瘦素與圍絕經期抑郁癥的關系及研究進展

崔文喆綜述， 李廣泉審校

重度抑郁癥（major depressive disorder）是一種常見的情緒障礙類疾病，其主要臨床表現為情緒低落、思維遲緩和睡眠障礙等，更嚴重者甚至出現妄想癥和自殺行為。數據顯示，世界上大約有2.8 億人患有抑郁癥，中國成人抑郁障礙終生患病率為6.8%，其中抑郁癥為3.4%［1］。疫情暴發后精神障礙疾病負擔更加沉重，全球范圍內重度抑郁癥和焦慮癥分別增加了28%和26%，女性抑郁障礙患病率為男性2倍［2］。圍絕經期是抑郁癥發生的高危時間窗，其發病原因尚未明確，目前認為“雌激素撤退”和“性激素波動”是其主要原因［3］。瘦素是一種由脂肪組織分泌的激素，具有抑制食欲、增強能量消耗并促進神經元突觸形成等功能。在臨床和動物研究中均顯示出與抑郁癥相關的密切聯系［4］。已有相關研究大量總結了瘦素在抗抑郁癥調控中可能的潛在分子機制，證明瘦素能在情緒障礙過程中發揮作用［5］。本文進一步針對瘦素對圍絕經期抑郁癥的調控關系與研究進展進行綜述。

1 瘦素與圍絕經期抑郁癥概述

瘦素（leptin）是一種最常與飽腹感和體重穩態相關的激素。它由肥胖基因編碼，由脂肪細胞和中樞神經系統分泌，通過反饋調控下丘腦的受體來調節食物攝入量和體重［6］。既往研究主要圍繞瘦素在能量代謝中的調控作用，但大量實驗研究和臨床調查顯示抑郁癥的發生與瘦素水平改變密切相關［7］。瘦素作為一種內分泌激素，其受體在海馬體和其他邊緣結構中表達，可在抑郁的情緒調節中發揮重要作用。通過瘦素給藥到海馬體會產生快速的抗抑郁作用，而注射到下丘腦時則沒有發現這種效果［8］。齒狀回中LepRb 的缺失導致抑郁樣行為，并減弱瘦素的抗抑郁樣作用［9］。此外，瘦素受體（leptin receptor，LR）主要分為長型、短型和可溶型3 種亞型。長型LR 分布于下丘腦中能表達神經肽Y 的細胞表面，主要通過JAK-STAT信號通路引發胞內級聯反應，而神經肽Y 水平較低可能與抑郁樣行為相關［10］。這些發現都支持瘦素通過調節突觸可塑性和轉運神經遞質受體，在海馬體中具有一定的抗抑郁作用。

圍絕經期（perimenopausal period）也稱更年期，是女性卵巢及生殖功能急劇衰退而導致的絕經前后的一段時期，平均年齡為45～55 歲。卵巢雌激素分泌的下降會導致一系列身體癥狀，包括潮熱和盜汗、性功能障礙、情緒變化以及易患心血管疾病和糖尿病的代謝變化［11］。研究表明與絕經前相比，圍絕經期早期（OR=1.3）、晚期（OR=1.7）和絕經后（OR=1.57）出現抑郁癥狀的概率顯著增高，并可能在絕經后持續存在［12］。一項國內調查顯示，在504 例圍絕經期女性中有237 例診斷為抑郁癥，發病率高達47.02%［13］。此外，睡眠障礙與圍絕經期抑郁癥狀之間也有所關聯。Cohen 等［14］研究顯示，存在血管舒縮癥狀和不良生活事件史會增加圍絕經期患者發生抑郁障礙的風險，是絕經前時期的2～4 倍。具體是由于共同的生物學機制，還是心理和社會因素影響精神狀態，目前尚不清楚。

2 瘦素對圍絕經期抑郁癥的調控機制

有研究報道，憂郁性抑郁癥（melancholic depression）女性患者較正常對照組具有較高的瘦素水平，而在非典型抑郁患者及對照組比較未見此差異［15］。并且，女性抑郁患者的循環瘦素水平始終高于對照組，盡管男性抑郁患者的瘦素水平相較于對照無顯著性差異［16］。目前已經提出了幾種理論來解釋抑郁癥的潛在機制，包括單胺神經遞質系統的功能障礙或改變、壓力反應系統、谷氨酸能、性類固醇、神經可塑性和表觀遺傳機制等來解釋男女性別間可能存在的抑郁癥機制差異［17］。

2.1 瘦素與雌激素紊亂 Schmidt 等［18］于1994 年最早提出“雌激素撤退”理論（estrogen withdrawal theory），他指出圍絕經期抑郁癥是由雌激素減少所引起。大量臨床數據顯示，圍絕經期抑郁癥女性內分泌激素的改變促進了抑郁癥的發生，相較于非圍絕經期正常女性雌二醇水平顯著下降、皮質醇水平異常升高［19］。雌二醇激素水平的下降不利于色氨酸羥化酶-2 和5-羥色胺轉運蛋白的表達，使得5-羥色胺等神經遞質合成受限，從而產生焦慮和沮喪情緒［20］。絕經期間血清IL-6濃度與雌二醇濃度呈負相關，慢性低度炎癥的增加會加速卵巢衰竭［21，22］。隨著卵巢功能的喪失，從生殖期的雌激素循環到生殖靜止期絕經后階段，雌激素下降導致的內分泌轉變與輕度認知功能障礙有關，這被認為是阿爾茨海默病（AD）的前驅期［23］。此外，性激素是成人海馬神經發生的有效調節劑，雌二醇能促進海馬神經干細胞的增殖，而在抑郁癥的動物模型中觀察到海馬神經發生減少［24，25］。同樣對比了抑郁癥患者與正常人之間海馬體體積，發現抑郁癥患者海馬體變小［26］。目前關于雌激素與女性抑郁癥發病的關系仍存在爭議，其根本機制有待進一步研究。

目前有關瘦素與雌激素關系的分子機制研究較少。起初，瘦素被認為是抑制肥胖的主要因子，是OB 基因的表達產物。當體重達到某一閾值時會啟動脂肪細胞產生瘦素并結合下丘腦內側基底部的OB-Rs，促進促性腺激素釋放激素（GnRH）的釋放。同時，瘦素與OB-Rs結合還抑制神經肽Y（NPY）的分泌，解除NPY 對GnRH 的抑制，繼而促進垂體FSH 和LH 的分泌［27，28］。雌二醇是促進生長發育的主要激素，而兒童性早熟表現為雌二醇水平過高，且瘦素表達水平與雌二醇呈正相關性［29］。瘦素同樣能夠促進卵巢功能，增強雌激素的合成及分泌，雌激素能反向調節瘦素的表達及功能［30］。女性在雌激素水平上調時期，青春期和動情期出現食欲降低，脂肪累積減少，相反，在圍絕經期出現體重增加的改變［31］。這些結果提示了瘦素在雌激素的合成、分泌及功能方面可能具有潛在的協同效應。這種協同的變化可能在長期的抑郁癥和其他精神類疾病的發展中產生影響。

研究人員對中年女性的功能性飲食行為、絕經狀態以及厭食癥歷史與瘦素水平之間的聯系進行了深入探討。他們發現，對食物的敏感度和對饑餓的響應與瘦素水平呈正相關，而限制性飲食習慣和厭食癥歷史則與瘦素水平呈負相關。該研究指出，瘦素水平可能會因為反復的負能量平衡狀態而降低。這一發現意味著，在中年女性的體重管理中，應避免極端的飲食行為，而應注重營養均衡和適度的身體活動［32］。《北美精神病學診所》2023 年的一項重要研究著眼于雌激素在中年抑郁癥及之后階段的作用。這項研究強調了雌激素在情緒和認知調節中的神經調節作用，尤其是在中年期間雌二醇水平迅速波動的時期。研究指出，中年抑郁癥的管理可能因其他癥狀（如血管運動癥狀和睡眠問題）的復雜性而變得更加困難，需要綜合運用心理藥物學、行為干預和激素治療策略［33］。另一項針對絕經后婦女的研究調查了她們的抑郁和焦慮癥狀與脂肪細胞衍生蛋白之間的關系。研究發現，脂聯素和瘦素水平與抑郁和焦慮癥狀顯著相關，較高的脂聯素和較低的瘦素水平可能是絕經后婦女情緒問題的潛在生物標志物。研究強調了由脂肪細胞分泌的脂聯素和瘦素在代謝調節和能量平衡中的重要性，同時指出它們在心理健康方面的作用也應受到更多關注［34］。

2.2 瘦素與HPA 軸調控 下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA 軸）是神經內分泌系統的重要調控軸，參與控制多種應激的反應，如消化、免疫系統、情緒以及能量貯存和消耗。HPA軸活性升高是抑郁癥患者最常見的神經生物學異常之一。由于HPA 軸在負反饋過程中異常導致皮質醇分泌過多，成為誘發抑郁癥發病的主要特征［35］。在正常生理狀態下，雌激素能正向調控HPA 軸活性，而圍絕經期卵巢切除小鼠顯著降低應急誘導的皮質酮（CORT）和促腎上腺皮質激素（ACTH）水平，通過給予雌二醇治療能恢復到正常個體水平［36］。這可能是由于雌激素匱乏對HPA軸的反饋調節引起的。但是并非所有的雌激素都能正向調控，例如存在ERα 上調HPA 軸活性，而ERβ 下調HPA 軸活性［37］。正如前文所列舉，瘦素與雌激素的協同作用可在一定程度上參與HPA 軸的調控。此外，伴有自殺意念的抑郁癥患者相較正常患者，HPA 軸過度激活，CRH 水平顯著升高，有望作為自殺風險的生物標記物［38］。

瘦素對HPA 軸也具有復雜的影響，急性應激引起的HPA 活動能夠上調瘦素水平。大量臨床研究表明，抑郁癥患者的大腦以神經遞質系統的紊亂為特征，包括5-羥色胺（5-HT），多巴胺（DA）和γ-氨基丁酸（GABA）。瘦素缺乏的ob/ob 小鼠中，5-HT 轉運蛋白mRNA 水平較低，進而導致抑郁癥［39］。瘦素可以在功能上促進5-HT 轉運蛋白，并增強蛋白的表達水平［40］。值得注意的是，瘦素可能通過調節下丘腦的γ-氨基丁酸（GABA）和去甲腎上腺素（NE）水平來發揮中樞和神經內分泌作用［41］。禁食可強烈激活HPA 軸，且與瘦素水平呈負相關性。通過激活下丘腦弓狀核（ARC）內的刺鼠相關肽（AgRP）減弱抑制性神經遞質GABA 的分泌，來間接激活PVCrh 神經元活性，當GABA 長期缺乏時可通過NPY 進行一定程度彌補［42］。然而，回補瘦素能與β-PIX 蛋白形成復合物，增強海馬體的谷氨酸能和氨基丁酸能突觸發生［43］。除此機制外，過度的應激反應激活HPA軸，引發腎上腺釋放糖皮質激素（GC）大量分泌，導致mPFC 腦區谷氨酸能突觸傳遞降低、突觸丟失，引起焦慮和抑郁癥等精神疾病［44］。瘦素作為HPA 軸的調節劑，阻止下丘腦核（PVN）中促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）的合成并抑制CRH 神經元的激活，同時抑制GC 的過度激活，恢復記憶力等認知功能［45，46］。以上研究提示了雌激素和瘦素對HPA 軸的應激調控可能存在代償性的互相易化調控作用，這之中具體的調控機制仍有待于進一步研究。

2.3 瘦素與神經可塑性調節 近年來，隨著氯胺酮（ketamine）快速抗抑郁效應的發現，將抑郁癥發病的“神經可塑性假說”帶入了大眾視野。神經可塑性是指機體中樞神經系統和周圍神經系統具有改變其本身環路的能力。通過中斷MDD 相關突觸和腦相關功能，影響抑郁癥的發病進程。這種快速抗抑郁效應與突觸間隙中腦源性神經營養因子（BDNF）的快速大量釋放有關。氯胺酮能夠上調大鼠腦內BDNF 含量，通過給藥BDNF 基因敲除小鼠發揮抗抑郁作用，說明BDNF 的合成對于氯胺酮的抗抑郁作用是必要的［47］。BDNF 能夠作用位于突觸后膜的特異性原肌球蛋白受體激酶（TrkB）受體，激活一系列突觸蛋白合成［48］。然而，提前給予BDNF 受體TrkB的抑制劑ANA-12后，R/S-氯胺酮的抗抑郁效果均消失［49］。這些數據表明BDNF 表達和信號的增加對產生抗抑郁藥行為效應是充分必要的。BDNF是中樞神經系統合成的蛋白質，廣泛分布于大腦皮質、海馬、前額葉皮質、杏仁核等腦區，對中樞神經系統的發育和生長起到重要功能。抑郁患者和抑郁動物模型的腦萎縮與BDNF 表達的顯著下降相關，而傳統抗抑郁藥物能夠逆轉下降的BDNF 發揮抗抑郁作用，并由此發展出了抑郁癥的“神經營養假說”［50］。

有大量研究報道了瘦素對神經可塑性的影響。動物實驗證實，瘦素給藥能夠促進圍絕經期卵巢切除小鼠的海馬和前額葉皮質中BDNF 表達，表明瘦素可能通過BDNF 通路影響圍絕經期抑郁［51］。瘦素可通過刺激樹突狀BDNF mRNA 合成的神經回路來激活下丘腦神經元表達BDNF［52］。也可以介導MAP激酶或細胞外信號調節蛋白激酶（ERK1/2）途徑，顯著改善cAMP 反應元件結合蛋白（CREB）的磷酸化［53］。ERK1/2 磷酸化可直接激活蛋白的信號級聯反應，調節神經生長、存活和神經可塑性等一系列細胞過程［54］。同時，瘦素是海馬突觸可塑性的一個主要調節者，通過將短時程增強（STP）轉化為長時程增強（LTP）來調節海馬的可塑性［55］。中樞或外周注射瘦素能夠提高海馬LTP 效應，進而改善海馬依賴的記憶和認知功能，這可能是瘦素改善圍絕經期抑郁癥患者認知障礙和記憶減退的主要調控機制［56］。在哺乳動物的中樞神經系統中，NMDA 受體的激活對瘦素調節海馬興奮性突觸至關重要。瘦素還能夠激活PI3K/AKT/mTOR 信號通路，一方面通過鈣離子流上調NMDA 受體誘導LTP；另一方面mTOR 蛋白是快速抗抑郁效應發揮的關鍵因子，其激活能夠誘導下游的突觸蛋白合成［55，57］。

3 展 望

圍絕經期女性因雌激素水平失衡，容易造成神經內分泌系統紊亂，導致患抑郁癥的風險增加。傳統抗抑郁藥物具有一定副作用，因而采用激素替代療法進行治療。目前，瘦素對改善圍絕經期抑郁癥的機制雖不完全清楚，但是已有證據表明瘦素與雌激素具有一定的協同關系，且瘦素在神經保護和增強認知功能方面具有重要作用，對HPA 軸和神經可塑性的調控能部分解釋其抗抑郁效應，但是根本的分子機制仍有待進一步研究驗證。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：崔文喆負責撰寫論文、文獻收集等，李廣泉負責擬定寫作思路、指導撰寫文章并最后定稿。