宮頸小細胞神經內分泌癌伴鱗癌1例并文獻復習

崔 雪,劉宗諭,吳 飛,范麗梅

(吉林大學第二醫院,吉林 長春130041)

小細胞癌在臨床上分為很多種類型,其中以肺癌最為常見,惡性度比較高,預后較差。在婦產科中,宮頸小細胞神經內分泌癌(small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix,SCNEC)比較罕見,其與鱗狀細胞癌(SCC)、腺癌等通過臨床表現難以區分,宮頸中SCNEC和SCC的共存更為少罕見。本文報道1例經陰道鏡下病理活檢診斷為浸潤性SCC,術后病理回報為小細胞神經內分泌癌,伴極少許中分化SCC,并見有HSIL/CIN3級,累及腺體的病例,結合相關文獻并討論病例,希望可以為日后此病的診斷及治療提供更多參考。

1 病例資料

患者女,55歲,主因發現宮頸病變半月余于2022年7月19日就診于吉林大學第二醫院。患者已絕經2年,既往月經規律。2個月前無明顯誘因出現陰道流血,淋漓不盡。半個月前行宮頸癌篩查提示HPV16陽性;TCT:HSIL,后行陰道鏡下活檢提示:浸潤性鱗狀細胞癌。

入院后行婦科檢查:外陰發育正常,已婚已產型,陰道通暢,粘膜彈性良,分泌物量少,色白,無明顯異味。宮頸外口可見節育器尾絲,宮頸前唇可見菜花樣腫物,大小約1.5 cm×1.0 cm,觸之易出血。子宮前位,大小6.0 cm×6.0 cm×6.0 cm,質韌,活動良好,壓痛(-)。雙附件區未及明顯異常,壓痛(-)。行婦科彩超提示:子宮后位,宮腔線清,內膜0.3 cm,宮內環,位置正,宮壁回聲不均勻,于子宮前后壁見多個低回聲結節,最大者位于前壁1.7 cm×1.0 cm。宮頸2.6 cm×2.6 cm,回聲不均,其內見少許血流信號。診斷提示:子宮多發肌瘤?宮內環,宮頸回聲不均,請結合臨床。查腫瘤標志物示:神經元特異烯醇化酶:18.600 ng/ml(參考值:0～16.3 ng/ml)。全腹增強CT示:子宮內見節育環影。宮頸見類圓形稍低密度影,邊界欠清,CT值約44HU,增強掃描呈快進快出式強化,大小約23 mm×15 mm×17 mm,其與陰道上端似分界不清。宮旁及兩側盆壁未見明顯軟組織結節影,直腸未見明顯異常,增強掃描未見異常強化影。診斷提示:符合宮頸惡性腫瘤影像學表現,盆腔少量積液。

于2022年07月22日行子宮廣泛性切除術+雙側輸卵管卵巢切除術+盆腔粘連松解術+盆腔淋巴結清掃術。探查盆腔見:左右闊韌帶與兩側盆壁廣泛粘連,鈍銳結合分離粘連后見子宮正常大,表面光滑,質韌,雙側附件未見明顯異常。切除全子宮后,剖視子宮見宮內膜光滑,病灶浸潤宮頸深層。術后病理檢查示:宮頸:癌,分化差,結合免疫組化染色結果支持小細胞神經內分泌癌,伴極少許中分化鱗狀細胞癌,并見有HSIL/CIN3級,累及腺體,小細胞神經內分泌癌局灶浸潤至宮頸外1/3層,脈管內見癌栓,陰道斷端及宮旁組織未見癌,雙側附件未見癌轉移,萎縮性宮內膜,子宮多發性平滑肌瘤,右側盆腔(1/8)淋巴結見小細胞神經內分泌癌轉移,左側盆腔(0/8)、左髂總(0/1)、右髂總(0/1)淋巴結未見癌轉移。pTNM分期:pT1b1N1Mx。免疫組化染色結果:第1次:CK(AE1/AE3)(少量+)、P16(+)、P40(-)、CK5/6(-)、Ki67(陽性率90%)、p63(-)、Syn(+)、CgA(-)、CD56(-)、BRG-1(+)、INI-1(+)、INSM1(+)、LCA(-)。第2次:P40(+)、CK5/6(+);30:P40(+)、CK5/6(+)。明確診斷宮頸惡性腫瘤(IIIC期),建議患者行同期放化療,患者及家屬因個人原因要求先行化療,遂先行依托泊苷0.3 g+順鉑90 mg化療2周期后轉入放療科同時給予依托泊苷0.1 g+順鉑90 mg化療和放療。現病人已治療半年余,將繼續隨訪有無復發或順鉑耐藥。

2 討論

第4版世界衛生組織腫瘤分類將神經內分泌腫瘤分為低級別神經內分泌腫瘤、高級別神經內分泌癌以及額外的外陰Merkel細胞癌。其中低級別神經內分泌腫瘤分為類癌及非典型類癌,高級別神經內分泌癌分為小細胞癌及大細胞癌[1]。宮頸小細胞神經內分泌癌占全部惡性腫瘤的2%～5%,患者早期容易發生淋巴結轉移和遠處侵襲,預后較差且死亡率高,5年生存率從0%到30%不等[2]。

有報告[3]指出SCNEC與高危型HPV相關。CASTLE等[4]通過相關研究證明SCNEC的患者很大一部分是由HPV引起的,其中主要是HPV16和HPV18,且HPV18的比例遠高于HPV16。然而,SCNEC中也報告了HPV-DNA的缺失,所以還需要進一步研究HPV和SCNEC的關系[5]。

本病例患者術前病理并未診斷出SCNEC,且SCNEC預后較其他宮頸惡性腫瘤差,所以SCNEC與SCC之間的鑒別是一個挑戰。SCNEC的臨床表現與其他宮頸惡性腫瘤相近,大都表現為陰道異常流血、陰道排液,或伴有腰腹部疼痛等,單靠臨床表現及婦科檢查無法辨別。目前SCNEC的診斷常需要結合免疫組化及病理特點,突觸素(SYN)、嗜鉻粒蛋白(CHG)、神經細胞黏附分子(CD56)和神經元特異性烯醇化酶(NSE)的陽性是比較常見的標志物[7],但是并無文獻報告指出可明確診斷SCNEC的免疫標志物,因此需要聯合病理學、細胞學檢查學以及免疫標志物等以確診SCNEC。WINER等[1]通過基因組學研究表明,SCNEC可能表現得更像典型的鱗狀細胞癌或腺癌。SCC的腫瘤細胞通常具有數量不等的比較致密的細胞質,偶爾顯示角化和明顯的細胞質邊界,因此角細胞性異型性的存在有助于鱗狀細胞癌的診斷[5]。SCNEC在形態上可表現為菜花樣、糜爛樣或潰瘍樣等。SCNEC一般是一個單一的細胞群,腫瘤細胞大小一般較小,細胞核為橢圓形或者圓形,具有粉末狀染色質和不明顯的核仁,細胞質稀少,可能存在廣泛的擠壓、核碎裂和壞死[9-10],而與SCC相比,SCC通常表現出稍多的細胞質,較少的成型細胞核以及清晰的細胞質邊界[6]。大多數SCNEC是內生性的,它可以不侵犯宮頸表面而是直接浸潤間質,由于比較傾向于深度的浸潤,可能導致宮頸呈桶形,所以很多SCNEC的患者在發現時已經有淋巴結的轉移,預后較其他類型的惡性腫瘤差。免疫組織化學是鑒別SCNEC與SCC的重要的輔助手段,本報告中患者免疫組化結果:第1次:Syn(+)、INSM1(+),這兩項神經內分泌標志物均提示神經內分泌腫瘤可能性大。其中胰島素瘤相關蛋白1(INSM1)可能比其他標記物更具特異性。KIM等[9]在一項對37例宮頸神經內分泌癌的研究中發現,>95%的病例中INSM1染色呈陽性。報告中患者免疫組化第2次結果:P40(+)、CK5/6(+);30:P40(+)、CK5/6(+),則提示患者伴有鱗癌。有報告指出,P63和P40支持診斷SCC,但由于P63的表達在宮頸癌中也有不可忽略的百分比,所以P40似乎是鱗狀細胞分化的一個更可靠的標志物,因為在P40廣泛表達的時候,它排除了腺體或神經內分泌分化的可能性,此外,它在任何位置的神經內分泌腫瘤中都是一致的陰性。除神經內分泌標志物以外,腫瘤標志物結果也可以考慮作為鑒別診斷的一種方法,LI等[10]對25例宮頸小細胞癌患者進行免疫組織化學標志物的檢測,發現神經元特異性烯醇化酶的陽性率為100%。本報告中患者腫瘤標志物提示:神經元特異烯醇化酶:18.600 ng/ml,對此診斷也有一定的意義。但是我們在診斷SCNEC時,還是應該排除其在其他器官中的轉移[11-12]。因此,在診斷和鑒別診斷SCNEC時,應重點關注免疫組織化學標志物及腫瘤標志物,尤其是神經元特異性烯醇化酶。

對于SCNEC,目前還沒有比較標準的治療方案,主要包括手術、放療及化療等,早期SCNEC以根治性手術為主,中晚期SCNEC以同步放化療為主,手術可行開腹或腹腔鏡兩種方式[13]。有數據表明,早期或晚期的宮頸神經內分泌癌(neuroendocrine carcinomas of the cervix,NECC)的生存率均低于SCC,與患有SCC的女性相比,NECC患者更有可能接受輔助性放療或化療[14]。有一些學者證明,最開始就進行根治性手術的患者的總體生存率優于接受直接放療的患者,他們傾向于在早期進行根治性手術和化療[15]。NECC目前還沒有比較標準化的化療方案,但是與小細胞肺癌的常規治療相似,順鉑/卡鉑和依托泊苷(EP)是最常用的治療方案[7]。一些病例和基于鉑類的報告指出,以鉑類為基礎的聯合化療可能對SCNEC產生積極的結果。Chang等人的研究結果表明,長春新堿、阿霉素和環磷酰胺或順鉑和依托泊苷聯合化療對子宮切除術后早期小細胞宮頸癌患者有效[2]。Hoskins等人報道,31名早期疾病(Ⅰ-Ⅱ期)患者接受了包括依托泊苷和順鉑在內的聯合治療,其3年無失敗率為80%[16]。像本報告中這種晚期患者或非手術患者應推薦聯合化療和放射治療,可順鉑+依托泊苷與放射同時給藥[17]。為了延長SCNEC的遠期生存率,未來需要進一步探索SCNEC的治療方案。

對于SCNEC[18],腫瘤分期、腫瘤大小、是否有淋巴結轉移等可能是不良預后因素。Yin的數據表明,Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ-Ⅳ期患者,復發率或進展率分別為44%、68%和100%,這也表明FIGO分期是影響生存的重要預后因素。在我們的案例中,患者宮頸病灶為2.6 cm時已經出現了淋巴結轉移,淋巴結轉移較早,診斷為IIIC期,預后較差。另外有研究發現,在早期疾病中,病灶小于2 cm的患者的生存率明顯高于病灶大于2 cm的患者。隨著患者的增多,腫瘤大小可能最終被證明是生存的重要獨立預后預測因素[18]。

綜上,我們應該重視并及時診斷SCNEC,尤其要注意與其他宮頸惡性腫瘤相鑒別,其中免疫組織化學標志物和腫瘤標志物是確診的重要輔助檢查,一旦確診應早期治療,早期進行根治性手術和化療是首選方法。希望通過本文報告的病例,進一步增強大家對SCNEC的認識,從而做到早發現、早診斷、早治療。