醋酸亮丙瑞林微球在子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)患者中的應(yīng)用效果觀察

陳丹 王清芬

（河南省新鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院 新鄉(xiāng) 453002）

子宮內(nèi)膜異位癥是指子宮內(nèi)膜組織生長(zhǎng)至子宮腔以外部位，是臨床常見(jiàn)的婦科疾病[1]。該病多為良性病變，但卻有增生、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)等類似惡性腫瘤的特點(diǎn)，以致患者盆腔中生殖器內(nèi)及相鄰器官腹膜面上形成結(jié)節(jié)和包塊，促使患者出現(xiàn)痛經(jīng)、月經(jīng)異常、性交痛、不孕等臨床癥狀，并伴有一定程度的炎癥反應(yīng)，若未及時(shí)采取有效的措施干預(yù)，患者會(huì)因長(zhǎng)期遭受病癥帶來(lái)的痛苦，產(chǎn)生自我否定，影響精神狀態(tài)，對(duì)患者生存質(zhì)量構(gòu)成極大威脅[2]。臨床主要采取手術(shù)及藥物配合的措施治療子宮內(nèi)膜異位癥患者，其中腹腔鏡手術(shù)較常用，可迅速清除主體病灶部位，極大程度地緩解患者痛苦，但該手術(shù)無(wú)法完全清除所有病灶部位，術(shù)后仍存在較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此，術(shù)后及時(shí)用藥治療對(duì)降低病癥復(fù)發(fā)非常重要。隨著生物學(xué)領(lǐng)域進(jìn)展與藥物研究的發(fā)展，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）在臨床上治療子宮內(nèi)膜異位癥患者的技術(shù)愈發(fā)成熟，已被廣泛運(yùn)用。醋酸亮丙瑞林微球是一種GnRH 類似物，其作用效果是自然GnRH 的15 倍，能夠有效調(diào)節(jié)垂體促性腺激素的分泌[4～5]?；诖耍狙芯恐荚谟^察醋酸亮丙瑞林微球在子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)患者中的應(yīng)用效果，為臨床治療提供參考和依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：CSL2020-037）。將醫(yī)院2020年6月至2022年6月收治的82 例子宮內(nèi)膜異位癥患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組41 例。觀察組年齡22～42 歲，平均年齡（29.21±4.17）歲；病程8 個(gè)月～3年，平均病程（1.42±0.41）年；體質(zhì)量42～55 kg，平均體質(zhì)量（48.17±2.86）kg；月經(jīng)周期25～31 d，平均月經(jīng)周期（27.63±1.37）d；經(jīng)期時(shí)間4～6 d，平均經(jīng)期時(shí)間（4.82±0.32）d。對(duì)照組年齡20～40 歲，平均年齡（29.15±4.08）歲；病程6 個(gè)月～3年，平均病程（1.43±0.43）年；體質(zhì)量40～52 kg，平均體質(zhì)量（48.32±2.73）kg；月經(jīng)周期26～30 d，平均月經(jīng)周期（27.94±1.58）d；經(jīng)期時(shí)間5～6 d，平均經(jīng)期時(shí)間（4.93±0.38）d。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18 歲；臨床資料完整；所有患者行腹腔鏡保守手術(shù)治療；經(jīng)臨床檢查確診，符合《子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)；配偶精液檢查未見(jiàn)異常且夫妻性生活正常；患者及家屬知情本研究，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：參與其他治療或參與治療結(jié)束未滿1年者；伴有精神疾病或意識(shí)障礙者；參與治療前1年使用過(guò)影響本研究藥物者；重要臟器功能異常者；惡性腫瘤患者；對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；有盆腹腔既往手術(shù)史者；合并內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)障礙者。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者于月經(jīng)結(jié)束后第3～7天實(shí)施腹腔鏡治療，全身麻醉下行腹腔鏡手術(shù)，參照r-AFS 標(biāo)準(zhǔn)行病灶囊腫剝除術(shù)；對(duì)有生育要求者行輸卵管疏通術(shù)，術(shù)后常規(guī)使用抗菌藥物預(yù)防感染。觀察組在此基礎(chǔ)上加用注射用醋酸亮丙瑞林微球（注冊(cè)證號(hào)HJ20130660），于術(shù)后月經(jīng)來(lái)潮第2 天皮下注射3.75 mg，1 次/月，連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：無(wú)效，患者痛經(jīng)、腹痛等臨床癥狀無(wú)明顯變化，超聲診斷結(jié)果顯示盆腔腫塊縮小少于30%；有效，患者痛經(jīng)、腹痛等臨床癥狀顯著改善，超聲診斷結(jié)果顯示盆腔腫塊縮小30%～60%；顯效，患者痛經(jīng)、腹痛等臨床癥狀基本消失，超聲診斷結(jié)果顯示盆腔腫塊縮60%以上?？傆行剩斤@效率+有效率。（2）性激素水平：于患者治療前后的月經(jīng)來(lái)潮第2～3 天抽取清晨空腹靜脈血3 ml，離心取上層清液，采用間接免疫熒光法檢測(cè)促黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）水平。（3）血清因子指標(biāo)：抽取患者外周靜脈血3 ml，離心取上層清液，采用間接免疫熒光法檢測(cè)基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平。（4）Kupperman評(píng)分和疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）：采用Kupperman評(píng)分對(duì)兩組患者治療前后的絕經(jīng)癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，包括13 項(xiàng)條目，各項(xiàng)指標(biāo)0～3 分，總分39 分，＜8 分為正常，9～16 分為輕度，17～27 分為中度，＞28 分為重度。采用VAS 評(píng)分對(duì)兩組患者治療前后盆腔疼痛程度進(jìn)行評(píng)估，得分越高表明臨床癥狀越嚴(yán)重。（5）比較兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況：包括發(fā)熱、惡心、皮疹、瘙癢等。（6）隨訪6 個(gè)月記錄兩組復(fù)發(fā)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)處理采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以（±s）表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用%表示，用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組Kupperman 評(píng)分和VAS 評(píng)分比較 兩組患者治療前的Kupperman、VAS 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后Kupperman評(píng)分和VAS 評(píng)分均降低，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組Kupperman 評(píng)分和VAS 評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組Kupperman 評(píng)分和VAS 評(píng)分比較（分，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

VAS 評(píng)分治療前治療后對(duì)照組觀察組組別nKupperman 評(píng)分治療前治療后41 41 t P 21.68±4.16 22.03±4.21 0.379 0.706 13.17±1.68*7.21±1.03*19.366 0.000 2.73±1.02 2.76±1.03 0.133 0.895 1.57±0.82*0.81±0.65*4.651 0.000

2.3 兩組性激素水平比較 兩組患者治療前性激素水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后LH、FSH、E2水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組性激素水平比較（pmol/L，±s）

表3 兩組性激素水平比較（pmol/L，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

組別nLH治療前治療后E2 FSH治療前治療后治療前治療后對(duì)照組觀察組41 41 t P 8.27±1.05 8.42±1.12 0.626 0.533 6.83±0.85*4.16±0.64*16.068 0.000 12.29±2.84 12.23±2.79 0.097 0.923 8.74±1.24*5.12±0.79*15.765 0.000 426.89±80.23 429.07±81.08 0.122 0.903 183.25±24.57*121.63±16.13*13.424 0.000

2.4 兩組血清因子水平比較 兩組患者治療前血清因子水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后VEGF、MMP-2、MMP-9 水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組血清因子水平比較（±s）

表4 兩組血清因子水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

MMP-9（μg/L）治療前治療后對(duì)照組觀察組組別nVEGF（mg/L）治療前治療后MMP-2（μg/L）治療前治療后41 41 t P 2.53±0.46 2.51±0.44 0.201 0.841 1.72±0.32*1.03±0.16*12.349 0.000 185.38±22.18 186.02±22.64 0.129 0.897 161.24±18.56*124.62±12.54*10.468 0.000 246.31±28.67 245.96±28.31 0.056 0.956 198.87±20.03*143.12±16.42*13.783 0.000

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[例（%）]

2.6 兩組復(fù)發(fā)情況比較 兩組患者隨訪率為100%。對(duì)照組出現(xiàn)9 例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為21.95%；觀察組出現(xiàn)2 例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為4.88%。觀察組治療后復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組（χ2＝5.145，P＝0.023）。

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥是一種常見(jiàn)的進(jìn)展性良性病變，雖不影響患者生命安全，但由于其具有類似惡性腫瘤的特點(diǎn)，子宮內(nèi)膜組織會(huì)不斷侵襲、種植、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及擴(kuò)散至盆腔、卵巢等部位，導(dǎo)致患者出現(xiàn)逐漸加重的繼發(fā)性痛經(jīng)，影響患者生活質(zhì)量[7～9]。隨著醫(yī)療技術(shù)的創(chuàng)新與發(fā)展，腹腔鏡手術(shù)已廣泛應(yīng)用于多種常見(jiàn)疾病的治療，通過(guò)腹腔鏡在高科技顯示屏監(jiān)視、引導(dǎo)下操作腹外手術(shù)器械，對(duì)病變組織進(jìn)行探查、電凝、止血、組織剝離、切割與縫合等操作，是一種利用現(xiàn)代高科技醫(yī)療技術(shù)完成的微創(chuàng)手術(shù)，具有創(chuàng)傷小、疼痛輕、康復(fù)快等特點(diǎn)，但單純采用腹腔鏡治療僅能祛除主體病灶，仍有小部分殘留，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。子宮內(nèi)膜異位癥屬于性激素依賴性疾病，與體內(nèi)E2水平密切相關(guān)，并在血管生成因子、內(nèi)分泌因素及免疫因素的共同作用下促進(jìn)殘留病灶的發(fā)生、發(fā)展。

VEGF 是一種具有高度生物活性的細(xì)胞因子，能夠促進(jìn)細(xì)胞外蛋白水解，改變細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)新生毛細(xì)血管生成與生長(zhǎng)，從而誘導(dǎo)殘余病灶部位的發(fā)展，進(jìn)一步加重患者病情；MMP-2 和MMP-9 是參與降解細(xì)胞外基質(zhì)以及基底膜的重要蛋白酶，可降解細(xì)胞外基質(zhì)中各種蛋白成分，破壞細(xì)胞組織學(xué)屏障，利于促進(jìn)細(xì)胞遷移，加快血管生成與重建。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的性激素水平、血清因子水平、復(fù)發(fā)率、Kupperman 評(píng)分和VAS 評(píng)分均低于對(duì)照組，治療總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與張苗等[10]研究結(jié)論基本一致。提示醋酸亮丙瑞林微球在子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)患者應(yīng)用中，可顯著改善患者性激素和血清因子水平，利于抑制患者病情發(fā)展，緩解臨床癥狀，減輕患者痛苦，促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)，提高治療效果，降低復(fù)發(fā)率，且安全性較高。醋酸亮丙瑞林是視丘下部所產(chǎn)生的黃體生成激素釋放激素（LH-RH，或稱促性腺激素釋放激素，GnRH）高生物活性類似物，其LH 的釋放活性是自然LH-RH 的100 倍，對(duì)蛋白分解酶的抵抗力與LH-RH 受體親和力強(qiáng)于LH-RH，所以能有效抑制垂體-性腺系統(tǒng)功能[11～12]。患者首次注射醋酸亮丙瑞林微球后會(huì)立即產(chǎn)生一過(guò)性的垂體-性腺系統(tǒng)興奮作用，能夠有效抑制垂體生成和釋放促性腺激素，減輕卵巢對(duì)性腺激素的反應(yīng)，降低體內(nèi)E2水平，從而加快子宮內(nèi)膜組織中殘留病灶組織的萎縮、退化，緩解患者臨床癥狀，減輕患者痛苦，改善殘余病灶周邊微循環(huán)狀態(tài)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜組織恢復(fù)，降低患者復(fù)發(fā)率[13～14]。醋酸亮丙瑞林還可誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜萎縮，促成“假絕經(jīng)”狀態(tài)，促使患者閉經(jīng)，縮小子宮內(nèi)膜病灶，加快患者機(jī)體恢復(fù)[15]。綜上所述，子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)后應(yīng)用醋酸亮丙瑞林微球治療，可有效調(diào)節(jié)性激素水平，促進(jìn)子宮內(nèi)膜殘余病灶部位萎縮退化，緩解絕經(jīng)癥狀及疼痛程度，促進(jìn)患者機(jī)體恢復(fù)，降低復(fù)發(fā)率，且安全性較高。