腦血流自動調節及神經血管耦聯機制在頸動脈支架圍術期的應用研究進展

陶昀璐， 周福波， 崔柳平綜述， 邢英琦審校

近年的研究發現腦血流自動調節（cerebral autoregulation， CA）的檢測對于頸動脈狹窄閉塞性病變、缺血性卒中、出血性卒中等多種疾病都有重要的臨床意義[1]。腦血流自動調節包括靜態調節（static cerebral autoregulation， sCA）和動態調節（dynamic cerebral autoregulation， dCA）2 種方法[2]，系指在一定范圍內的血壓波動條件下，監測腦血流量的變化，從而判定腦血流自動調節功能是否受損。目前在頸動脈支架圍術期領域與腦血流調節相關的研究進展尚少，本文就頸動脈狹窄病變引起腦血流調節受損及神經血管耦聯的機制以及頸動脈支架術后并發癥與腦血流調節的相關性做一概述，旨在闡明頸動脈支架患者的圍術期腦血流自動調節及神經血管耦聯機制的臨床應用價值，并為降低術后并發癥提供參考依據。

1 缺血性腦血管病引起CA受損的機制

近年來有關缺血性腦卒中與CA 病程變化的相關性、卒中的不同分型以及預后與dCA 的關系等研究逐漸證實了，梗死面積與dCA損傷呈正相關，當腦血流自動調節功能受損時，在血壓過高或過低時，腦灌注量的變化易增加腦組織損傷。然而，對于大動脈粥樣硬化型缺血性卒中，關于腦血流調節損傷的機制目前研究結果尚存在爭議，有一些研究認為dCA 受損在同側半球更明顯，而另一些研究認為雙側dCA 均受損，不同的卒中類型則存在不同的受損機制[3]。

頸動脈狹窄是缺血性腦卒中的主要發病原因之一，其與腦梗死的發生發展關系密切[4]。最近的一項研究發現，側支循環的存在與頸動脈重度狹窄的癥狀有相關性，不存在側支循環的老年人則更容易出現癥狀[5]。Guo 等[6]納入了一組包括231 例的非急性期缺血性卒中患者，其研究發現側支循環的建立對dCA 有顯著差異。其中存在PCoA（posterior communication artery）或ACoA（anterior communication artery）患者，其PCA（posterior cerebral artery）或MCA（middle cerebral artery）相位差顯著高于無側支循環者，ACoA/PCoA 的開放可以代償缺血區受損的dCA功能，并維持腦血流穩定。

Tian 等[7]對89 例大腦中動脈或頸內動脈中度及以上狹窄患者和正常人群的腦血流調節進行比較發現，未發生缺血性卒中時，CA 僅患側受損，而發生卒中的患者則雙側大腦半球均受損。Liu等[8]對未診斷頸動脈中度以上狹窄的卒中高危人群及正常人群的腦血流自動調節功能進行分析，發現卒中高危人群的腦血流灌注及腦血管儲備良好，但dCA 較正常人群明顯減低。Tang 等[9]的研究證實了中度以上狹窄患者，頸動脈支架術后Mx 均較術前改善，且不受年齡、性別、危險因素等影響。

因此，探索缺血性腦血管病患者的腦血流自動調節功能開始引起廣泛關注，通過對腦血流調節的監測或許能避免發生缺血性卒中亦或是為急性缺血性卒中提供新的個體化檢測指標及治療方案。

2 腦血流自動調節及神經血管耦聯的檢測方法

2.1 CA 的分析方法和機制 經顱多普勒超聲（transcranial doppler， TCD）技術是目前腦血流自動調節中最主流的檢測方法，通過探頭發出低頻脈沖多普勒聲波，穿過顳窗接收顱內紅細胞相對運動產生的回波信號，信號的強弱反映大腦中動脈血流速度，以近似估計腦血流量，從而反映腦灌注的變化。采用TCD 聯合無創指尖血壓監測法，連續采集患者雙側MCA 的血流速度及動脈血壓，通過相應的腦血流調節指數評價腦血流自動調節功能。利用傳遞函數分析（transfer function analysis， TFA）計算相位差和增益，以及利用Spearman 相關性分析計算平均血流相關系數（mean flow velocity index， Mx）是目前評估dCA最為廣泛的2種方法。

Olsen 等[10]首次提出Mx 值波動范圍在-1～1 之間，越接近1 時則表明dCA 受損程度越重。TFA 可以通過增益、相位差以及一致性等參數在不同頻域檢測dCA 水平。sCA 目前被認為是相對穩定的過程，即灌注壓增加時動脈收縮增加，灌注壓減少時動脈擴張減少，在平均動脈壓50～170 mmHg 之間保持CBF 基本恒定。dCA 則更易受到損傷，當腦血流隨閾值范圍以外的血壓波動呈線性相關時，則預示腦水腫或腦損傷[11]。

TCD 作為一項無創的成像技術，其可以實現術前、術中、術后、床旁等的實時動態監測，為評估腦血管病人群的腦血流自動調節的變化提供了便利。此外，將激發試驗與TCD 聯合是一種通過測量腦血流量變化來評價dCA 的一種更精確的檢測手段，目前常用的方法如下肢束帶試驗、下肢加壓試驗、蹲立位試驗等一系列被動激發動作，將激發動作引起的動脈血壓變化應用于監測dCA，是比傳統自然血壓波動法更好的檢測調節功能。

除了TCD，還有其他的一些方法可以評估腦血流自動調節功能，各有利弊。如單光子發射式計算機斷層顯像（single photon emission computed tomography，SPECT），雖然可以直觀地測量腦血流量的改變，但其費用高，且需要通過乙酰唑胺進行誘導可能產生不良反應，尚不能實現CA的動態監測。而近紅外光譜分析技術盡管可以無創實時監測局部腦氧，間接檢測腦血流的高灌注或者低灌注狀態[12]，但是該技術的局限性在于只能檢測額葉皮質水平的腦血流情況，不能真實反映整個大腦中動脈區域的血流狀態。

2.2 神經血管耦聯對監測dCA 的新思路 神經血管耦聯（neurovascular coupling，NVC）系指神經元活動與局部腦血流量在空間和時間上密切相關的一種機制。正常情況下，腦血流量需要不斷的定向到當前大腦的活躍區域，而NVC 正是負責調控這一復雜過程。早在1985 年，Salinet 等[13]通過被動屈肘運動實現與大腦中動脈的神經血管耦聯技術，并認為NVC 較傳統的腦血流自動調節檢測對于缺血性腦血管病的腦血流調節功能檢測更加敏感。

Cilhoroz 等[14]在NVC 用于評價正常人群的認知功能這一領域得到了有效結論，即通過超聲測量頸動脈彈性、順應性等功能特征、大腦中動脈血流速度以及通過斯特魯色詞測驗（stroop color-word test）評價NVC，其結果發現NVC 與部分認知域有相關性，而頸動脈的順應性與NVC 呈正相關。其結論是NVC可以有效反應頸動脈自身結構對認知活動期間維持相應腦血流灌注的影響。

隨后Chen等［15，16]通過靜默閱讀實現視覺刺激后枕葉皮質活動增加，TCD 立即觀察到相應供血的大腦后動脈血流速度變化，從而證實顱內靜脈竇血栓的患者的腦血流自動調節功能受損。Salinet 等[17]的另一篇研究則指出，中度以上卒中患者僅患側CA受損，而雙側NVC 均受損。NVC 的檢測方法包括運動刺激及感覺刺激等，其目標均是通過神經血管耦聯反應dCA 的真實情況，從而指導臨床術前術后有效控制，使受傷的神經血管耦聯做功減少，維持基本腦代謝，以求保留最大化的腦血流調節儲備[18]。針對NVC 與頸動脈狹窄病變的研究，以及其基于腦血流灌注、腦功能的相關研究正是當前的研究熱點。

3 頸動脈支架圍術期腦血流自動調節的檢測價值

3.1 dCA 對CAS 手術患者的選擇的預測價值 大量的臨床試驗證實對于頸動脈重度狹窄者，手術治療不但能夠從根本上改善預后，而且顯著降低了卒中的發生率。而對于無癥狀的頸動脈重度狹窄人群，通過對dCA的檢測，能夠早期預測卒中高危者，從而建議早期手術治療。

Semenyutin等[19]通過一項隊列研究發現，對于無癥狀的頸動脈重度狹窄者，dCA 受損與卒中的發生率呈正相關，dCA 無明顯受損的患者，發生卒中的可能性較小。而dCA 受損者，均應首選外科血運重建術干預，且術后患側dCA可能恢復，而dCA未受損的頸動脈重度狹窄者更建議藥物治療。

近年的研究發現，dCA 在未確診阿爾茨海默病或認知障礙的健康老年人群中存在差異，而對于無癥狀的頸動脈狹窄人群，由于長期的腦低灌注，可能引起認知功能減低[20]。通過這種無創的檢測手段早期篩選無癥狀頸動脈狹窄人群中認知功能受損的患者，進而早期手術治療，降低并發癥的發生。

3.2 dCA 對CAS 術后高灌的預測價值 隨著近年來頸動脈血運重建術的發展，眾多大型臨床研究也表明，大部分患者能夠在頸動脈的血運重建術中明顯獲益。然而少部分患者于術后1 周內出現頭痛、血壓升高、癲癇發作、局灶性神經功能缺失等為臨床癥狀表現的腦高灌注綜合征（cerebral hyperperfusion syndrome，CHS）[21]。研究發現，dCA 受損者術后CBF明顯升高，進而發生CHS，而正常組則無此現象。其原因可能是頸動脈的粥樣硬化性狹窄或閉塞使其顱內灌注長期處于低灌注狀態，當狹窄解除后，原來低灌注區域的腦血流量顯著增大，長期處于擴張狀態的腦小動脈自動調節功能受損，不能相應收縮調節，毛細血管床灌注壓急劇增加，因而突破血腦屏障，導致高灌注誘發腦出血[22]。

2018 年，Huibers 等[23]薈萃分析了64 項研究，共計納入13 492 例行CAS 術患者，其中發生CHS 的患者中，29 例收縮壓出現波動，且最高血壓值為220 mmHg，結論是建議術后進行腦血流動力學監測，對于dCA較差的患者，術后血壓的控制尤為重要。其病理機制可能是長期的高血壓引起微血管病變、一氧化氮和自由基的長期損害作用，引起腦血管反應性下降，繼而突破血腦屏障，發生再灌注損傷[24，25]。

Hosoda 等[26]通過SPECT 技術對單側ICA 狹窄患者腦血流量，腦血管反應性進行檢測后也證實了這一點。此后，Yoshimura 等[27]通過同樣的方法于CAS術前確定CHS高危人群，術中實施分期血管成形術，其顯著降低了CHS 的發生率。Fassaert 等[28]建議對于風險較大CAS 患者圍術期評估dCA，由此可以獲得腦血流自動調節的最優水平，并以此指導術后血壓閾值，改善預后[29]。

3.3 NVC 對CAS術后認知功能的預測價值 最近的一項研究[30]通過對比心衰且射血分數下降者、心衰但射血功能恢復者以及健康人群的dCA及NVC后發現，在心衰且射血分數下降患者中NVC 明顯受損，而3 組人群dCA 無明顯差異。該研究建議通過這一耦聯機制預測腦低灌注區的NVC 損傷，以識別認知功能下降者，進而指導臨床通過改善心功能從而更好地避免認知功能的損害。

大多數研究認為頸動脈血運重建術會明顯改善認知功能，但仍有文章報道血運重建術不但沒有改善認知功能反而加重了認知下降。其原因可能是術側局部皮質神經功能缺失繼發了認知功能下降 。因目前尚無證據表明，通過認知功能障礙判斷是否需要進行血運重建術，但有一部分研究提示，術前腦血流處于顯著低灌注的人群從血運重建術后獲得的認知功能改善較腦血流灌注正常者更加明顯，因此，將NVC 應用于圍術期，預測CAS 術后認知功能惡化或改善也是未來研究的一個重要方向。

綜上所述，缺血性腦血管病可引起腦血流自動調節功能受損，而頸動脈血運重建術后腦血流自動調節功能受損者則易發生相關并發癥，嚴重者則出現再發卒中或腦出血。監測圍術期的腦血流自動調節功能，對于可能受益患者的選擇提供了預判價值，亦能夠為術后腦功能狀態以及并發癥的預測及判斷提供準確依據。基于腦血流自動調節及神經血管耦聯機制，通過圍術期的dCA 及NVC 監測，優化血運重建術后的血壓值，將有效降低CAS 術后相關并發癥的發生率，對腦灌注狀態較差等高危人群的圍術期腦血流調節的評估預警，實時監測，為早期治療提供更合適的臨床指導，以期提高遠期療效。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：陶昀璐負責論文設計、撰寫論文；周福波負責文獻收集、論文修改；崔柳平負責論文設計、文獻收集；邢英琦負責擬定寫作思路、指導撰寫文章并最后定稿。