艾地苯醌在血管性癡呆患者中的應(yīng)用效果

王浩 王立超 王博文 王艷莉

（河南省鄭州市第三人民醫(yī)院 鄭州 450001）

血管性癡呆（Vascular Dementia,VD）是一種記憶功能障礙綜合征，主要是指腦血管病變導(dǎo)致的腦組織血液循環(huán)不暢、腦部缺血缺氧、腦血管病變及出血性卒中等，可引起腦機(jī)能衰退，伴隨著記憶、認(rèn)知及行為功能障礙[1～2]。隨著腦血管病發(fā)病人數(shù)的不斷增加，VD 發(fā)病率也不斷上升，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3～4]。目前治療VD 的關(guān)鍵在于早期診斷和積極干預(yù)，早期的有效診斷和積極治療可較好地控制病情進(jìn)展，其治療方法主要包括藥物治療、神經(jīng)心理干預(yù)、免疫治療及基因治療等，目前仍以藥物干預(yù)為主，以減少患者功能退化、控制VD 進(jìn)展、改善患者預(yù)后[5～6]。奧拉西坦是臨床治療VD 的常用藥物，屬腦代謝賦活劑，可以透過血腦屏障直接作用于大腦皮層，具有改善學(xué)習(xí)和記憶功能等作用，有助于患者腦部功能的恢復(fù)。艾地苯醌是一種線粒體靶向治療藥物，其作為一種新型的腦保護(hù)劑，是唯一能透過血腦屏障作用于線粒體的藥劑，具有較強(qiáng)的抗氧化、清除自由基作用，同時(shí)可以激活線粒體功能，改善腦功能代謝和障礙，對(duì)多數(shù)腦血管疾病引起的癡呆具有較好的治療效果[7]。本研究選取醫(yī)院收治的82 例VD患者，采用艾地苯醌與奧拉西坦兩藥合用治療，旨在探討其臨床應(yīng)用效果。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 按治療方案不同將醫(yī)院2020年11月至2022年11月收治的82 例VD 患者分為對(duì)照組與觀察組各41 例。對(duì)照組24 例男性，17 例女性；年齡52～77 歲，平均（65.28±5.68）歲；病程2～10年，平均（5.79±1.65）年；合并癥：高血壓32 例、糖尿病15 例、高脂血癥16 例。觀察組22 例男性，19 例女性；年齡53～78 歲，平均（65.86±5.43）歲；病程3～12年，平均（6.15±1.54）年；合并癥：高血壓23例、糖尿病14 例、高脂血癥18 例。兩組一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2020YRH-1437）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《血管性認(rèn)知障礙診治指南》[8]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）臨床資料完整；（3）為初次治療，診斷前未曾服用過促智、抗癡呆藥物；（4）患者及監(jiān)護(hù)人知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究藥物過敏者；（2）伴有嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損、精神疾病、造血系統(tǒng)疾病、吞咽異常者；（3）合并心、肝、腎功能損害者；（4）合并免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、感染性疾病者。

1.3 治療方法 所有患者給予降壓、降糖、降脂等常規(guī)藥物。對(duì)照組服用奧拉西坦膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字H20030037）治療，2 粒/次，3 次/d。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用艾地苯醌片（國(guó)藥準(zhǔn)字H10970363），于餐后口服，30 mg/次，3 次/d。兩組患者均遵醫(yī)囑連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。根據(jù)長(zhǎng)谷川癡呆量表（HDS）考察患者定向、注意、記憶及計(jì)算功能，包括11 個(gè)問題，滿分32.5 分，得分越高表明患者認(rèn)知功能越好；采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)估患者的語言能力、注意力、記憶力、定向力等5 項(xiàng)問題，該量表測(cè)試分?jǐn)?shù)與文化水平呈正相關(guān)，根據(jù)文化水平來劃分分?jǐn)?shù)區(qū)間，初中及以上文化程度≤24分，小學(xué)文化程度≤20 分，文盲≤17 分，滿分為30分。顯效：MMSE 評(píng)分提高＞20%，HDS 評(píng)分≥31 分或提升≥10 分；有效：MMSE 評(píng)分提高12%～20%，HDS 評(píng)分為22～30 分或提升6～9 分；無效：MMSE評(píng)分提升＜12%，HDS 評(píng)分＜21 分或提升＜6 分。總有效率=（顯效例數(shù)+ 有效例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%。（2）血清學(xué)標(biāo)志物水平。分別于治療前和治療3 個(gè)月后采集所有患者清晨空腹靜脈血3 ml，以3 000 r/min 速度離心10 min，冷藏放置，取上清液，采用雙抗體夾心法測(cè)定腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（BDNF）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平。（3）氧化應(yīng)激水平。采集所有患者治療前和治療3 個(gè)月后的空腹靜脈血3 ml，采用化學(xué)比色法測(cè)定一氧化氮（NO）、超氧化物歧化酶（SOD）及丙二醛（MDA）水平。（4）認(rèn)知功能。采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)測(cè)注意力與集中力、執(zhí)行功能等8 項(xiàng)，滿分為30 分，評(píng)分與認(rèn)知損害呈負(fù)相關(guān)，采用MMSE、HDS、MoCA 評(píng)估兩組患者認(rèn)知功能。（5）不良反應(yīng)。觀察并記錄兩組患者用藥期間內(nèi)出現(xiàn)的腹瀉、輕微頭暈頭痛、困倦乏力、低血壓等不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)處理應(yīng)用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比 相比于對(duì)照組，觀察組總有效率較高（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組血清學(xué)標(biāo)志物水平對(duì)比 治療前，兩組MMP-9、BDNF 水平對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組相比，觀察組治療后MMP-9 水平較低，BDNF 水平較高（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清學(xué)標(biāo)志物水平對(duì)比（±s）

表2 兩組血清學(xué)標(biāo)志物水平對(duì)比（±s）

BDNF（ng/ml）治療前治療后對(duì)照組觀察組組別nMMP-9（pg/ml）治療前治療后41 41 t P 34.14±3.24 33.82±3.41 0.436 0.664 28.47±2.83 23.26±2.51 8.819 0.000 24.66±2.69 25.35±2.93 1.111 0.270 30.52±3.06 35.64±3.49 7.063 0.000

2.3 兩組氧化應(yīng)激水平對(duì)比 治療前兩組NO、SOD、MDA 水平對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組相比，觀察組治療后NO、MDA 水平較低，SOD 水平較高（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組氧化應(yīng)激水平對(duì)比（±s）

表3 兩組氧化應(yīng)激水平對(duì)比（±s）

MDA（nmol/ml）治療前治療后對(duì)照組觀察組組別nNO（μmol/L）治療前治療后SOD（U/ml）治療前治療后41 41 t P 114.89±12.11 115.79±12.37 0.333 0.740 94.25±9.51 88.67±9.58 2.647 0.010 85.23±8.52 85.15±8.44 0.043 0.966 116.44±11.80 124.02±11.56 2.938 0.004 3.44±0.75 3.43±0.80 0.058 0.954 2.59±0.61 2.03±0.52 4.474 0.000

2.4 兩組相關(guān)認(rèn)知功能評(píng)分對(duì)比 治療前，兩組HDS、MMSE、MoCA 評(píng)分對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組相比，觀察組治療后HDS、MMSE、MoCA 評(píng)分均較高（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組相關(guān)認(rèn)知功能評(píng)分對(duì)比（分，±s）

表4 兩組相關(guān)認(rèn)知功能評(píng)分對(duì)比（分，±s）

MoCA治療前治療后對(duì)照組觀察組組別nHDS治療前治療后MMSE治療前治療后41 41 t P 14.71±2.05 14.62±1.67 0.218 0.828 22.41±2.29 24.65±2.55 4.185 0.000 15.76±2.54 16.31±2.38 1.012 0.315 20.47±3.24 23.13±3.32 3.672 0.000 18.23±1.34 17.94±1.41 0.955 0.343 21.53±1.43 24.81±1.95 8.685 0.000

2.5 兩組不良反應(yīng)情況對(duì)比 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)情況對(duì)比[例（%）]

3 討論

VD 主要是腦血管病變或血管危險(xiǎn)因素引起腦損害所致的癡呆，患者主要表現(xiàn)出記憶力進(jìn)行性下降、認(rèn)知功能衰退等癥狀。中老年人是其高發(fā)群體，近年來，人口老齡化加重，VD 發(fā)病率逐年攀升，現(xiàn)已對(duì)老年人的日常生活和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[9～10]。隨著對(duì)VD 研究的不斷深入，有關(guān)學(xué)者認(rèn)為VD 發(fā)病機(jī)制主要是膽堿能傳導(dǎo)通路受損，腦血管供給腦實(shí)質(zhì)的氧氣和營(yíng)養(yǎng)減少，導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)末梢丟失，甚至出現(xiàn)腦細(xì)胞死亡[11]。有研究顯示，腦組織缺氧會(huì)導(dǎo)致腦局部形成大量的過氧化氫、超氧化物及自由基等，這些生成物會(huì)對(duì)線粒體膜造成損害，大大增加了線粒體膜的通透性，從而釋放出興奮性遞質(zhì)，加之多種生物酶失活、溶酶體膜裂解、神經(jīng)元自溶等，最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)注意力無法集中、行動(dòng)能力及溝通能力下降等[12～13]。故對(duì)于VD 患者的治療應(yīng)以延緩病情、抑制功能損害、恢復(fù)患者認(rèn)知功能為主。

奧拉西坦為癡呆患者常用治療藥物，為吡咯烷酮衍生物，其進(jìn)入機(jī)體后可被迅速吸收，入血后能迅速分布到全身體液，進(jìn)而促進(jìn)磷酰乙醇與磷酰膽堿反應(yīng)，刺激并增加大腦中蛋白質(zhì)和核酸的合成，以提高機(jī)體代謝，發(fā)揮保護(hù)腦細(xì)胞、改善認(rèn)知功能的作用。同時(shí)，該藥物作用機(jī)體后，藥效消除較迅速，在48 h 內(nèi)約40%的原型藥經(jīng)尿液排出，且消除規(guī)律不受年齡影響[14～15]。MMP-9 作為一種高酶活蛋白，具有降解和重塑細(xì)胞基質(zhì)的作用，作用于機(jī)體后會(huì)降解腦基質(zhì)，進(jìn)而損傷神經(jīng)元，破壞血腦屏障，可應(yīng)用于評(píng)測(cè)腦損傷程度，MMP-9 峰值濃度與腦損傷呈正相關(guān)。BDNF 是一種具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的蛋白質(zhì)，參與神經(jīng)元再生及調(diào)控全過程，從而發(fā)揮其支持神經(jīng)元生長(zhǎng)、發(fā)育和功能完整性的作用[16～17]。評(píng)價(jià)VD 患者氧化應(yīng)激水平常用指標(biāo)為NO、MDA、SOD，其中MDA 主要是通過脂質(zhì)氧化反應(yīng)生成，隨著其濃度升高，可導(dǎo)致氧自由基失衡，促使SOD 水平降低，形成機(jī)體抗氧化受限，進(jìn)而催化NO 產(chǎn)生，對(duì)細(xì)胞氧化應(yīng)激、神經(jīng)元造成損傷，引發(fā)患者認(rèn)知功能障礙[18～19]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，觀察組治療后總有效率較高，MMP-9 水平較低，BDNF 水平升高，NO、MDA 水平較低，SOD 水平較高，HDS、MMSE、MoCA 評(píng)分均較高（P＜0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表明艾地苯醌聯(lián)合奧拉西坦治療VD 的效果顯著，有助于調(diào)節(jié)血清學(xué)標(biāo)志物水平及氧化應(yīng)激反應(yīng)，利于改善患者智力狀態(tài)和認(rèn)知功能，且臨床應(yīng)用安全性較高。究其原因，艾地苯醌為腦代謝、精神癥狀改善藥物，是線粒體輔酶Q10合成物，有與線粒體結(jié)構(gòu)相似的醌環(huán)類，可改善腦缺血的腦能量代謝，改善葡萄糖利用率，使腦腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）產(chǎn)生增加，阻斷其傳遞細(xì)胞載體，抑制腦線粒體生成過氧化脂質(zhì)，激活線粒體呼吸活性，進(jìn)而抑制腦線粒體膜脂質(zhì)過氧化作用所致的膜障礙，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)，以減輕腦損傷。同時(shí)，由于該藥側(cè)鏈較短，可快速跨越輔酶Q10作用于細(xì)胞膜，提供高效能量，促進(jìn)大腦微循環(huán)，可起到保護(hù)細(xì)胞膜、調(diào)控神經(jīng)元發(fā)育生長(zhǎng)、改善認(rèn)知功能的作用[20]。綜上所述，艾地苯醌在VD 治療中應(yīng)用效果顯著，有助于改善患者血清學(xué)標(biāo)志物水平，減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低癡呆程度，且安全性良好，值得臨床推廣應(yīng)用。