達(dá)格列凈聯(lián)合維格列汀治療老年糖尿病腎病患者的效果

張歡,魏爽,郭雨軒,佀建茹

(河南省直第三人民醫(yī)院 調(diào)劑室,河南 鄭州 450006)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是一種起病特征較為隱匿、病程進(jìn)展緩慢的糖尿病并發(fā)癥,其主要病理表現(xiàn)是微血管病變,目前發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚,認(rèn)為多與機(jī)體長期高糖狀態(tài)所致糖基化終末產(chǎn)物積累于腎小球,繼而引發(fā)腎小球硬化有關(guān)[1]。既往研究發(fā)現(xiàn),中國將近有33.6%的住院糖尿病患者進(jìn)展為DN[2],且常見、多發(fā)于老年群體。目前,針對DN的治療主要以降糖、降壓以及緩解腎功能損傷等為主。2020年糖尿病腎病專家共識(shí)解讀指出,鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose-cotransporter-2 inhibitors,SGLT2i)、種肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制劑等新型藥物均被推薦為優(yōu)化降糖治療,在延緩DN進(jìn)展、改善腎臟結(jié)局中有一定前景[3]。維格列汀是一種DPP-4抑制劑,能有效改善胰島素分泌狀態(tài),抑制高血糖釋放,從而達(dá)到降血糖并減少低血糖發(fā)生的目的[4]。作為新型口服的SGLT2i,達(dá)格列凈可降糖,還能改善血液流變性異常,保護(hù)腎功能[5]。本研究將達(dá)格列凈聯(lián)合維格列汀用于老年DN患者中,探討其對尿蛋白與肌酐比值(urinary protein to creatinine ratio,uPCR)、腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate,eGFR)和血清內(nèi)皮素1(endothelin-1,ET-1)的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2021年1月至2023年1月在醫(yī)院內(nèi)分泌科以及腎臟內(nèi)科收治的98例老年DN患者作為研究對象。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過,均簽署知情同意書。依照隨機(jī)數(shù)字表分為對照組和觀察組,各49例。觀察組:男27例,女22例;年齡65～85(74.22±5.14)歲;病程5～21(15.26±3.26)a。對照組:男26例,女23例;年齡65～84(73.85±5.09)歲;病程4～20(15.18±3.59)a。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具備可比性。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):遵照《糖尿病腎病防治專家共識(shí)(2014年版)》[6]對DN的診斷標(biāo)準(zhǔn),并依據(jù)國際通用的Mogensen DN診斷分期標(biāo)準(zhǔn)[7],即尿白蛋白與肌酐比值(urinary albumin-to-creatinine ratio,UACR)在30～300 g·mol-1;年齡≥65歲;明確2型糖尿病病史;臨床資料完整,醫(yī)囑依從性良好,能自愿接受本研究藥物方案治療。

排除標(biāo)準(zhǔn):1型糖尿病病史;高血壓2級(jí)及以上;因其他疾病造成早期腎功能損傷;入組前3個(gè)月內(nèi)存在心腦血管事件發(fā)作史;入組1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)糖尿病急性代謝并發(fā)癥;既往3個(gè)月內(nèi)有糖皮質(zhì)激素治療史;其他原發(fā)性腎病;繼發(fā)性高血壓;急性腎衰竭;合并嚴(yán)重感染;合并心、腦、肝及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病;受試期間參與其他臨床試驗(yàn)或既往3個(gè)月內(nèi)參與其他臨床試驗(yàn);對本研究藥物存在禁忌或過敏體質(zhì);精神系統(tǒng)疾病或認(rèn)知障礙。

1.3 治療方法

兩組接受對癥基礎(chǔ)治療。(1)接受DN的健康宣教,給予其飲食指導(dǎo)(每日攝鹽量2～3 g,每日攝蛋白量0.6～0.8 kg,控制鉀、磷飲食及熱量攝入量在正常范圍,清淡飲食)和運(yùn)動(dòng)指導(dǎo),規(guī)范作息,定期監(jiān)測血糖。(2)降糖治療:餐后口服二甲雙胍片,每次0.5 g,每日2次。(3)抗血小板治療:口服阿司匹林腸溶片,每次100 mg,每日1次。(4)控制血壓:給予苯磺酸氨氯地平片5 mg,每日1次,最大劑量為10 mg·d-1,控制目標(biāo)血壓水平在140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下。(5)控制血脂:血膽固醇增高給予阿托伐他汀(20 mg·d-1)治療4周,甘油三酯增高用非諾貝特(250 mg·d-1)治療4周。

對照組接受維格列汀片(國藥準(zhǔn)字H20193060,江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司)治療,每次50 mg,每日2次,連續(xù)治療12周。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加達(dá)格列凈片(阿斯利康制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字HJ20170119)治療,初始用藥劑量為每日5 mg,清晨口服,不受進(jìn)食限制,而后用藥劑量可依據(jù)血糖控制情況適當(dāng)增至每日10 mg,連續(xù)治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)血糖。治療前后采用葡萄糖氧化酶法測定兩組受試病例的空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)和餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2 h PG);采集兩組受試病例的外周血,應(yīng)用德國西門子AD-VIA 2400全自動(dòng)生化分析儀,采取放射免疫比濁法檢測糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)含量。(2)胰島素抵抗。治療前后采集空腹靜脈血,選擇放射免疫分析法測定空腹胰島素(fastinginsulin,FINS),計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)。(3)uPCR、eGFR。治療前后采集留取的隨機(jī)中段尿液5 mL,采用免疫比濁法檢測尿白蛋白,再選擇苦味酸法測定尿肌酐(creatinine,Cr),計(jì)算uPCR;采用腎臟病飲食改良簡化公式估算eGFR。(4)血清生化指標(biāo)。治療前后采集兩組受試病例的清晨空腹靜脈血,經(jīng)3 000 r·min-1轉(zhuǎn)速、離心半徑10 cm的離心機(jī)分離10 min,采集上層清液,冷藏備檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血管內(nèi)皮功能指標(biāo)[血管內(nèi)皮生長因子(vascula rendothelial growth factor,VEGF)、血管生成素-1(angiopoietin-1,Ang1)及ET-1]和其他血清生化指標(biāo)[血清轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor β1,TGF-β1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、組織金屬蛋白酶抑制劑-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)]水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血糖

治療12周后,兩組FBG、2 h PG、HbA1c及HOMA-IR水平低于治療前(P<0.05),其中觀察組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后的血糖控制水平對比

2.2 uPCR、eGFR水平

治療12周后,兩組uPCR較治療前降低,且觀察組低于對照組(P<0.05),兩組eGFR水平較治療前升高(P<0.05),其中觀察組高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后uPCR、eGFR水平 比較

2.3 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)水平

治療12周后,兩組血清VEGF、Ang1及ET-l水平均低于治療前(P<0.05),其中觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后的血管內(nèi)皮功能指標(biāo)水平對比

2.4 血清TGF-β1、MMP-9、TIMP-1水平

治療12周后,兩組血清TGF-β1及TIMP-1水平低于治療前(P<0.05),且觀察組低于對照組(P<0.05),兩組血清MMP-9水平較治療前升高(P<0.05),其中觀察組高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后的血清TGF-β1、MMP-9、TIMP-1水平對比

3 討論

DN發(fā)生、發(fā)展是糖代謝紊亂、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、氧化應(yīng)激以及遺傳背景等多種因素綜合作用的結(jié)果,其病死率低于心血管疾病,死因主要與終末期腎衰竭有關(guān)[8]。長期糖代謝異常是DN的典型特征之一,也是引起機(jī)體微炎癥狀態(tài)的主要原因,可損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能,對內(nèi)源性凝血系統(tǒng)產(chǎn)生刺激作用,促使血小板活性被激活,進(jìn)而提升凝血酶的表達(dá)水平,進(jìn)一步加重機(jī)體血液的高凝狀態(tài)和腎臟微循環(huán)障礙,導(dǎo)致腎臟損傷和蛋白尿[9]。臨床治療DN的關(guān)鍵在于控制血糖、血壓,減少尿蛋白滲出,保護(hù)腎功能以及給予一定營養(yǎng)支持。

維格列汀通過對DPP-4受體進(jìn)行靶向結(jié)合,以促使DPP-4受體酶活性喪失,能進(jìn)一步改善胰島B細(xì)胞功能,促進(jìn)胰島素的分泌,以達(dá)到降血糖的目的[10]。龐玉萍等[11]指出,2型糖尿病患者使用維格列汀需確保30%以上的胰島B細(xì)胞功能完整,才能發(fā)揮顯著降糖作用,故治療存在一定局限性。維格列汀可能是通過改善DN患者的血液黏稠度,并減輕腎臟炎癥反應(yīng)及炎癥損傷,達(dá)到保護(hù)腎功能的目的[12]。達(dá)格列凈是于2017年被中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局首個(gè)正式批準(zhǔn)上市的SGLT2抑制劑,用于2型糖尿病的降糖治療,可清除腎臟葡萄糖,降低腎臟對葡萄糖的重吸收;還能減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)和血液高凝狀態(tài),降低人腎小管上皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng),進(jìn)一步改善HK-2細(xì)胞損傷,保護(hù)腎小管[13]。有研究顯示,采取達(dá)格列凈治療DN患者能改善尿蛋白,其作用機(jī)制可能與緩解腎小球壓力以及保護(hù)近端小管細(xì)胞完整性有關(guān)[14]。萬倩等[15]報(bào)道顯示,達(dá)格列凈可能是通過調(diào)控哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白自噬信號(hào)通路的活性抑制DN患者的腎小囊臟層上皮細(xì)胞(足細(xì)胞)的氧化應(yīng)激和足細(xì)胞的凋亡途徑,以減輕足細(xì)胞損傷,繼而改善腎小球?yàn)V過功能,從而達(dá)到改善腎功能的目的。本研究結(jié)果顯示,達(dá)格列凈聯(lián)合維格列汀治療可降低FBG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR及uPCR水平,提高eGFR水平,效果優(yōu)于單一維格列汀治療,提示聯(lián)合治療能糾正老年DN患者的高血糖狀態(tài),改善胰島素抵抗及尿蛋白,提高腎功能。

微血管病變是DN的典型特征,慢性血管內(nèi)皮炎癥是引起微血管病變的主要環(huán)節(jié)之一,主要特征為病灶局部血管通透性增加以及新生血管的形成與增加[16]。VEGF是目前唯一能高效、特異性地強(qiáng)誘導(dǎo)血管生長的生長因子[17];Ang1能將血管內(nèi)皮細(xì)胞作為靶細(xì)胞,不斷促進(jìn)新生血管分化、成熟[18];ET-l是能收縮血管的多肽,其高水平表達(dá)不僅可造成局部血管內(nèi)皮功能受損,還可加重腎臟炎癥反應(yīng),進(jìn)一步刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增生,加快腎小球硬化[19]。本研究結(jié)果顯示,達(dá)格列凈治療后,老年DN患者的血清VEGF、Ang1及ET-l水平下降,且低于單一采取維格列汀治療,提示上述聯(lián)合治療方案可抑制血清VEGF、Ang1及ET-l水平,改善微血管病變,利于保護(hù)腎功能。

TGF-β1是一種對細(xì)胞生長及分化造成影響的負(fù)性免疫調(diào)節(jié)因子,亦被認(rèn)為是DN發(fā)展過程中促進(jìn)小管間質(zhì)變質(zhì)的重要調(diào)節(jié)因子,在腎臟炎癥狀態(tài)下,TGF-β1高水平表達(dá)會(huì)刺激細(xì)胞外基質(zhì)合成量增加,繼而影響纖溶酶原激活劑活性,造成Ⅳ型膠原的代謝紊亂,導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)積聚,造成腎功能下降[20]。腎小球系膜細(xì)胞Ⅳ型膠原代謝紊亂是基質(zhì)金屬蛋白酶家族生成抑制和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑分泌增加的結(jié)果,血清MMP-9水平降低及TIMP-1升高提示腎小球基底膜膠原改變,可促進(jìn)腎小球硬化形成[21]。本研究結(jié)果顯示,兩種藥物聯(lián)合治療能下調(diào)老年DN患者的血清TGF-β1、TIMP-1水平,并可升高M(jìn)MP-9表達(dá)水平,提示達(dá)格列凈聯(lián)合維格列汀治療能改善細(xì)胞外基質(zhì)積聚和Ⅳ型膠原的代謝紊亂,以延緩腎小球的硬化進(jìn)展,達(dá)到改善腎功能的治療效果。

4 結(jié)論

達(dá)格列凈聯(lián)合維格列汀治療老年DN患者的效果較好,能改善機(jī)體高血糖狀態(tài)、胰島B細(xì)胞功能、尿蛋白和腎功能,且對血清ET-1等血管內(nèi)皮功能指標(biāo)有抑制作用,以改善微血管病變程度,并能下調(diào)TGF-β1、TIMP-1水平,增加血清MMP-9的表達(dá)量,以改善腎小球硬化。但本研究尚存一些不足之處,如樣本量較小,隨訪時(shí)間較短,且未開展多中心臨床試驗(yàn),研究結(jié)果可能存在偏差,后期仍需擴(kuò)大樣本量,延長隨訪觀察時(shí)間,并開設(shè)多中心試驗(yàn),以探討達(dá)格列凈對老年DN患者的干預(yù)機(jī)制,以期為臨床補(bǔ)充更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)支持。