基于“腎主骨”理論闡述腎功能對(duì)骨代謝調(diào)控的主導(dǎo)作用

羅宗鍵，盧 焱，李 鸞，吳海龍，田清予，齊 猛，冷向陽*

（1. 長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，長春 130021；2.長春中醫(yī)藥大學(xué)，長春 130117；3.長春醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校，長春 130033）

腎藏精，主骨生髓，主生長發(fā)育。“腎藏五臟六腑之精氣，其充在骨。無疑腎當(dāng)主骨，因?yàn)槟I貫脊骨而生髓，骨髓充盈于骨空之內(nèi)，反過來營養(yǎng)骨體，以促其發(fā)育壯實(shí)。《素問·逆調(diào)論》說：“腎不生，則髓不能滿。”說明腎與骨髓的關(guān)系甚為密切，故有些患腰脊傴僂不能舉動(dòng)和兩足痿軟不能支撐身體的骨痿病，古人認(rèn)為是“腎氣熱，則腰背不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中腎對(duì)骨礦物質(zhì)代謝的相關(guān)作用機(jī)制也表明腎與骨的緊密聯(lián)系，主要體現(xiàn)在腎-骨關(guān)聯(lián)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足以支撐腎功能對(duì)骨代謝調(diào)控起主導(dǎo)作用。現(xiàn)從生理病理及更廣義的內(nèi)分泌角度，基于“腎主骨”理論闡述腎功能對(duì)骨代謝調(diào)控的主導(dǎo)作用。

1 腎與礦物質(zhì)平衡

1.1 FGF23-PTH-維生素D 內(nèi)分泌軸

甲狀旁腺激素（PTH）、成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF23）、1，25 二羥基維生素D（1，25-（OH）2D）三種激素和甲狀旁腺、骨、小腸、腎四大器官均參與了礦物質(zhì)代謝平衡的調(diào)節(jié)[1，15]。血清鈣、PTH、FGF23、1，25（OH）2D3之間的相互影響，使得血中鈣離子水平在飲食中鈣攝入差異極大的情況下仍保持在一個(gè)非常狹窄的范圍內(nèi)[2]。腎在確保鈣平衡的過程中扮演著重要的角色，腎鈣處理方面，則通過甲狀旁腺激素的主要作用來調(diào)節(jié)腎功能。

1.2 FGF23 與“腎主骨”

FGF23 在骨組織中表達(dá)最高，定量PCR 結(jié)果顯示，長骨中FGF23 表達(dá)最高[3]。FGF23 通過與FGF受體和其共受體（Klotho 蛋白）組成的信號(hào)復(fù)合體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[4]。在腎中，F(xiàn)GF23 作為尿磷酸鹽和維生素D 的調(diào)節(jié)激素，可下調(diào)CYP27b1 和上調(diào)CYP24 兩種基因的表達(dá)及減少1，25-（OH）2D產(chǎn)生[5]。從生理學(xué)方面看，F(xiàn)GF23 參與了骨-腎軸來預(yù)防維生素D 毒性，在那里1，25-（OH）2D 刺激了FGF23 的產(chǎn)生，反過來，它將腎作為靶器官抑制1，25-（OH）2D 合成并加速其降解[6]。另一個(gè)公認(rèn)的FGF23 作用，認(rèn)為其可能隨著腎對(duì)磷酸鹽的處理而參與協(xié)調(diào)骨的形成和礦化[7]。

在FGF23 作用的器官中，腎是最重要的生理性靶器官[8]，F(xiàn)GF23 通過下調(diào)近端腎小管鈉磷共轉(zhuǎn)運(yùn)體（NPT2a/c）而減少磷的重吸收、致高磷酸鹽尿的產(chǎn)生[9]。FGF23 可抑制腎臟1-α 羥化酶而減少活性維生素D的合成，減少磷在腸道的吸收[10]。除此之外，F(xiàn)GF23 還可促進(jìn)24 羥化酶的表達(dá)來促進(jìn)活性維生素D 的失活并抑制PTH 的分泌[11]。循環(huán)中FGF23 水平與慢性腎臟病進(jìn)展及慢性腎臟病死亡率存在正相關(guān)關(guān)系[12]。最近的研究[13]表明，血清FGF23 升高是腎疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)因子而不是非糖尿病性CKD 的預(yù)測(cè)因子。FGF23 水平在微小的腎損害時(shí)即可表達(dá)，并且在CKD 的進(jìn)程中逐漸升高。FGF23 能將CKDMBD 中的骨-腎、骨-甲狀旁腺在多器官系統(tǒng)中直接聯(lián)系起來[14]。

1.3 PTH 與“腎主骨”

PTH 是公認(rèn)的血鈣調(diào)節(jié)的關(guān)鍵激素，通過刺激腎小管遠(yuǎn)端對(duì)鈣離子的重吸收來實(shí)現(xiàn)對(duì)血清鈣離子水平嚴(yán)密的時(shí)時(shí)調(diào)節(jié)，骨中鈣的丟失是由于破骨細(xì)胞性骨吸收作用增加[15]。腎是血循環(huán)中1，25-（OH）2D的主要來源，在PTH 刺激下產(chǎn)生，而磷和FGF23 會(huì)抑制其合成。PTH 結(jié)合到受體后最重要的調(diào)節(jié)通路是受體介導(dǎo)的鈣敏感受體（CaSR）信號(hào)激活，最終激活蛋白激酶A[16]。這一信號(hào)通路在腎臟是非常重要的。通過腎臟生成活性維生素D 即1，25（OH）2D3，進(jìn)而間接增強(qiáng)腸道鈣的吸收[16]。細(xì)胞外鈣和CaSR除了存在于甲狀旁腺中以外，還表達(dá)在腎臟、骨骼、軟骨等[17]。此外，在腎臟中，CaSR 的一個(gè)重要功能是協(xié)助調(diào)節(jié)尿鈣排泄，該作用并不依賴PTH[18]。

1.4 維生素D 與“腎主骨”

在1，25（OH）2D 介導(dǎo)的礦物質(zhì)體內(nèi)平衡中，腎是參與這一過程必不可少的靶組織。25（OH）D在Cyp27b1 刺激下在近端腎小管處轉(zhuǎn)換成1，25-（OH）2D，1，25（OH）2D 刺激腸道對(duì)鈣磷的吸收。1，25（OH）2D3可增加PTH 在遠(yuǎn)端腎小管上的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)[19]。隨著維生素D 水平的下降，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)加重并刺激1，25（OH）2D 在腎內(nèi)的產(chǎn)生，但隨著增齡，生理性腎功能減退，腎臟1，25（OH）2D的生成下降[20]。此外，腎功能下降還導(dǎo)致老年人腸道對(duì)維生素D 吸收減少[21]。因此，老年人更容易出現(xiàn)維生素D 缺乏和礦物質(zhì)代謝紊亂，這可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和骨折等一系列健康問題。

2 腎功能異常與骨代謝紊亂

腎傷后也能引起一系列骨的疾病狀態(tài)，如《素問·痰論》所說“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”。《素問·咳逆論》：“腎者水也，而生于骨，腎不生則髓不能滿”。《素問·生氣通天論》：“因而強(qiáng)力，腎氣乃傷，高骨乃壞。”《靈樞·五窿津液別論》：“虛，故腰背痛而脛酸”。《素問·脈要精微論》：“腰者腎之府，轉(zhuǎn)搖不能，腎將憊矣”。近年研究表明，慢性腎病（CKD）存在礦物質(zhì)代謝障礙和腎性骨營養(yǎng)不良（ROD）[22]。因CKD 引起的骨骼重塑疾病直接對(duì)異位礦化產(chǎn)生重要影響，而這些礦物質(zhì)代謝失衡伴隨著CKD[23]。CKD 或腎損害影響骨合成代謝，抑制成骨細(xì)胞功能和骨形成速率[24]。

2.1 慢性腎病-礦物質(zhì)和骨異常（CKD-MBD）

腎小球?yàn)V過率及其他腎功能的損害會(huì)引起慢性腎疾病中復(fù)雜的礦物質(zhì)失衡，即礦物質(zhì)和骨代謝疾病[22]。CKD-MBD 中骨畸形出現(xiàn)在腎小球?yàn)V過率相對(duì)輕微的減少后（肌酐清除率在40 ～70 mL·min-1，CKD2 期）[24]。CKD 中FGF23 的早期升高是已有骨細(xì)胞動(dòng)員的腎損害中的一項(xiàng)重要指標(biāo)。在終末期腎病（ESKD），骨的組織病理變化幾乎出現(xiàn)在所有患者身上[25]。這更進(jìn)一步說明了腎損害對(duì)骨骼的影響。腎損害會(huì)產(chǎn)生影響骨細(xì)胞的循環(huán)產(chǎn)物。對(duì)FGF23 刺激的結(jié)果作為一種背景解除了骨轉(zhuǎn)換抑制。此外，在早期CKD 的Wnt 信號(hào)通路上，增加的Dickkopf1和硬骨素等強(qiáng)大的抑制因子，可以作為腎損害引起骨抑制的生物標(biāo)志物證據(jù)[26]。

2.2 腎性營養(yǎng)不良（ROD）

CKD 中骨質(zhì)疏松癥的患病率超過普通人群，在終未期腎病需要血液透析前即出現(xiàn)[27]。美國第3 次國家健康和營養(yǎng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，23%CKD3-4 期的成年女性患者合并有骨密度降低[28]，與腎功能正常的人群相比，CKD 人群中低骨密度者的比例明顯增高。一項(xiàng)美國透析患者的研究[29]顯示在髖部骨折患者死亡率比未患髖部骨折者增加2 倍。ROD 有礦物質(zhì)代謝紊亂和骨代謝異常。CKD3-5 期病人腎臟調(diào)節(jié)礦鹽的能力下降，普遍存在骨代謝異常，表現(xiàn)骨結(jié)構(gòu)、骨生長、骨的塑造和重建，以及骨礦化和骨強(qiáng)度等異常，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥[30]。隨著腎功能進(jìn)行性惡化，骨松質(zhì)體積伴隨骨皮質(zhì)的丟失增大，但透析患者依據(jù)骨平衡不同可有骨體積增加或減少[31]。

3 中醫(yī)“天癸”與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)于骨代謝的調(diào)控作用

《素問·上古天真論篇》云：“三八腎氣平均，筋骨勁強(qiáng)；四八筋骨隆盛，肌肉滿壯；五八腎氣衰，發(fā)墮齒槁”“腎者主水，五臟六腑之精而藏之，五臟皆衰，筋骨懈墮”“腰者，腎之府也，轉(zhuǎn)搖不能，腎將憊矣”。《醫(yī)宗必讀》認(rèn)為腰痛之證“有寒、有濕、有風(fēng)熱、有挫閃、有瘀血、有滯氣、有瘀積，皆標(biāo)也，腎虛其本也。”《景岳全書》說：“腰痛之虛證，十之八九。”說明腎與骨、髓等的生理病理聯(lián)系，揭示腎氣充足才能維持筋骨強(qiáng)勁，而腎虛是產(chǎn)生骨、髓病理改變的基礎(chǔ)。從更廣義的角度，中醫(yī)腎虛表現(xiàn)為神經(jīng)內(nèi)分泌等代謝性器官腺體組織的的功能衰退，即神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)（NIN）[32]或下丘腦-垂體-性腺軸[33]調(diào)節(jié)系統(tǒng)的作用與中醫(yī)主生殖的“天癸”相似，其骨礦含量隨著年齡的變化規(guī)律與天癸盛衰的變化規(guī)律驚人的相似。卵巢切除引起腎虛，NIN 在維持正常骨代謝中起著至關(guān)重要的作用[32]。缺乏雌激素會(huì)導(dǎo)致NIN 紊亂，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度來看，腎虛可能與神經(jīng)內(nèi)分泌等代謝性器官腺體組織的功能衰退有關(guān)，而卵巢切除等因素也可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。因此，維護(hù)腎氣充足，預(yù)防腎虛，是保持筋骨強(qiáng)勁、預(yù)防骨質(zhì)疏松的重要途徑之一。

3.1 神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)（NIN）

研究[32]表明NIN-破骨細(xì)胞調(diào)節(jié)通路OPGRANKL-RANK 是“腎主骨”的機(jī)制之一，也是破骨細(xì)胞調(diào)控的重要途徑。RANKL 與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞和破骨細(xì)胞表面的RANK 結(jié)合，并將信號(hào)傳遞到細(xì)胞中，從而促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化、成熟和活化。成骨細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)OPG，RANK 與RANKL 的結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)，抑制破骨細(xì)胞分化和成熟[32]。這一發(fā)現(xiàn)揭示了“腎主骨”的理論基礎(chǔ)，并為骨質(zhì)疏松等疾病的治療提供了新的思路。

3.2 下丘腦-垂體-性腺軸

長期研究[34]證明，中醫(yī)腎臟與內(nèi)分泌系統(tǒng)密切相關(guān)，目前公認(rèn)的主要是下丘腦-垂體-性腺軸的功能，越來越多的基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí)垂體激素本身的高分泌或缺乏狀態(tài)以及靶腺激素水平的異常與骨骼健康密切相關(guān)，可導(dǎo)致繼發(fā)性的骨質(zhì)疏松癥、增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，影響病人的生存質(zhì)量。因此，維護(hù)內(nèi)分泌系統(tǒng)的平衡對(duì)于骨骼健康至關(guān)重要。中醫(yī)理論中的“腎主骨”思想提示在治療骨骼疾病時(shí)，不應(yīng)忽視對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。

3.3 性激素

3.3.1 雌激素 雌激素對(duì)骨骼的影響是多方面的，鈣調(diào)節(jié)激素機(jī)制、雌激素受體機(jī)制、細(xì)胞因子機(jī)制、細(xì)胞凋亡機(jī)制互相制約，在復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的綜合調(diào)節(jié)作用下完成激素對(duì)骨代謝的調(diào)控[35]。雌激素可作用于成骨細(xì)胞，促進(jìn)其分化和增殖，抑制其凋亡，促進(jìn)膠原合成，刺激骨形成[36]。同時(shí)可以抑制破骨細(xì)胞分化，促進(jìn)其凋亡，從而減少骨吸收[37]。此外，在青春期后期，較高濃度的雌激素可以刺激骨骺生長板的軟骨細(xì)胞，促進(jìn)骨骺的關(guān)閉[38]。

絕經(jīng)后女性發(fā)生骨質(zhì)疏松的主要原因是雌激素缺乏[39]。絕經(jīng)后骨吸收增加了90%，而骨形成只增加了45%，這樣的不平衡導(dǎo)致了絕經(jīng)后數(shù)年內(nèi)骨量流失加速，給予雌激素替代治療后可以防止骨量流失、提高骨密度。雌激素通過多種機(jī)制對(duì)骨骼產(chǎn)生保護(hù)作用，其缺乏會(huì)導(dǎo)致骨量流失和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。適當(dāng)?shù)拇萍に靥娲委熀推渌幬镏委煟约吧罘绞降恼{(diào)整，有助于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松，維護(hù)骨骼健康。

3.3.2 雄激素 雄激素對(duì)男性和女性的骨骼生長發(fā)育、達(dá)到峰值骨量和骨量維持起調(diào)節(jié)作用[40]。雄激素對(duì)女性峰值骨量也有影響，雄激素高的女性與高骨密度相關(guān)[41]。雄激素缺乏或功能減退可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，在維護(hù)骨骼健康時(shí)，不應(yīng)忽視雄激素的作用。對(duì)于雄激素缺乏的人群，適當(dāng)?shù)闹委熀透深A(yù)有助于預(yù)防骨骼疾病的發(fā)生。

4 總結(jié)與展望

盡管目前對(duì)“腎主骨”學(xué)說有了一定的認(rèn)識(shí)，但關(guān)于相關(guān)作用機(jī)制仍然復(fù)雜且懸而未決。既往研究均指出了腎與骨之間的確實(shí)存在一定的聯(lián)系，但關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度尚需相關(guān)定性、定量手段進(jìn)一步驗(yàn)證。腎功能與骨代謝間的復(fù)雜關(guān)聯(lián)，包括激素對(duì)骨礦代謝的調(diào)節(jié)作用需要更多更詳細(xì)的細(xì)胞分子機(jī)制的驗(yàn)證，以完善充實(shí)“腎功能對(duì)骨代謝調(diào)控起主導(dǎo)作用”的科學(xué)假說。此外，關(guān)于腎功能及性激素對(duì)骨的作用，仍然有許多問題：在不同的年齡階段，不同疾病影響下的人群中，腎功能指標(biāo)與骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)間、骨代謝相關(guān)激素間什么比例或量化關(guān)系對(duì)骨的生長、OP 的預(yù)防最有利？男性體內(nèi)的雌激素和女性體內(nèi)的雄激素對(duì)骨有什么調(diào)節(jié)作用？作用程度如何？尚需更系統(tǒng)、更深入的臨床、實(shí)驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)豐富“腎主骨”理論的深層次內(nèi)涵。