病毒性腦炎患者預后不良的危險因素分析

謝娜,鄭婷婷,袁萍,劉方

(鄭州大學第一附屬醫院 神經內科,河南 鄭州 450000)

病毒性腦炎屬于臨床常見的由于多個病毒感染引起腦部軟膜與蛛網膜發生彌漫性炎性反應病變,多見于兒童,臨床實踐顯示,多數患者可自行改善,部分患者可產生后遺癥,嚴重者可發生死亡[1-3]。因此臨床需早期識別病毒性腦炎患者預后不良的影響因素,利于臨床制定更為有效、全面的治療方案,從而改善預后。鑒于此,本研究采用單因素分析、多因素分析探討影響病毒性腦炎患者預后的因素,以期為臨床早期防治措施制定提供可參考數據支持。研究結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以醫院2019年6月至2022年5月收治的259例病毒性腦炎患者為研究對象,根據預后情況將患者分為預后不良組(79例)和預后良好組(180例)。預后不良組:男43例,女36例,年齡25～52(38.46±6.27)歲。預后良好組:男105例,女75例,年齡22～53(37.48±7.39)歲。兩組一般資料均衡可比(P>0.05)。

1.2 入組標準

納入標準:與《2010 EFNS病毒性腦膜腦炎的診斷方法和處理指南》[4]中病毒性腦炎診斷標準相符;臨床表現為頭疼、發熱、腦膜刺激征等癥狀;腦脊液病原菌培養結果呈陽性,即存在病毒感染;初次確診;家屬或患者簽署知情同意書;經過醫院醫學倫理委員會審批通過;接受抗病毒治療;具有完整臨床資料。

排除標準:由其他病原菌引發感染,例如支原體、寄生蟲以及細菌等;伴其他中樞神經系統病變,例如顱腦外傷、腦出血、既往癲癇、腦梗死等;伴血液系統病變;伴免疫系統病變。

1.3 調查方法

1.3.1資料收集

利用調查問卷方式收集研究對象資料,內容包括基本資料(性別、年齡、偏癱、發熱、低鈉血癥、低鉀血癥、住院時間、發病至住院時間)、病歷資料[腦電圖情況、腦膜刺激征、血肌酐(serum creatinine,Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、谷丙轉氨酶(glutamic-pyruvic transaminase,GPT)、谷草轉氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase,GOT)、血清增殖誘導配體(aproliferation-inducing ligand,APRIL)、血清B淋巴細胞刺激因子(B lymphocyte stimulating factor,BlyS)、血清T細胞正常表達和分泌刺激因子(reduced upon activation, normal T cell expressed and secreted,RANTES)、血清纖維膠凝蛋白3(ficolin 3,FCN3)、血清陷窩蛋白1(cavalry protein 1,Caveolin-1)、血清基質金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)]。

1.3.2血清檢測方法

取晨起空腹外周肘靜脈血6 mL,經3 500 r·min-1轉速持續離心15 min,取血清,經酶聯免疫吸附法檢測血清RANTES、BlyS、Caveolin-1、APRIL、GPT、GOT水平,雙抗體夾心法檢測血清FCN3、MMP-2水平,酶聯速率法檢測血清BUN水平,氧化酶法檢測Scr水平。

1.3.3預后判定標準

出院6個月,通過格拉斯哥預后分級(Glasgow outcome scale,GOS)[5]評價預后,1級為死亡,2級為植物狀態,3級為嚴重殘疾、日常生活不能自理,4級為輕度殘疾、日常生活能自理,5級為正常、日常生活能自理。其中1～3級屬于預后不良,4～5級屬于預后良好。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 單因素分析

兩組性別、年齡、偏癱、發熱、低鈉血癥、低鉀血癥、住院時間、發病至住院時間、腦電圖情況、腦膜刺激征、Scr、BUN、GPT、GOT水平比較,差異無統計學意義(P>0.05);預后不良組血清APRIL、BlyS、RANTES、FCN3、Caveolin-1、MMP-2水平高于預后良好組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組相關資料的單因素分析

2.2 logistic回歸分析

以病毒性腦炎患者預后情況為因變量,以血清APRIL、BlyS、RANTES、FCN3、Caveolin-1、MMP-2水平為自變量,自變量賦值見表2(以259例的平均值為界,≤平均值=1,>平均值=2)。logistic回歸分析顯示,血清APRIL(>7.48 μg·L-1)、BlyS(>7.14 μg·L-1)、RANTES(>273.64 ng·L-1)、FCN3(>17.02 mg·L-1)、Caveolin-1(>15.62 μg·L-1)、MMP-2(>496.13 ng·L-1)水平是病毒性腦炎患者預后不良的危險因素(P<0.05)。見表3。

表2 自變量賦值

表3 病毒性腦炎患者預后的logistic回歸分析

2.3 ROC分析

以預后不良病毒性腦炎患者為陽性樣本,以預后良好病毒性腦炎患者為陰性樣本繪制ROC曲線,結果顯示,血清APRIL、BlyS、RANTES、FCN3、Caveolin-1、MMP-2水平聯合預測病毒性腦炎患者預后不良的AUC為0.804,最佳預測敏感度為92.41%,特異度為68.33%。見表4。

表4 ROC分析

3 討論

病毒性腦炎是病毒進入中樞神經系統導致腦實質炎癥反應,患者以嘔吐、發熱、癲癇發作、抽搐、局灶性神經功能障礙等為臨床主要表現,能引起不同程度腦水腫、壞死和腦功能受損[6]。臨床主要治療原則為采取積極對癥支持治療、規避嚴重不良結局,但仍有部分患者經過治療后遺留嚴重的神經系統功能受損,甚至死亡[7]。因此臨床了解影響預后因素對于完善防治措施起著重要作用。

本研究結果表明,預后不良組血清APRIL、BlyS、RANTES、FCN3、Caveolin-1、MMP-2水平高于預后良好組,提示血清APRIL、BlyS、RANTES、FCN3、Caveolin-1、MMP-2水平與病毒性腦膜炎存在一定關聯性。FCN3屬于ficolin,其可激活甘露糖與凝集素有關絲氨酸蛋白酶相結合,裂解補體分泌C3b、C4b等調理素,起到抗感染功能[8]。楊永康等[9]研究表明,FCN3在創傷性損傷患者的發生、進展中發揮一定作用,可作為臨床評價創傷性腦損傷預后的指標之一。由此可知,FCN3屬于影響腦損傷預后因素之一,與本研究中logistic回歸分析結果一致。臨床研究顯示,MMPs和中樞神經系統感染具有緊密關聯,可能是由于MMPs可降解血管基底膜處Ⅳ型膠原蛋白,損壞血腦屏障,導致T細胞能順利經過血腦屏障至大腦,而MMPs有重建、修復與促進局部血管產生等多個功能,能激活顱內炎癥反應,MMP-2屬于MMPs分類之一,已將其認為是中樞神經系統感染的一種炎性標志物[10]。楊梅[11]研究表明,外周血MMP-2水平是病毒性腦炎的一種生物標志物,可變成早期診斷預測因子。本研究結果顯示,血清MMP-2水平>496.13 ng·L-1為影響病毒性腦炎患者預后的獨立危險因素,說明血清MMP-2水平升高可對預后產生負面影響。Caveolin-1表達異?？蓡适莞C功能,和缺血缺氧性腦損傷、神經系統發育、中樞神經系統腫瘤等相關。王莎等[12]研究指出,Caveolin-1于病毒性感染中具有重要作用,病毒經小窩的介導內吞功能進入宿主細胞,并于細胞中大量復制與組裝,同時分泌病毒顆粒,引發病毒性疾病發生以及促進病情進展。本研究結果顯示,Caveolin-1水平升高,病毒性腦炎患者預后不良發生風險升高,說明Caveolin-1可作為預測預后血清指標。BlyS與APRIL均為腫瘤壞死因子家族成員,其主要由巨噬細胞、部分樹突狀細胞、嗜中性粒細胞以及活化T細胞表達,為機體中重要免疫調節因子,在T淋巴細胞的活化、應答和B淋巴細胞平衡等調節過程中起著重要作用[13-14]。以往研究表明,于某些病理下,APRIL、BlyS的表達改變可引發免疫功能異常,進而促進病情進展[15-16]。logistic回歸模型分析顯示,血清APRIL(>7.48 μg·L-1)、BlyS(>7.14 μg·L-1)水平為病毒性腦炎患者發生預后不良的獨立危險因素,由此可知,血清APRIL、BlyS水平升高可對病毒性腦炎患者預后產生影響,可作為臨床早期預測預后的指標。其原因可能是,血清APRIL、BlyS水平升高可影響T細胞、B細胞免疫功能,導致機體對于病毒感染的抵抗能力減弱,從而加劇腦損傷,導致預后效果不佳。RANTES為長鏈糖蛋白,編碼基因處在17q11.2上,結構為高度保守性,可在多個細胞內轉錄合成,可誘導多個炎癥因子與細胞活化,加劇局部免疫損傷。報道顯示,RANTES能誘導特異性CD8+T細胞的合成,定向趨化移動到病毒侵襲組織,加快特異性免疫反應發生速度[17]。多因素分析結果表明,血清RANTES水平>273.64 μg·L-1為病毒性腦炎患者預后不良的危險因素,提示RANTES在病毒性腦炎患者預后評估中提供可參考數據?？赡苁且驗?病毒毒素通過血腦屏障時對抗原遞呈細胞產生刺激,并經過其遞呈作用至巨噬細胞,活化巨噬細胞,經過內質網合成與釋放大量RANTES至血液中,提高血清內RANTES水平,此外,RANTES可激活MAPK,將其磷酸化后遷移到細胞核中,促進核轉錄因子活化,加重炎癥反應,加劇腦組織損傷度。

血清APRIL、BlyS、RANTES、FCN3、Caveolin-1、MMP-2水平均可對病毒性腦炎患者預后發揮作用,本研究結果顯示,聯合應用預測預后不良的AUC達0.804,表明血清APRIL、BlyS、RANTES、FCN3、Caveolin-1、MMP-2水平聯合應用可有效預測預后效果,為臨床完善治療方案提供可靠依據。

4 結論

血清APRIL、BlyS、RANTES、FCN3、Caveolin-1、MMP-2水平在病毒性腦炎患者中呈高表達,且聯合應用可為臨床評估預后效果提供依據,便于臨床完善治療方案。