微生態制劑輔助治療對HBV 肝硬化患者的影響

潘琳琳

（河南省信陽市人民醫院 信陽 464100）

乙型病毒性肝炎為傳染性疾病，是一種由乙型肝炎病毒（HBV）大量增殖復制引起的肝臟嚴重病變，主要臨床表現為惡心、腹脹、乏力、食欲下降、頭暈以及肝痛等癥狀，若得不到及時治療，部分患者可誘發肝硬化，嚴重影響患者生命健康[1～2]。目前，臨床針對乙型肝炎肝硬化患者多以保肝、抗病毒及對癥治療為主[3]。恩替卡韋為強效核苷類似物，治療該病效果較好，其可有效抑制HBV 復制，延緩患者病情進一步惡化[4]。相關研究指出，腸道菌群失衡與肝臟疾病有著高度相關性，即腸道菌群越紊亂，肝臟疾病則越重[5]。近年來，微生態制劑逐漸被用于臨床治療乙肝肝硬化患者，其作為輔藥可有效調節腸道菌群環境，減輕炎癥反應，對患者病情好轉具有積極作用[6]。本研究旨在探究微生態制劑輔助治療對HBV 肝硬化患者的影響。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年12月至2022年12月收治的HBV 肝硬化患者88 例，采用抽簽法分為對照組和觀察組各44 例。對照組男24 例，女20 例；年齡26～42 歲，平均（33.14±1.36）歲；病程1～8年，平均（3.41±1.20）年；肝硬化失代償期21 例、代償期23 例。觀察組男22 例，女22 例；年齡25～43 歲，平均（33.16±1.37）歲；病程1～9年，平均（3.40±1.21）年；肝硬化失代償期20 例、代償期例24 例。兩組基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究所有患者自愿參與，并簽署知情同意書，本研究已獲取醫院醫學倫理會審批。

1.2 入組標準 納入標準：符合乙型病毒性肝炎肝硬化診斷指南[7]；乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝病毒e 抗原（HBeAg）陽性且不低于半年；HBV 脫氧核糖核酸（DNA）定量值不低于2×104IU/ml；血清谷氨酸轉移酶（ALT）不低于2 倍的正常值上限；近1 個月未接受相關抗病毒藥物治療。排除標準：伴有自身免疫性肝炎、重癥肝炎或肝癌等患者；心、肺、腎等功能嚴重不全患者；伴有精神嚴重異常患者；對本研究藥物過敏患者。

1.3 治療方法

1.3.1 常規治療 兩組患者均給予常規指導，清淡、高蛋白、高纖維飲食，充分休息，給予利尿、護肝等對癥治療。

1.3.2 對照組 給予恩替卡韋片（國藥準字H20203666）治療，口服給藥，空腹服用，1 次/d，0.5 mg/次。連續服用1 個月。

1.3.3 觀察組 在對照組基礎上增加雙歧桿菌四聯活菌片（國藥準字S20060010），3 次/d，1.5 g/次，餐后溫水服用。連續服用1 個月。

1.4 觀察指標 （1）腸道微生態指標。治療前后采用實時熒光定量PCR 儀對患者腸道菌群數目進行檢測，并做詳細記錄，包括乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、腸桿菌數目。（2）血清中肝纖維化指標。治療前后，采集患者外周靜脈血3 ml，離心后提取血清，采用e411 型全自動化學發光分析儀檢測患者血清Ⅲ型前膠原（Serum Type ⅢProcollagen, PCⅢ）、層粘連蛋白（Laminin,LN）、透明質酸（Hyaluronic Acid,HA）水平。（3）血清相關因子表達。治療前后采集患者肘靜脈血3 ml，離心后提取血清，采用酶聯免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-alpha,TNF-α）、癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen, CEA）、甲殼質酶蛋白40（Chitinase Protein 40,YKL-40）水平。（4）不良反應發生情況。治療期間，對比兩組不良反應（頭痛、眩暈、惡心、疲勞等）發生率。

1.5 統計學方法 數據分析采用SPSS23.0 統計學軟件，以%表示計數資料，采用χ2檢驗；以（±s）表示計量資料，采用t檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組腸道微生態比較 治療前，兩組乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、腸桿菌數目比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組乳酸桿菌、雙歧桿菌數目均較治療前升高，腸球菌、腸桿菌數目均較治療前降低，且觀察組乳酸桿菌、雙歧桿菌數目高于對照組，腸球菌、腸桿菌數目低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組腸道微生態比較（CFU/ml，±s）

表1 兩組腸道微生態比較（CFU/ml，±s）

腸桿菌治療前治療后對照組觀察組組別n乳酸桿菌治療前治療后雙歧桿菌治療前治療后腸球菌治療前治療后44 44 t P 7.13±1.08 7.11±1.07 0.087 0.931 8.11±1.34 8.88±1.68 2.377 0.020 7.56±1.13 7.65±1.15 0.370 0.712 8.28±1.77 9.36±1.97 2.705 0.008 10.19±2.51 10.24±2.57 0.092 0.927 9.47±2.02 8.56±1.69 2.292 0.024 10.39±2.17 10.31±2.19 0.172 0.864 9.31±1.75 8.48±1.37 2.477 0.015

2.2 兩組血清中肝纖維化指標比較 治療前，兩組PCⅢ、LN、HA 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組上述指標均較治療前降低，但兩組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組血清中肝纖維化指標比較（ng/ml，±s）

表2 兩組血清中肝纖維化指標比較（ng/ml，±s）

HA治療前治療后對照組觀察組組別nPCⅢ治療前治療后LN治療前治療后44 44 t P 192.67±13.74 192.52±13.68 0.051 0.959 174.87±10.52 173.67±9.38 0.565 0.574 150.87±16.24 151.58±16.32 0.204 0.838 98.24±12.04 97.64±11.17 0.242 0.809 254.18±17.43 254.24±17.52 0.016 0.987 136.74±14.07 135.32±10.54 0.536 0.594

2.3 兩組血清相關因子表達比較 治療前，兩組TNF-α、CEA、YKL-40 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組上述指標均較治療前降低，但組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組血清相關因子表達比較（±s）

表3 兩組血清相關因子表達比較（±s）

YKL-40（ng/ml）治療前治療后對照組觀察組組別nTNF-α（ng/L）治療前治療后CEA（μg/L）治療前治療后44 44 t P 106.45±13.37 105.78±12.28 0.245 0.807 80.26±10.17 79.29±9.47 0.463 0.644 1.23±0.18 1.19±0.16 1.102 0.274 1.15±0.08 1.14±0.06 0.663 0.509 73.46±10.27 74.77±11.32 0.568 0.571 36.44±5.72 35.73±5.62 0.587 0.558

2.4 兩組不良反應發生情況比較 治療期間，對照組出現2 例頭痛4.55%（2/44）、1 例眩暈2.27%（1/44）、1 例惡心2.27%（1/44）、1 例疲勞2.27%（1/44），總發生率為11.36%（5/44）；觀察組出現1 例頭痛2.27%（1/44）、2 例眩暈4.55%（2/44）、1 例惡心2.27%（1/44）、2 例疲勞4.55%（2/44），總發生率為13.64%（6/44）。兩組不良反應發生率對比，差異無統計學意義（χ2=0.104，P=0.747）。

3 討論

乙型病毒性肝炎雖無遺傳性，但傳染性較強，仍會導致家族聚集性的出現，不僅對患者自身生命安全造成嚴重威脅，對患者的家人亦有著嚴重影響[8]。乙型病毒性肝炎患者體內的病毒長期循環復制，使肝臟炎癥不斷惡化，肝內細胞損傷，不利于細胞的修復，直至發展為肝硬化、肝纖維化[9]，患者發生肝硬化后肝臟功能逐漸衰弱，進而引發腹水、上消化道出血等癥狀；部分患者肝纖維化會引起肝細胞肝癌、肝臟功能衰竭等嚴重后果。

臨床針對HBV 肝硬化患者的關鍵治療措施為抑制HBV，恩替卡韋片為臨床治療該疾病的常用藥，其屬于鳥嘌呤核苷類似物，變異率、耐藥率低，具有高選擇性，在被機體吸收后發生磷酸化反應得到三磷酸鹽，競爭性與三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷結合，抑制HBV多聚酶活性，高選擇對HBV 復制進行抑制[10]。近年來，隨著臨床對乙肝肝硬化的不斷深入研究，發現腸道微生物菌群在該疾病中扮演重要角色。有報道指出，肝臟與腸道解剖結構關系密切，當腸道內菌群失調，可對腸道內免疫微環境造成一定影響，誘發免疫反應，最終可在乙肝發生發展中發揮重要作用[11]；加之，乙肝肝硬化患者腸蠕動減緩，引起內毒素水平升高，腸黏膜通透性增加，使得機體局部抵抗力下降，而最終導致了腸道微生態環境的改變。雙歧桿菌四聯活菌片是一種臨床常見的微生態制劑，雙歧桿菌、乳桿菌為主要成分，能夠產生天然的腸道生物屏障，修復腸道內受損屏障，降低腸道黏膜通透性；同時，可有效抑制腸道致病菌，增加有益菌，減少內毒素分泌，減輕炎癥反應，調節腸道菌群平衡，對改善患者預后意義重大[12]。本研究結果顯示，觀察組乳酸桿菌、雙歧桿菌數目高于對照組，腸球菌、腸桿菌數目低于對照組（P＜0.05），提示雙歧桿菌四聯活菌片聯合恩替卡韋片可有效改善腸道微生態環境。原因在于：恩替卡韋片能夠從擾亂HBV 多聚酶的啟動因子、HBV-DNA 的正鏈合成及前基因組信使核糖核酸（mRNA）在逆轉錄過程中負鏈的合成3 個方面快速高效地對HBV 復制產生抑制作用，降低體內HBV 多聚酶的活性，有效發揮抗病毒作用，顯著減少機體血清中病毒載量[13]。雙歧桿菌四聯活菌片可對機體腸道內所需菌群進行直接補充，從而抑制腸球菌、腸桿菌等致病菌大量繁殖，降低毒素水平，重建腸道微生態環境[14]。與單藥治療相比，兩藥聯合不僅可有效抑制HBV 復制，還可減少毒素分泌，重建腸道黏膜屏障功能，保護腸黏膜，從而調節腸道菌群，改善微生態環境，進而減輕肝臟損傷。

肝硬化患者肝臟功能衰弱，發生炎癥反應可能引起肝基質蛋白或纖維蛋白等成分的沉積，導致肝細胞出現纖維條索樣的改變，即肝纖維化甚至肝硬化。研究發現，肝臟纖維化程度與PCⅢ、LN、HA 水平變化有關，肝硬化患者膠原蛋白含量高水平表達，早期多表現為PCⅢ異常升高；HA 是一種細胞外基質高分子多糖，肝臟受損時，其降解減少，合成增加，出現高水平表達；肝纖維化患者機體內LN 水平異常升高。TNF-α 為炎癥因子，可損傷乙肝患者肝細胞；CEA 為廣譜腫瘤血清標志物，可輔助對患者病情進行判斷；YKL-40 在癌癥患者中呈高表達狀態，其能與胰島素樣相關因子協同對纖維細胞的增殖分裂起到促進作用，可作為臨床指標對肝臟纖維化程度進行判斷[15]。治療前，兩組PCⅢ、LN、HA 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組上述指標均較治療前降低，但兩組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療前，兩組TNF-α、CEA、YKL-40水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組上述指標均較治療前降低，但兩組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示兩組方案均可有效抑制機體炎癥反應，抗纖維化發展進程。可能是由于兩者均能夠通過減少血清中炎癥因子，改善機體的免疫功能紊亂，減輕肝細胞的炎癥損傷，同時抑制細胞外基質的形成，降低患者YKL-40、CEA 等指標的表達，從多途徑抗肝纖維化發展進程。觀察組不良反應發生率稍高于對照組，組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），提示相比單藥治療，兩藥聯合應用在提高治療效果的同時，并未增加嚴重不良反應，具有較高安全性。

綜上所述，微生態制劑輔助治療HBV 肝硬化患者，可提高改善腸道微生態，減輕炎癥反應，安全性較好。