重癥肌無力發病機制及康復訓練治療研究進展

王一晰, 黃柏瑋, 黃雅舒

(1.四川大學華西醫院神經內科, 四川 成都 610000 2.四川省腫瘤醫院中醫科, 四川 成都 610000)

1 前言

重癥肌無力(Myasthenia gravis,MG)常見于50～80歲的男性以及20～40歲的女性,但在包括兒童的任何年齡段的人群均有發病可能。MG是由乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor,AChR)抗體、低密度脂蛋白受體相關蛋白4(low density lipoprotein receptor related protein 4,LRP4)抗體、肌肉特異性受體酪氨酸激酶(muscle-specific receptor tyrosine kinase,MuSK)抗體等介導的一種損傷神經肌肉接頭處突觸后膜的神經系統疾病,骨骼肌收縮無力和易疲勞是其主要癥狀,可表現為上眼瞼下垂、聲音嘶啞、吞咽、咀嚼困難、呼吸困難、抬頭困難等,且癥狀存在朝輕暮重的特點,對重癥肌無力患者的日常生活帶來了極大的困擾。意大利公布的最新的研究中顯示,MG的患病率達到了13.5～29.3/10萬[1]。流行病學研究表明,MG的發病率目前存在上升趨勢,且在老年人群中該趨勢更加明顯。在德國一項10年的真實世界數據研究中報道,MG的發病率已達到28.2/10萬[2]。考慮到全球龐大的人口基數,MG患者龐大的數量不可輕視,因其肌肉存在不同程度的受限,MG患者的正常工作和生活也會受到或輕或重的影響,嚴重者可因呼吸衰竭出現生命危險。由此可見,對MG發病機制及其治療方法的研究變得尤為重要。目前,已有包括細胞免疫、體液免疫和補體系統等多種機體自身免疫成分被證實與MG的發病機制有密切關聯。臨床傳統重癥肌無力的治療方式包括了中藥、西藥、外科、針灸以及中醫外治法,近期發現運動康復或對重癥肌無力患者有較好的治療效果。在對神經系統疾病病理機制研究高潮的當下,以及各學科協作治療的潮流下,本文擬對重癥肌無力的發病機制及康復訓練的新進展做出綜述。

2 發病機制

在如今公開報道的病例中,AChR抗體造成了超過80%MG的發生[3]。而在其余AChR抗體陰性MG患者中,幾乎都會檢測出MuSK抗體或LRP4抗體陽性,隨著醫學技術的發展,胸腺和補體也被發現與MG發病相關,下面我們分別概括其相關的發病機制。

2.1AChR抗體：AChR是一種跨膜蛋白受體,通過結合神經遞質乙酰膽堿傳遞信號,根據藥理學或對不同分子不同的敏感性和親和力分為毒蕈堿型乙酰膽堿受體和煙堿乙酰膽堿受體。AChR本質上是非選擇性陽離子通道,允許鈉鉀離子通過,有些也允許鈣離子通行。乙酰膽堿受體主要分布在神經肌肉接頭處的突觸后膜上,突觸前膜釋放AChR可將其激活,鈉鉀離子擴散引起去極化,激發動作電位產生引起肌肉收縮。AChR抗體主要包括IgG1和IgG3兩種亞型,能夠同時結合兩個抗原,屬二價抗體,能夠激活補體,是由本體免疫系統形成的自身抗體,它錯誤地將AChRs作為結合受體,阻礙了骨骼肌與神經之間的聯系,抑制了機體能自愿控制的肌肉的收縮,同時阻止AChRs的激活,致使肌肉快速進入疲勞狀態。主要有三種機制使AChR-MG病患體內的AChR抗體發揮作用：①與神經細胞附著的受體結合,有發生具有破壞受體的炎癥反應的可能性;②與AChR受體結合,阻止其與乙酰膽堿的結合;③交聯受體,使其被肌肉細胞吸收內化,在神經肌肉接頭處被移走。有報道指出,部分AChR-MG患者突觸前膜能夠釋放更多乙酰膽堿,以及具有更快的乙酰膽堿受體合成能力,這些對神經肌肉接頭特殊的補償機制似乎能夠解釋為什么AChR-MG患者病情不像其他類型MG患者一樣猛烈[3]。

2.2MuSK抗體

在AChR抗體檢測陰性的患者中,有10%～20%的MG患者血清MuSK抗體呈陽性,約占全體MG患者的5%～8%,于2001年在MG患者中發現,因民族和國家的不同,其患病率也隨之不同,亞洲國家患病率低于西方國家,白種人與黃種人相比患病率更高,女性更為好發,MuSK-MG發病年齡廣泛,30歲以后是病情的高峰期[4]。不同于AChR抗體的兩種亞型,在MG患者體內檢測到的大部分MuSK抗體歸于IgG4亞型,且與AChR-IgG同時發現的可能性很小。IgG4是一種功能單價的抗體,不能通過傳統途徑激活補體。其受累肌群主要包括呼吸肌、頸部,對四肢肌肉和眼外肌也會產生不同程度的影響。

MuSK是受體酪氨酸激酶的一種類型,是蛋白酶的同時也是一種受體,結合配體后能夠磷酸化酪氨酸殘基。MuSK是神經肌肉接頭突觸后膜上Agrin蛋白受體的一部分,也是跨膜蛋白類型的一種,能夠促進神經肌肉接頭處乙酰膽堿受體蛋白的信號傳遞和聚集[5],MuSK胞外結構域與運動神經元釋放的Agrin激活信號分子結合成為二聚體,發揮蛋白激酶作用,和合成信號復合物,傳遞信息,激活骨骼肌細胞內相關生化反應,完成信號傳遞。MuSK-IgG4抗體是通過其胞外結構域中蛋白功能區結合,形成競爭性抑制關系,妨礙二聚體的正常生成,從而對MuSK的活性起到了抑制作用。已有研究證明,在乙酰膽堿受體表達正常的情況下,若缺乏MuSK同樣會有嚴重的MG發生,這提示了MuSK在信號傳遞完成的過程中起到了不可或缺的作用[6]。也有學者認為,在突觸前膜被不同原因破壞的情況下,MuSK的信號分子的產生以及信號通路的完整性可能受到了不同程度的影響,阻斷了神經肌肉接頭處信號的正常傳導,導致了MG的發生[7]。目前已有學者證實[8],Agrin-LRP4-MuSK-DOK7通路在骨骼肌纖維與運動神經元之間特異性突觸的產生與維持發揮了舉足輕重的作用,但對突觸結構調控過程中酪氨酸磷酸化的功能機制仍未找到合理的解釋。有研究顯示,酪氨酸激酶抗體通過對蛋白功能的抑制,能夠影響MuSK-LRP4復合物的形成,進而抑制AChR的聚集功能,但在人體的作用機制尚不了解。

2.3LRP4抗體：LRP4是一種低密度脂蛋白(Low-Density Lipoprotein,LDL) 受體,別名多表皮生長因子樣域7,是由跨膜結構與一個短細胞內的C末端和長細胞外N末端共同組成的一種單跨膜蛋白。一般來講,LRP4-MuSK癥狀相對AChR-MG和MuSK-MG癥狀較輕,大多是眼肌型,很少會有肌無力危象和伴隨胸腺瘤的情況發生。既往的研究發現LRP4可能與肢體發育、Wnt信號傳導以及脂質代謝存在聯系[9],最近的研究表明,LRP4參與了Agrin-LRP4—MuSK-DOK7通路的組成,是信號順利傳導不可或缺的組成部分[10]。神經肌肉接頭處的LRP4能夠扮演MuSK和Agrin結合共受體的角色,它的β螺旋槳結構域可以在與Agrin結合后對MuSK進行激活,引起乙酰膽堿受體的聚集,促進神經肌肉接頭的順利形成。需要特別強調的是,所有能改變LRP4結構的因素,都能夠破壞Agrin-LRP4之間的聯系,并對其后的AChR聚集造成影響。在AChR和MuSK抗體雙陰性的MG患者中,LRP4抗體被證明存在致病性,有2%～45%的患者被檢測出LRP4抗體陽性,LRP4抗體主要包括IgG1和IgG2兩種亞型,其作用機制是通過對Agrin和LRP4結合過程進行干擾,從而對Agrin激活的MuSK進行抑制,影響AChR的聚集,從而干擾神經肌肉接頭正常的信號傳遞。IgG1抗體具有較強的結合補體的能力,在LPR4-MG患者中占主導地位,Shen C[11]等的研究發現,①LRP4胞外區免疫的小鼠其體內生成LRP4抗體,并有體重減輕、疲勞和肌無力的癥狀出現,重頻電刺激提示復合肌肉處動作電位程度下降,病理研究結果提示小鼠神經肌肉接頭出現排列紊亂和離斷,缺少神經支配;②形態學和神經電生理研究發現,神經肌肉接頭突觸后膜AChR接頭數量和密度減少,突觸小泡密度也有減少,同時,釋放乙酰膽堿的過程遭到了破壞;③注射免疫兔體內的抗LRP4的IgG到小鼠體內后,小鼠同樣會出現上述癥狀。以上實驗結果證明了LRP4抗體具有一定的致病能力,能夠誘導MG表現發生。

2.4胸腺：胸腺是人體免疫的第一道防線,是機體極為重要的淋巴器官,能夠分泌胸腺激素以及激素類物質,是T細胞發育成熟的主要部位。對多家醫院相關病例進行研究后發現[12],有28%～34%的MG患者在進行胸腺切除后MG相關癥狀獲得部分緩解甚至完全緩解,推測胸腺或與MG發病關系密切。

病原體感染激活固有免疫可能是引發自身免疫應答的必要措施,模式識別受體和炎癥反應能夠介導MG患者胸腺的固有免疫激活,Toll樣受體在其中發揮主導作用。在EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)、人類嗜T淋巴細胞病毒(Human T-Lymphotropic Virus,HTLV)、麻疹和人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)等一種或多種病毒感染的患者中能夠出現MG的急性起病,這提示了MG的發生可能與病毒感染存在一定的聯系[13]。發生病毒感染后,濾泡樹突狀細胞中的Toll樣受體迅速識別微生物,分化為抗原呈遞細胞,激活機體特異性免疫反應。胸腺病毒誘導激活固定免疫后,能夠在病灶部位募集大量免疫細胞和炎癥因子,在胸腺局部產生炎癥反應,而體內過氧化物酶5和高遷移率族蛋白1會放大炎癥效應,誘導MG的發病。在MG伴胸腺瘤的患者當中,過氧化物酶5和高遷移率族蛋白1的含量顯著增高,且其含量往往直接影響患者病情的嚴重程度。胸腺是T細胞發育成熟的部位,通過對自身免疫性T細胞的清除維持自身中樞免疫的耐受。調節性T細胞功能出現缺陷時可能會是導致MuSK-MG和AChR-MG免疫調節缺陷的原因,當調節性T細胞抑制功能出現問題時,會促進集體分泌IL-17,IL-17能夠對反應性T細胞的生成與活化起促進作用,這是導致AChR損傷的原因。所以,胸腺病變致使調節性T細胞出現功能問題是導致MG發生的重要原因,大部分AChR-MG患者的胸腺都會受到不同程度的影響,其中有80%以上的MG患者其胸腺會出現濾泡增生的問題,也有10%的MG患者會伴有胸腺瘤的發生。增生濾泡中含有大量生發中心,是抗原遞呈細胞、肌樣細胞和胸腺上皮細胞進行自身免疫的過程促進了生發中心的形成,能夠導致AChR喪失免疫耐受以及胸腺的損傷。MG伴胸腺瘤的患者中,胸腺瘤會使AChR耐受性喪失,腫瘤內的調節性T細胞、肌樣細胞和自身免疫調節因子表達缺失也會造成T細胞出現選擇異常。

2.5補體：在MG的發病機制的研究中,補體激活能夠破壞神經肌肉接頭的突觸后膜的完整性,減少膜面積和AChR受體數量,有充分的證據證明了補體因子參與了自身免疫性MG的發病,并證實補體是十分重要致病機制。在補體的激活過程中,補體調節因子是其中關鍵的調控因子,對補體系統起調節和抑制的作用,避免補體攻擊宿主細胞造成免疫損傷。劉愛東等[14]的研究發現AChR-MG患者經過治療病情改善后,體內C3補體的濃度得到了顯著的提高,提示病情進展與C3濃度存在相關性,首次表明了C3濃度是可以評價患者治療效果監測疾病進展水平的有效指標。Tuzun E等[15]的研究表明,IgG沉積導致補體系統激活,與AChR-MG中神經肌肉接頭被破壞關系密切。Huda等[16]通過對補體系統進行靶向治療,證實了對MG的康復效果,很多補體抑制劑的使用能夠降低自身免疫性MG的發病或嚴重程度,同時不會帶來顯著的副作用和不良反應。眼外肌MG患者中補體系統參與程度尚不清楚,但眼外癥狀的病情進展程度與眼外肌神經肌肉接頭處出現補體沉積關系密切是毋庸置疑的。

3 康復訓練治療

體育鍛煉對健康的益處是公認的,特別是在降低生活相關慢性疾病的風險。過去醫生通常不鼓勵MG患者進行體育運動,認為體育鍛煉造成的勞累會成為壓跨肌肉的最后一根稻草,考慮到MG的特殊性,這種擔憂是可以理解的,但是目前并沒有相關證據能證明此種擔憂是否真的存在影響。隨著目前免疫制劑及對癥支持治療的進步,絕大多數MG患者都獲得了良好的恢復,預期壽命良好,對日常生活活動影響很小,但長期的藥物治療也給患者的身心健康帶來了極大的影響。在國際推薦指南指導下進行康復鍛煉的人,其過早死亡和慢性病的風險最少降低20%～30%[17]。體育鍛煉在減少體重增長和心血管問題改善方面的作用是公認的,此外體育鍛煉對情緒也有非常正面的影響,可能還會降低抗糖皮質激素的神經精神副作用。MG患者中由于橫膈膜無力引起的呼吸功能不全可能對全身型重癥肌無力患者的生命安全構成威脅,患者可能因肌無力而在勞累時出現呼吸困難,呼吸肌損傷會在感知疲勞時損害體力活動和日常生活的正常進行。目前已有研究證實了呼吸訓練對MG患者的益處,一項隨機對照試驗顯示參與橫膈膜呼吸訓練的試驗組與對照組相比,提高了最大呼氣量、呼吸肌耐力以及胸部活動性[18]。言語不利也是MG的癥狀之一,但尚沒有證據證明定制的康復訓練計劃能夠改善患者相關癥狀,一項針對言語不利的患者報告顯示,藥物聯合言語治療對患者疾病有療效,能夠改善言語不利的情況,提高患者生存質量[19]。

4 小 結

重癥肌無力是位于神經肌肉接頭的慢性自身免疫性疾病,它的發生是多種因素發揮作用共同導致的結果,目前的研究發現,抗AChR、抗MuSK和抗LRP4等抗體及胸腺和補體在其發病中起到重要作用。康復訓練治療是一種新興的治療手段,目前相關研究報道較少,但前景可觀,可以鼓勵更多的醫護人員為MG患者制定個性化的鍛煉計劃,這對提高患者生存質量非常重要。