阿片類藥物防濫用藥學技術研究進展

丁嘉信,王艷莉,王萌,薛云麗

(1.山東綠葉制藥有限公司,山東 煙臺 264003;2.煙臺市科技創新促進中心,山東 煙臺 264003)

阿片類藥物是一種有長期使用歷史的鎮痛藥[1],臨床分為強阿片類藥物和弱阿片類藥物,強阿片類包括嗎啡、芬太尼、哌替啶、羥考酮等,弱阿片類藥物分為可待因、雙氫可待因等。阿片類藥物其作用于中樞神經系統和周圍神經系統的μ、δ、κ受體,能發揮中樞鎮痛作用,并能刺激多巴胺能系統使人體產生欣快感[2],同時也會產生抑制呼吸、抑制腸胃運動及心動過緩等副作用。

阿片類藥物的濫用和成癮是一場影響公共健康以及社會和經濟福利的嚴重國家危機。阿片類藥物濫用涉及的醫療保健、生產力損失、成癮治療和刑事司法介入的成本給社會帶來了巨大的經濟負擔。美國人口數量占全球的5%,而其每年消耗的阿片類藥品數卻占全球總量的70%[3],2019年美國藥物過量死亡病例中,超過70%的死亡與阿片類藥物有關,涉及人數近50 000人[4]。而受到COVID-19大流行的影響,2020年美國的藥物過量死亡病例增加至92 000人,其中62%的死亡病例涉及美沙酮以外的合成阿片類藥物,為2013年的18倍[5]。

由于歷史原因,我國對阿片類藥物的使用十分謹慎。我國擁有著全世界五分之一的人口,阿片類藥物的使用量不足全世界的5%。近十年來阿片類藥物的使用量逐年增長[6],對阿片類藥物的使用如分娩鎮痛、意外傷害等方面的接受度也有所提高,同時也提示對阿片類藥物的濫用預防亦應提上日程。對此,國家藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)于2023年3月發布《阿片類口服固體仿制藥放濫用藥學研究技術指導原則(試行)》建議對于阿片類仿制藥品開展防濫用特性的研究。

1 阿片類藥物的濫用

除了靜注和鼻吸入等常規濫用方式外,飲酒也是吸毒者經常使用到的一種做法[11]。與水相比,一些藥物和輔料在乙醇等有機溶劑中會具有更高的溶解度,乙醇會導致藥物的吸收速度和程度發生變化,因此可以觀察到藥物突釋,這被稱為酒精誘導的劑量傾瀉,這會對藥物的安全性產生較大改變并可能危及生命[12]。

為改變阿片類藥物濫用,引導企業對藥品技術的進步及革新,美國FDA于2015年頒布《Abuse-Deterrent Opioids — Evaluation and Labeling Guidance for Industry》和2017年頒布《General Principles for Evaluating the Abuse Deterrence of Generic Solid Oral Opioid Drug Products》,規定阿片類藥品上市前需進行三類研究:體外實驗室破壞和提取研究、藥代動力學研究、可能的臨床濫用研究;并在上市后進行額外研究。CDE于2023年3月發布的《阿片類口服固體仿制藥防濫用藥學研究技術指導原則(試行)》具體內容與FDA指導原則大致相同。

2 阿片類藥物防濫用的藥學技術

根據以上指導原則及通則并結合實際情況,總結目前防濫用的藥學技術應用一般分為以下7種情況,分述如下。

2.1 應用物理/化學屏障技術

2.1.1 應用物理屏障技術物理屏障指通過增強制劑本身的機械強度或黏度來防止藥物的突釋、吸收及提取,常用的物理屏障的材料有聚氧乙烯(PEO)、蔗糖乙酸異丁酸酯(SAIB)、脂類、超吸收劑、陶瓷顆粒等[13],近年來,由于PEO的工藝難度大催化體系復雜昂貴等原因,高分子接枝共聚物也被開發應用于防濫用制劑的制備,如聚乙烯醇接枝單甲氧基聚乙二醇(mPEG)聚合物(PVA-g-mPEG)等[14]。近年來常見的以物理屏障來防止濫用的產品如表1所示。

表1 應用物理屏障技術代表產品概況

2.1.1.1 聚氧乙烯(PEO)如上表1所示,聚氧乙烯是防濫用制劑中最常用的輔料,PEO由環氧乙烷聚合得到的非離子型、無毒性的親水性聚合物,可溶于水和部分有機溶劑,其系列產品的玻璃化轉變溫度(Tg)范圍為-57～-50 ℃,且其分子量對Tg沒有明顯影響,這就使PEO系列產品很難發生脆性形變而被外力粉碎;PEO的熔點在65～70℃之間[15],溶于熱水和冷水,但當溶液的溫度接近水的沸點時,聚合物就會產生沉淀,此溫度稱為曇點,且其溶解速度非常慢,溶于水之后成為黏稠的凝膠狀,可有效防止藥物的提取和濫用[16],這些特性使得PEO可適應多種制劑制備技術。

①直壓:Mallinckrodt公司運用AcuFonn?GR藥物傳遞技術,將PEO作為緩釋聚合物材料制備成含有羥考酮和對乙酰氨基酚兩種成分,同時具有速釋和緩釋部分的雙層片[17],其中部分對乙酰氨基酚和羥考酮包含在速釋部分中,剩余部分包含在緩釋層中,達到用藥后半小時能迅速釋放藥物的同時,解決了鹽酸羥考酮半衰期短的問題達到能持續作用8 h的目的;Acura 制藥公司將含有阿片類藥物、PEO、崩解劑、十二烷基硫酸鈉(SDS)和刺激性物質的混合物利用粉末直壓技術成功上市Oxaydo速釋片劑[18],可以在濫用時起到刺激鼻腔和靜脈的作用。

②熱處理:由于PEO具有熱塑性,熱處理會使片劑具有更高的抗破碎性,美國普渡制藥由此開發了RESISTEC技術,將PEO進行熱處理,使之填滿顆粒之間空隙,使顆粒間結合更加緊密,不易被破壞[18],以此技術優化和上市了OxyContin[20]、Targiniq[21-22]、Hysingla ER[23]等緩釋片產品。

花五奇的舉動，不僅讓觀戰者不齒，更讓癱倒于地的張萬邦心寒。張萬邦暗暗嘆息：既然沒人來攙扶，總不能呆在原地被打斗者誤傷吧，唉，自己爬回去。

③制粒:Mallinckrodt制藥公司將PEO與乙基纖維素制粒制備成具雙核心由半透膜包裹的Exalgo緩釋片劑,由于其的高硬度和外膜連續性使其很難被粉碎和提取[24]。Zogenix 制藥公司使用PEO制備酒石酸氫可酮顆粒,將制得的緩釋顆粒與含藥速釋顆粒、不含藥凝膠顆?；旌蟍25],制得Zohydro緩釋膠囊,達到氫可酮緩慢持續起效的同時且能防止濫用情況的發生。

④熱熔擠出:遠騰制藥公司、詹森制藥公司以PEO為輔料,使用熱熔擠出、冷卻成型技術,分別上市了Opana、Nucynta緩釋片劑。熱熔擠出材料制備的片劑可得到500 N的硬度[26],可有效杜絕片劑被外力破壞的情況發生,大大降低了產品被篡改劑型濫用的情況發生。

2.1.1.2 黃原膠、羥丙甲纖維素(HPMC)以黃原膠、HPMC為代表的凝膠骨架型材料也是常見的物理屏障輔料,雖和聚氧乙烯產品(如PolyoxTM)相比,HPMC會降低制劑的抗壓性及物理操作的難度,但由于其自身易吸水溶脹的特性可有效防止活性物質的提取,注射及可阻止吸入濫用[27]。Inspirion Delivery公司以黃原膠和HPMC制成片芯,經隔離層包裹,外層為含藥層壓制形成。正常服用情況下,由于隔離層的包裹,片芯不會發揮作用;當受到外力時,隔離層破壞,水分進入片芯,片芯吸水膨脹形成凝膠,進而發揮物理屏障的作用[28]。

2.1.2 應用化學屏障技術化學屏障通常指將藥物以復合鹽的形式處理,相對于常見的鹽酸鹽、硫酸鹽等形式,處理后的原料會有更低溶解速率,如形成脂肪酸鹽、絡合物、離子交換樹脂等[6]。

Collegium制藥公司利用DETERx技術,將游離羥考酮與脂肪酸結合形成溶解度較低的鹽,藥物以脂肪酸鹽的固體形式分散于蠟質材料中,噴霧冷凝干燥后制成Xtampza控釋膠囊。由于形成的微球難溶于水,有一定的緩釋和抗外力特性,在體外情況下很難進行提取,但人體服用后,在消化道中消化液的作用下微球及脂肪酸鹽會緩慢溶解,以此來達到防濫用的效果[29],并且在體外使用工具粉碎之后,仍能保持其緩慢釋放的特性[30]。

2.2 添加拮抗劑拮抗劑可特異性地與阿片類藥物競爭性的爭奪受體,阻斷欣快感,使機體產生戒斷反應。常用的拮抗劑主要有鹽酸納曲酮和鹽酸納洛酮,根據加入方式和作用方式的不同,分為隔離拮抗劑(isolation antagonist)和非隔離拮抗劑(non-isolation antagonist)。在正常服用后會被機體吸收的加入方式稱為非隔離拮抗劑,反之,正常服用時,機體幾乎無法被吸收,而劑型被破壞后會發揮作用的加入方式為隔離拮抗劑。

納洛酮口服時首過效應明顯,正常服用后生物利用度低,常以非隔離拮抗劑使用。法國愛的發公司研發的羥考酮納洛酮緩釋片中,羥考酮與納洛酮以2∶1的比例加入,并在輔料中使用聚醋酸乙烯聚維酮混合物以獲得制劑的較高硬度,使產品難以被外力破壞[31],且納洛酮使濫用者在以其他非口服途徑使用時,由于納洛酮的拮抗作用將產生劇烈的不適感。

與納洛酮相反,納曲酮卻具有強大的生物活性,且1994年美國FDA就已經批準納曲酮用于酒精上癮的治療[32]。由于其服用會產生強烈的不良反應,通常將其作為隔離拮抗劑來使用。Alpharma制藥公司研發硫酸嗎啡和鹽酸納曲酮緩釋膠囊(Embeda),通過多層微丸包衣技術,用隔離層將納曲酮包裹在微丸里層,使之在常規口服時,納曲酮不發揮作用[33],在制劑受到外力破壞時,納曲酮釋放出來發揮阿片類拮抗作用,使機體產生戒斷癥狀,但由于技術不成熟等生產問題Embeda被多次召回并于2011年自動撤市[22]。

2.3 添加厭惡劑厭惡劑指會使機體產生明顯不良反應的物質,通常在常規醫療劑量下,不會產生不良反應,但在多倍劑量濫用的情況下,會產生明顯的不適反應。煙酸和阿托品都是藥品防濫用中典型的厭惡劑。煙酸有擴張血管的作用,過量時會產生潮熱感;阿托品過量會造成口鼻咽喉干燥、視力模糊、皮膚潮紅、嘔吐、心動過速等癥狀;2011年上市的Oxecta產品使用了AVERSE技術,在處方中添加SDS可有效降低此產品的鼻吸濫用率[34]。但由于厭惡劑產生的效果可通過一般常見藥物抑制,且受到個體及食物影響較大,所以在阿片類防濫用方面應用較少。此外,對于需要高劑量鎮痛劑的患者,厭惡劑可能會限制其有效性的發揮[35]。

2.4 改變給藥系統近年來,為改變阿片類藥物濫用的情況,更多的公司改變傳統的口服、注射的方式,開發出長效貼劑,緩釋埋入制劑等劑型。Indivior制藥公司一項皮下埋入制劑專利指出可將阿片類藥物與高分子緩釋材料及促滲劑等輔料制備成緩釋制劑,可每周或每月進行皮下注射[36];2017年該公司已上市Sublocade皮下植入制劑,2016年TITAN制藥公司上市Probuphine皮下植入制劑,但由于個體吸收差異的區別,該產品的應用還是有一定局限。由于部分阿片類藥物如丁丙諾啡的親脂性較高,透皮吸收也會產生良好的作用效果,且高分子粘膠也給活性成分提取增加難度,故近年來發展迅速,德國Grünenthal、德國Mundipharma、普渡等制藥公司研發的丁丙諾啡透皮貼劑均已獲批上市銷售。

2.5 開發前藥前藥技術是指制劑中的藥物需在體內酶的催化轉換下才能成為活性成分的技術,此技術可以有效避免注射類藥物濫用情況,但是否能制止口服濫用情況的發生還有待研究。

Ensysce Biosciences公司研發的以胰蛋白酶激活的防濫用技術(trypsin-activated abuse protection,TAAP) 和多丸藥物防濫用技術(multi-pill abuse resistant,MPAR)。 TAAP 技術是在阿片類藥物上連接氨基酸形成前體藥物,當藥物經過口服到達小腸后,胰蛋白酶切除前體藥物上的氨基酸成分,恢復藥物的活性。由于胰蛋白酶僅存在于小腸中,因此通過注射、咀嚼或鼻吸途徑均無法滿足藥物濫用的需求。MPAR 技術是在制劑中加入胰蛋白酶抑制劑防止過量攝入前體藥物來產生欣快感[37]。

2.6 合用-聯合以上兩種及以上方法將物理屏障、化學屏障、拮抗劑、厭惡劑等以上幾種技術聯合應用會產生更加明顯、穩定的效果。Kashiv制藥公司將阿片類化合物與高分子聚環氧乙烯制備成顆粒,并使用涂層包裹;納洛酮與脂質結合制備成顆粒,將二者混合制備成膠囊劑等劑型,利用了物理屏障、拮抗劑等技術,使同時應用3個及以上單位制劑時有效減少和防止阿片類藥物過量的影響[38]。

2.7 發現新材料新技術除此之外,近年來還有許多新材料和新技術的發展為阿片類藥物的防濫用提供了更多選擇,如王莉等[39]將丙烯酸樹脂經過及季銨化處理后形成的交聯聚丙烯酸樹脂Ⅳ,其中的季銨基團結構與膽堿結構類似,對人體幾乎沒有毒性,且經測試具有較好的防溶劑提取性能,表現出良好防濫用藥物輔料的潛質。Ong等[40]使用兩種分子量等級的羥丙基纖維素(HPC)及聚環氧乙烷(PEO)利用粉末擠出三維(3D)打印出具有良好防乙醇提取和防濫用性能的曲馬多緩釋片劑,如圖1所示。發現PEO的加入可明顯增加制劑密度,提高制劑在鼻吸入試驗中對物理篡改的抵抗力,并延遲了它們在溶劑提取試驗中的溶解。

A.以HPC為輔料打印的片劑;B.以HPC和PEO為輔料打印的片劑圖1 加入PEO前后3D打印片劑X射線掃描圖

Dodu等[41]發現一種大麻素受體1型(CB1受體)陽性變構調節劑在羥考酮依賴的小鼠中完全阻斷了拮抗劑引起的腹瀉和體重減輕等癥狀,提示CB1受體陽性變構調節劑可能抑制阿片類藥物戒斷反應的發生,為治療阿片類藥物依賴提供了一種新策略。Tuhin等[42]通過藥物修飾增加藥物極性,從而限制藥物通過血腦屏障,使其表現出更強的效力、外周選擇性,以此,可以偶聯藥物來治療便秘和其他阿片類藥物相關的副作用。

3 結語

20世紀70年代初期,國外已開始防止阿片類藥物成癮疫苗的研究,但由于納曲酮等拮抗劑的發現及其本身開發難度大而多次被擱置和失敗[43];2014年,澳大利亞針對已上市防濫用制劑,選擇了522名有篡改劑型經驗的使用者進行評估,在經過4到7個月的使用后,使用者的篡改意愿從原來的81%降低至30%以下[44]?？梢?現階段防濫用制劑相比于普通制劑有一定降低藥品濫用的比例,但不能完全避免濫用情況的發生,仍然有人通過過量服用和特殊手段來破壞劑型達到濫用的目的,大量含防濫用技術的制劑上市后被發現仍難以有效防止濫用情況的發生而被迫撤市。我國麻精類藥品監管力度大,藥品濫用發生率相對較低,疼痛患者的合理需求受到一定影響,隨著文化的滲透和人員的流動、治療理念的改變以及醫療水平提高,阿片類用藥呈逐年增加趨勢,為避免藥品濫用的發生,防濫用技術的研發仍需要繼續探索,相關企業應抓住基團化預處理、3D打印等新材料、新技術新方法的機會,積極探索研發新一代更先進更安全的藥品,為降低濫用風險、滿足臨床使用和監管需求做出貢獻。