熱毒侵入腸中肌膚,久至腐爛,亦猶湯火傷人肌膚至潰爛也”這與現代的急性期UC的發病機理相符[6]。李用粹在《證治匯補·下竅門瘀血痢》中提道:“凡飽食疾走,…以及夫人經行產后,……惡血不行,凝滯于內,侵入腸間而成痢疾”,指出瘀血內壅滯腸道為泄瀉發生的一個關鍵因素[8]。張景岳在《景岳全書·泄瀉》云 “雖曰木亦能瀉,實以土之受傷也……凡遇憤怒即發生泄瀉者,……蓋以肝木克土,脾氣受傷而然”。可見惱怒憂郁引起肝氣郁結,繼而肝陽上亢,木郁乘土,脾失健運,而誘發泄瀉[9]。綜上所述,UC病因病機復雜,有虛有實,在治療時常需結合病因病機詳查細辨。

2 “濕熱致病”理論指導下中醫對UC的認識

UC中西醫結合診療指南中指出:參考中醫“泄瀉”,則以UC患者大便次數增多為主;參考中醫“便血”,患者臨床表現則以便血為主,多數專家將其歸為“久痢”并納入國家管理局發布的診療方案中[10]。考究中醫經典,《東垣十書·腸擗下血》記載:“夫腸癖者,為水谷與血另作一派時值長夏……,濕熱大盛……腸澼之病甚”[11],《丹溪心法》中有曰:“赤痢乃自小腸來,白痢乃自大腸來,皆濕熱為本”、“濕熱相火為病甚多”[12-13]。清代醫家李用粹提出“腸癖者,謂濕熱積于腸中,……痢疾也”,《醫學心悟》云“濕多成五瀉,瀉之屬濕明矣,……皆能致瀉宜分而治之”[6],可見古代醫家早就認識到泄瀉的病因與濕熱關系密切。

沈洪教授提出UC初期以濕熱為多,中期以血熱為主,后期以血瘀為多,認為濕氣黏滯,導致本病纏綿難愈,正氣日損而邪氣日盛,濕熱之邪壅阻腸道,與腸中腐濁之氣相互搏結,損傷腸脂絡脈,而見腹痛、里急后重、黏液膿血便等癥狀[14]。此外,有學者結合臨床報道進一步分析了UC的證候特點,大大提高了我們對UC的認識,劉艷等[15]采用聚類分析法分析了324例活動期UC患者的證候特點,結果顯示大腸濕熱證是UC活動期基本證候。秦書敏等分析了近27年UC中醫證候相關研究文獻104篇,共34 640例患者,同樣證實大腸濕熱證是最常見的證型[16]。

濕為病理產物,具有重濁粘膩之性,濕邪下注與下焦腸腑病癥的形成密切相關。若濕邪下注大腸,可導致泄瀉不爽、腹中脹痛、便秘或下痢膿血;若濕邪瘀阻小腸,可致腹部脹痛、腸鳴泄瀉等癥[17]。此外,邪熱入腸,可灼傷腸腑津液,致腸道干澀,便秘難出;熱盛損傷腸絡,迫血妄行而致便血;邪熱阻滯氣機,清濁不分,則可見腸鳴泄瀉[18]。顯然,當濕熱二邪客于腸道與腸腑氣血相搏,導致的腹瀉、便膿血黏液、肛門灼熱、煩熱口渴、小便短赤、舌紅苔黃膩、口苦口臭、脈滑數或濡數等癥[19-20],臨床結腸鏡檢查可見的腸黏膜充血、黏膜潰瘍、膿性物等,病理檢查觀察的炎性細胞浸潤、隱窩膿腫,黏膜表層糜爛、潰瘍和肉芽組織形成等,皆為典型濕熱之象[21-22]。古代經典名方及現代藥理學研究針對UC以“濕熱內蘊”為其發病關鍵,采用以白頭翁湯、芍藥湯、黃芩湯、葛根芩連湯及其加減方等具有清腸化濕作用的復方在臨床治療中取得了較好的療效。

3 清腸化濕方劑治療UC的臨床應用

劉河間提出“故治痢者,必用寒以勝熱,燥以勝濕,少加辛熱佐之,以為發散開通之用,如此無不愈者。”,目前臨床應用清腸化濕法治療UC的研究相繼報道,所用方劑各不相同,均取得較好的治療效果[23]。王萍麗等[24]研究發現芍藥葛根湯治療UC相比西藥柳氮磺胺具有更優的效果,癥狀緩解更快。張廣茹從臨床有效率、中醫證候積分、血清炎癥分子以及腸鏡下黏膜評分方面綜合評價了加味芍藥湯和美沙拉嗪的治療UC的效果,結果顯示加味芍藥湯效果顯著,各指標評分優于美沙拉嗪[25]。中藥灌腸具有起效快、不良反應小等特點,研究顯示中藥灌腸聯合口服治療效果更佳,田立軍[26]研究了白頭翁湯內服聯合中藥灌腸治療UC的臨床效果,結果顯示白頭翁內服聯合中藥灌腸整體治療效果明顯優于西藥美沙拉嗪。李榮[27]應用加味芍藥湯保留灌腸治療UC,結果表明加味芍藥湯保留灌腸有助于提高臨床療效。

隨著西方醫學的引進,近年來以中西醫結合治療UC的臨床報道陸續增多,趙明等[28]隨機將86例病例分為對照組和治療組,對照組采用西藥常規治療,治療組在對照組治療基礎上予白頭翁湯合黃連解毒湯加減治療,結果顯示治療組UC患者腸黏膜和組織病理狀況明顯優于對照組。靳瑾等[29]選定了20例UC患者在美沙拉嗪治療基礎上加用黃連解毒湯治療30 d,之后對患者的大便樣本進行菌群分析,結果顯示黃連解毒湯可以顯著改善UC患者的腸道菌群失調癥狀。劉向龍等[30]納入84例病例,隨機分為對照組和實驗組,對照組給予美沙拉嗪及整腸生治療,實驗組在對照組的基礎上聯合自擬以白頭翁、黃連、黃芩、黃柏等中藥組成的清腸化濕方治療,研究發現,自擬清熱利濕方聯合西藥治療濕熱泄瀉可以較明顯地提高療效。韋勤等[31]以濕熱泄瀉患者聯用美沙拉嗪和加味白頭翁湯治療,研究發現聯用美沙拉嗪和加味白頭翁湯治療可顯著改善患者中醫癥候,臨床療效明顯優于單用美沙拉嗪。李小菲等[32]也證實了加味芍藥湯治療濕熱泄瀉可有效緩解患者臨床癥狀,改善結腸鏡檢查結果及結腸組織病理表現,減輕炎癥反應,且效果優于單純用美沙拉嗪治療。

中醫針刺、穴位貼敷以及穴位埋線等療法能夠調整人體臟腑陰陽氣血、疏經通絡,在治療UC中起到了重要作用。顧秀云等[33]研究發現黃芩湯加減聯合針刺治療濕熱泄瀉效果顯著,顯著降低中醫證候積分,明顯改善機體應激指標水平。畢文秋[34]研究發現白頭翁湯結合針灸治療可減輕結腸炎癥反應,促進機體免疫功能恢復,療效顯著,且安全性良好。穴位埋線可疏通機體經絡、調整陰陽臟腑平衡。王思謙[35]選定 40 例UC患者給予中藥保留灌腸聯合穴位埋線,結果表明中藥保留灌腸聯合穴位埋線治療 UC 可有效緩解臨床癥狀。

4 清腸化濕方劑治療UC的作用機制研究

UC是一種由免疫介導的慢性、反復性發作的炎癥性腸病,其發病機制復雜。多數學者認為免疫失衡、腸黏膜屏障受損、腸道微環境紊亂以及凝血功能異常等多個因素的改變在UC發病機制中發揮了重要作用。考究研究報道發現針對UC以“濕熱內蘊”為其發病關鍵,采用以白頭翁湯、芍藥湯、黃芩湯、葛根芩連湯及其加減方等具有清腸化濕的復方在UC治療中療效顯著,其作用機制見圖1、表1。

表1 清腸化濕中藥復方治療UC的作用機制

圖1 清腸化濕法治療UC的作用機制簡圖

5 小結與展望

臨床用于治療UC的清腸化濕類中藥復方眾多,如:白頭翁湯、葛根芩連湯、芍藥湯、黃芩湯及其化裁方如“清腸化濕方”“清腸化濕樞方”等,該類復方均具有清熱燥濕、行氣活血之功。在臨床運用上,除最廣泛應用的內服外,清腸化濕方藥還常與灌腸、針灸等中醫特色療法相結合,或是與西藥聯合使用,都能明顯提高總有效率,改善臨床癥狀。隨著現代藥理學和分子生物學的發展,清腸化濕類中藥復方治療UC的作用機制也逐漸被揭曉,可通過促進腸黏膜修復、恢復腸道菌群紊亂、調節免疫平衡、抑制炎癥反應、緩解氧化應激損傷、改善代謝紊亂等改善UC病變。

隨著人們生活方式和飲食習慣的改變,UC在我國發病率逐年增高,但在其治療方面仍需要一些進步。筆者整理文獻發現,清腸化濕復方臨床研究多以中藥復方口服或灌腸聯合西藥治療效果最佳,但有關報道普遍存在樣本量較少、評價指標單一、前瞻性較少等問題,今后應立足療效提升,開展設計嚴謹的大樣本、多指標的研究提升研究結果的可靠性。在清腸化濕類中藥復方治療UC的機制探討研究中,動物模型建立方面主要以葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium salt,DSS)、三硝基苯磺酸(2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid sol,TNBS)及二硝基苯磺酸(2-nitrobenzenesulfonic acid,DNBS)等化學藥物刺激腸道急性炎癥,存在模型不穩定、致死率高等問題。結合中醫證候因素,建立相關的病證結合模型,更有利于研究不同證型UC的治療方案。另外,中醫從整體出發,辨證論治,在UC治療中發揮了優勢,但中藥復方湯劑普遍存在不便服用、生物利用度低等問題。隨著小檗堿、黃芩苷、大黃酸等中藥單體治療泄瀉、痢疾的報道出現,后期精確篩選更多治療UC的中藥單體,并結合現代化的制藥技術研發結腸部靶向釋放的中藥單體制劑是一個新的研究方向,有助于促進中醫遣方用藥更加精準,從而更高效地治療UC相關疾病。