基于Th17、Treg及Th17/Treg平衡治療潰瘍性結腸炎研究進展*

袁天媛，王韶軒

（1.濟寧醫學院 臨床醫學院，山東 濟寧 272067；2.濟寧市第一人民醫院 消化內科，山東 濟寧 272000 ）

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis,UC）是一種主要累及結腸以及直腸的不明原因的炎癥性腸病（inflammatory bowel disease,IBD），目前病因主要來源于以下幾個方面，比如環境因素、遺傳因素、腸黏膜免疫失衡等。由于潰瘍性結腸炎在發達國家發病率很高以及它在發展中國家發病率顯著的增加，它已經逐漸演變成一種全球性疾病［1］。并且隨其發病率以及患病率的增加，也意味著應該進行更多研究以明確對潰瘍性結腸炎的認識［2］。其臨床癥狀分為腸道內癥狀與腸道外癥狀，腸道內癥狀主要是腹痛、腹瀉以及黏液膿血便。研究發現一些病人腸道外癥狀會優先于腸道癥狀出現［3］。作為一種難治性以及容易復發類疾病，研究人員已經基于潰瘍性結腸炎內鏡下炎癥的程度、疾病的炎癥程度與預后的不良因素等建立一些治療方案［4］。但由于目前潰瘍性結腸炎發病機制尚在研究，故一些新的療法的實現仍存在挑戰。基于目前研究發現細胞信號通路與炎癥的發生密切相關，與潰瘍性結腸炎密切相關的炎癥通路主要有酪氨酸激酶信號轉導子與轉錄激活子信號通路（JAK-STAT）、有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPKs）信號通路、核因子κB（NF-κB）信號通路、Notch信號通路、磷脂酰肌醇激酶（PI3K）與蛋白激酶（AKT）信號通路等，通過調節這些通路及相關炎癥因子表達與腸道炎癥以及腸黏膜損傷的恢復密切相關［5］。查閱文獻已知Th17、Treg、Th17/Treg平衡在潰瘍性結腸炎發生發展緊密關聯，并成為近幾年來研究一大熱點，但少有基于三者治療UC的相關總結，故現對此作一綜述。

1 Th17 與潰瘍性結腸炎

輔助性T 細胞17（Th17）目前已經被證明與銀屑病、類風濕性關節炎、炎癥性腸病（IBD）和多發性硬化癥等常見的自身免疫性疾病的發病機制密切相關［6］。Th17 主要是Th0 細胞受到刺激分化時而形成的輔助T 細胞，主要分泌促炎因子IL-17和IL-23，IL-17 是一種前致炎細胞因子，主要聚集在炎癥部位，從而加重炎癥病情而IL-23 作為一種造血細胞因子，能刺激Th17 細胞的繼續分化和擴增［7］。下面主要從幾個方面敘述Th17 與潰瘍性結腸炎之間的關系。

1.1 細胞通路及靶向研究

目前較多研究基于網絡藥理學和分子對接方法研究某種藥物治療潰瘍性結腸炎的分子機制，并構建一條“成分-靶標-通路”，比如有實驗研究基于這種方法并經過KEGG 富集分析發現“IL-23/Th17/IL-17/IL-6 軸”是炎癥性腸病的主要炎癥通路，Th17 分泌細胞因子IL-17，TNF-α 影響炎癥發展，同時誘導其他炎癥細胞分泌炎性因子從而激活NF-κB 和MAPK 等炎癥信號通路，誘發炎癥級聯反應，從而導致腸黏膜損傷［8］。同樣在其他研究中也證實了“IL-23/Th17/IL-17/IL-6 軸”的重要作用，胡雪瑩等［9］探索miR-155 在UC 中的作用機制發現，高表達miR-155 的大鼠中與Th17 相關的炎癥因子IL-17、IL-23、IL-6 的表達均增高，所以完全有可能通過靶向miR-155 對IL-23/Th17/IL-17/IL-6 通路進行干預治療UC。還有研究發現產生腸毒的脆弱擬桿菌（ETBF）可以通過抑制外泌體包裝的miR-149-3p 促進腸道炎癥和腸道腫瘤，來自ETBF 處理的細胞的外泌體miR-149-3p 促進了輔助性T 細胞17 型細胞分化的形成，參與了腸道炎癥的進展，所以通過靶向miR-149-3p 治療UC也成為了一個有希望的選擇［10］。此外過氧化物酶體增殖物活化受體γ（PPARγ）也被證明與Th17細胞有關，實驗發現如果進行PPARγ 的敲除，將會導致更強的Th17 細胞的表達，而PPARγ 的抑制作用主要是通過抑制谷氨酰胺分解的限速酶（GLS1）阻滯谷氨酰胺分解實現的，并通過GLS1/2-羥基戊二酸軸調控IL-17 中的H3K4 甲基化的活化組蛋白標記，最終實驗結果表明靶向通過PPARγ 以及代謝途徑也是治療潰瘍性結腸炎的一項選擇［11］。

1.2 細胞分化

以往我們了解到TGF-β 或者IL-β+IL-23 是T細胞上調RORγt 并產生Th17 細胞因子所必需的，但是現在LEE 等［12］研究發現急性反應期蛋白家族（SAAs）也與腸道炎癥有關，并發現血清淀粉樣蛋白A1（SAA1）通過一條獨特的Th17 分化程序也就是不依賴TGF-β 的途徑促進Th17 細胞分化，并且也釋放IL-17 等炎癥因子，SAA 提供了先前未被認可的誘導炎性Th17 細胞的手段。在Science 首次報道DHHC 酶三維結構時發現抑制棕櫚酰化酶會使癌細胞對EGFR 信號產生依賴，從而在EGFR驅動的癌癥中抑制棕櫚酰化，會使癌細胞生長得更為緩慢，一項新的研究中發現，當關鍵的Th17細胞分化刺激器STAT3 在半胱氨酸108 上受到了可逆的棕櫚酰化，酰基蛋白硫酯酶2（APT2，也稱為LYPLA2）可以使其去棕櫚酰化磷酸化時，這個棕櫚酰化-去棕櫚酰化的周期增強了STAT3 活化，從而促進Th17 的分化，但是無論是棕櫚酰化或去棕櫚酰化均對Th17 細胞分化產生影響，結果發現藥理學抑制APT2 或敲除編碼DHHC7 的Zdhc7 可以緩解IBD 的癥狀，這也進一步證實了Th17 與潰瘍性結腸炎間的聯系［13］。因此基于Th17細胞分化，可以為潰瘍性結腸炎的治療提供新的策略。

1.3 治療層面

LECHNER 等［14］通過臨床實驗研究了潰瘍性結腸炎中的TEC 激酶ITK 活性以及環孢素A 的功能作用，結果發現表達PITK 的黏膜CD4+T 細胞在潰瘍性結腸炎患者中擴增，通過實驗分析發現，用藥物性ITK 阻斷劑治療使已建立起來的UC 模型得到抑制，環孢素A 就是通過抑制ITK 的活性抑制UC 的炎癥，此外了解到ITK 可以通過NFATc2信號通路激活黏膜Th2 和Th17 淋巴細胞，從而誘導炎癥反應，因此選擇性的定位ITK 也是一種有潛力的治療方法。此外，呂雪明等［15］在研究吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）的研究與應用中指出在潰瘍性結腸炎患者發炎黏膜內潰瘍兩側或隱窩膿腫邊緣的上皮細胞內發現了IDO 的高表達，而IDO的高表達可以抑制CD4+的表達進而減弱腸道耐受，激活Th 分泌炎癥介質IL-17 而誘導炎癥的發展，所以有望在臨床試驗中根據抑制IDO 的表達來干預UC 的進展。近幾年，中藥以及中醫療法在UC的緩解中也至關重要，比如黃岑湯和中藥復方等也被發現治療機制與Th17 有關［16-17］，并且通過研究發現壯醫藥線點灸對潰瘍性結腸炎的作用機制主要是通過抑制RORγt 然后下調Th17 的表達繼而減少炎癥因子IL-17F 的表達，減輕炎癥損傷［18］。另有研究表明與來自健康供體的微生物相比，炎癥性腸病的微生物轉移到無菌小鼠的腸Th17 細胞和Th2 細胞數量增加，Treg 細胞數量減少［19］。這也進一步證實了UC 的發病是與Th17/il-17F 相關。

2 Treg 與潰瘍性結腸炎

Treg 細胞和Th17 細胞作為CD4+T 細胞亞群的兩種重要細胞，兩者共享TGF-β 所介導的信號通路，在細胞活化中促炎癥細胞決定著兩種細胞的命運，在IL-21、IL-6 連同TGF-β 存在時，CD4+T細胞會分化為Th17 細胞，就會產生IL-22、IL-23、IL-17 等炎癥細胞因子，募集中性粒細胞參與炎癥的發生發展，而當沒有促炎細胞因子的情況下，TGF-β 驅動分化進入Treg 細胞，它會產生抗炎的細胞因子IL-10、TGF-β，抑制免疫細胞的活性［20］。因此兩者在炎癥方面的表現不同，Th17 細胞表現前炎癥細胞亞類特征，而Treg 可以對Th17 細胞起到對抗作用，兩者相互制約，相互抑制來保持腸道黏膜免疫的平衡［21］。那么我將從以下方面說明基于Treg 治療UC 的機制。

2.1 Treg 功能

由于Foxp3 在Treg 分化中關鍵作用，有研究在揭示Treg 在炎癥反應中的動態以及功能時，通過插入一段轉錄終止序列在Foxp3 編碼序列中構建了一個可逆的Foxp3 敲除小鼠模型，因此缺乏了Foxp3 的小鼠陷入了自體免疫炎癥當中，當終止序列被移除之后，發現Foxp3 的表達恢復，并且發現Treg 能迅速發揮免疫抑制的功能并且逆轉炎癥，并且它可以在體內長期存活，維持免疫穩態的作用［22］。此外，VOSKENS 等［23］基于證據表明的體外擴增調節性T 細胞的過繼轉移可以克服炎癥性腸病患者中的結腸生成性免疫反應，他們在進行實驗去研究給UC 病人注射體外擴增的調節性T 細胞的安全性及耐受性時強調了Treg 在UC基于細胞的治療中的潛在用途。綜上所述，都更加證實了Treg 在維持腸道免疫的關鍵作用。

2.2 分化機制及靶向研究

有研究者發現ICL3s 也就是一種表達RORγt的免疫細胞可以充分且有效的篩選和促進腸道微生物特異性調節T 細胞的分化，對于建立腸道微生物免疫耐受起了關鍵作用，并發現ICL3s 可以主要通過MHCII 類遞呈微生物抗原，篩選抑制Th17 表達從而維持腸道穩態，并發現如果在小鼠中特異性敲除MHCII，除了會誘發小鼠炎癥之外，RORγt+Tregs 的表達也會下降，由此說明RORγt+Tregs 的表達與ICL3s 呈現正相關關系，除此之外也發現了ICL3s 中高表達整合素av（ITGAV），敲除它也會對RORγt+Tregs 的表達產生影響，總結來說ICL3s 可以通過MHCII 和ITGAV 來調控RORγt+Tregs，這為IBD 的治療提供了重要的理論參考以及新的角度［24］。此外，由于宿主和微生物的相互干擾對宿主健康也產生了影響，現發現腸道駐留細菌產生的代謝產物比如多胺，多胺腐胺、精胺、亞精胺在腸黏膜中含量豐富，可以提高腸道的免疫力，CARRICHE 等［25］通過從野生型小鼠，或者健康的小鼠中分離出幼稚的T 細胞，給予極化細胞因子或者亞精胺處理，觀察CD4+T 細胞的體外分化能力，除此之外，小鼠口服亞精胺或者前體L-精氨酸，觀察體內的Treg 細胞的總數，結果發現亞精胺或者L-精氨酸可以促進腸道的Treg 穩態分化，從而維持腸道免疫。再進一步，TERATANI 等［26］在探索中樞神經系統和腸道微生物間的關系時報告了一個肝腦腸神經弧，并且發現在結腸炎的小鼠模型中，從肝臟到腦干的左迷走神經感覺傳入的破壞會減少結腸pTreg 細胞庫，導致對結腸炎的易感性增加，結果表明新的迷走神經-迷走神經肝-腦-腸反射弧可以控制腸道中PTreg 的變化，那么這種自主反饋前反饋系統的干預有可能成為腸道炎癥性疾病的一種重要治療策略。

通過靶向機制調節Treg 的研究匯總如下，LV等［27］發現去甲異博爾定（NOR）可以減輕小鼠的結腸炎，并且伴有Treg 細胞比例的增加，并發現上述結論在低氧情況下更加明顯，而且是NOR 作為一種AhR 激活劑激活AhR 受體和低氧環境中糖酵解受到抑制所實現的，也同時指出NOR 調節Treg 分化的一個新的通路也就是NAD+/SIRT1/SUV39H1/H3K9me3，也就是從表觀遺傳學的角度去描述這個調節機制。此外一項研究表明巨噬細胞外泌體也和UC 發病有關，研究者通過實驗發現M2b 亞型巨噬細胞外泌體顯著減輕小鼠結腸炎，并顯著增加Treg 的表達這主要是由CC 趨化因子（CCL1）/CCR8 軸介導［28］。作為TGF-β 的一種負調節因子，Smad7 主要通過限制樹突狀細胞和CD4+T 細胞中的PDL2/1-PD1 軸來發揮作用，如果Smad7 缺陷將會促進樹突狀細胞以及PDL2/1 的表達，從而影響PD1，最終促進Treg 的表達，改善腸道炎癥反應［29］。近期發現膽汁酸受體所介導的信號通路在調控宿主免疫中也至關重要，SONG等［30］在飼喂半化學調配食物的飲食中加入了不同類別的膽汁酸鹽，發現特定的去結和初級膽汁酸混合物以及特定的次級膽汁酸混合物均可以上調RORγt+Tregs 的表達，作者又分析了各類膽汁酸受體敲除小鼠中的RORγt+Tregs 發現，核受體VDR是介導膽汁酸對RORγt+Tregs 的維持是必須的。此外，還有研究發現植物乳桿菌22A-3（LP22A3）LP22A3 可能通過toll 樣受體2（TLR2）誘導小腸腸上皮細胞（IECs）的TGF-β 分泌，導致CD103+DC 和Foxp3+Treg 群體的增加，這兩種都有利于腸道的保護作用［31］。綜上所述，靶向相關靶點對抑制腸道炎癥反應至關重要。

2.3 治療層面

有研究發現IBD 患者與正常人相比或者是GMrepo 數據庫中的正常人相比青春期雙歧桿菌的糞便水平降低，為了研究其在IBD 中的作用，用其對DSS 誘導的UC 小鼠進行灌胃治療，結果發現小鼠黏蛋白水平以及緊密連接蛋白水平有所增加，并且這組的結腸固有層有更多的Treg 細胞和Th2 細胞，這抑制了炎癥的發展，那么借此也說明Treg 與腸道微生物有關［32］。由于低劑量白細胞介素2（ld-IL2）的擴增和激活Treg，ROSENZWAJG等［33］用其治療自身免疫病的患者，并觀察病人耐受性及治療效果，結果發現病人耐受性較好，并且所有患者特異性Treg 擴增和激活，上述結論得到驗證。

綜上所述，針對于Treg 在腸道中的抑制炎癥作用來治療潰瘍性結腸炎的研究也是一個熱點話題，但付諸于臨床試驗中還需要大量的實驗研究進行驗證加以證明，上述研究提供了新的理論參考，具有重要的臨床意義。

3 Th17/Treg 與潰瘍性結腸炎

目前已經發現Th17/Treg 的失衡與多種疾病的發生與發展相關，例如代謝性疾病像2 型糖尿病以及與代謝相關的脂肪肝等，或者是自身免疫性疾病等等［34-35］。因為維持Th17/Treg 平衡在維持腸道免疫平衡中的作用已經得到證實，因此近年來靶向Th17/Treg 平衡改善炎癥性腸病的研究也成為熱門。在炎癥性腸病的狀態時，一些病原體突破腸上皮屏障，隨后激活抗原提呈細胞，由此產生的CD4+T 細胞容易產生更多的Th17 細胞，就會持續積累過多的炎癥細胞因子誘導炎癥，這時候這種效應就會遠超于Treg 的免疫耐受，這種相互抑制保持平衡的現象就會被打破［36］。目前發現有很多調節因素在正確調節Th17/Treg 平衡中也至關重要，比如TCR 信號、共刺激信號、細胞因子信號、膽汁酸代謝物和腸道微生物叢［37］。

3.1 芳香烴受體（AhR）

上文所述的LV 等［38］在另一項研究中發現Alpintin 可以顯著減輕小鼠結腸炎的癥狀，并且伴有Th17/Treg 平衡的恢復，并通過Th17 以及Treg細胞的分化模型實驗發現Alpintin 可以促進Treg的分化，但是對Th17 的影響甚微，并發現此項結果的原因是因為Alpintin 可能促進了AhR 的表達，并促進了一種很關鍵的RNA 分子miR-302 的上調，抑制了DNMT-1 的表達，降低了Foxp3 啟動子區的甲基化水平從而促進了Foxp3 的表達，恢復了Th17/Treg 的平衡。同樣有人在研究黃岑素治療UC 的機制時也發現Th17/Treg 平衡的恢復并恢復促炎細胞因子與抗炎細胞因子平衡以及UC 小鼠中的上皮保護性細胞因子IL-22 等這些均與AhR有關［39］。此外，CUI 等［40］也發現AhR 的激活可以促進耐受性樹突狀細胞（tolDC）的表達，進而減輕腸道炎癥。上述情況說明AhR 是一個非常可行的治療UC 的靶點。

3.2 微生物調節

研究發現，導致腸道慢性炎癥的微生物也在正常人體內存在，那么正常人是怎樣調節來抑制致病微生物的作用，針對此問題XU 等［41］發現，機體主要是通過選擇性抑制促炎性細胞Th17 并誘導Treg 的表達，并且這個過程是依靠轉錄因子c-MAF 的作用，結果發現病原體依賴性炎癥性腸病是由逃避c-MAF 依賴機制的Th17/Treg 體內平衡的微生物群反應性T 細胞驅動的。此外，在另一項實驗中，研究者分別用致病菌和益生菌去探索Th17/Treg 的變化，結果發現他們所用的致病菌（普氏菌）可以誘導CD4+T 細胞的調亡，上調了Th17 相關轉錄因子RoRγt 的表達，但通過TLR4途徑下調了Treg 的表達，然而益生菌（鼠李糖乳桿菌）通過TLR2 途徑增加了CD25+Foxp3+Treg 比例，結果得出致病菌與益生菌通過不同的toll 樣受體發揮作用調節Th17/Treg 的平衡［42］。近來，有研究通過胡桃醌對用葡聚糖硫酸鈉（DSS）建立好的UC 大鼠模型進行干預發現其改變了腸道微生物的組成，并下調了IL-6、TNF-α、IL-1β 的表達，上調了Foxp3 的表達，從而恢復了Th17/Treg 的平衡，顯著改善了潰瘍性結腸炎的癥狀［43］。同樣，有人發現了大黃芍藥湯顯著增加了厚壁菌門，減少了變形菌門，并且顯著增加了丁酸菌的數量，并且改善了Th17/Treg 的平衡［44］。除此之外HUANG 等［45］發現糞便微生物群移植有助于UC的緩解也是與Th17/Treg 平衡的恢復有關。綜上所述，微生物的調節與Th17/Treg 平衡的恢復也密切相關。

3.3 中藥與Th17/Treg

經過查閱文獻發現許多從天然植物中提取的成分均可對UC 腸黏膜損傷有緩解作用，且緩解機制都與恢復Th17/Treg 的平衡有關，比如6-姜酚、白頭翁湯、白樺茸多糖、DW2007（知母、黃連的根莖混合物）、白芍總苷、黃芪甲苷IV（AS-IV）等［46-51］。并且有部分研究發現中藥調節Th17/Treg平衡與某些信號通路相關，比如有研究在探索葛根芩連湯治療UC 的抗炎機制時，發現葛根芩連湯是通過抑制IL-6/JAK2/STAT3 通路的相關蛋白炎癥通路而恢復Th17/Treg 平衡［52］。同樣，一種黃酮類化合物金絲桃苷（HYP）在干預UC 中抑制了體內的E3 泛素連接酶的表達即MKRN1 的表達，又反過來促進了過氧化物酶體增生物激活受體γ（PPARγ）的信號傳導，從而促進了Treg 的分化，抑制了Th17 的發育，得出結果HYP 通過MKRN1/PPARγ 軸起作用來調節Th17/Treg 軸［53］，進而改善了腸道炎癥。另有研究發現肉桂單寧D1 有良好的免疫抑制活性，治療UC 時它主要與AMPK/mTOR 通路有關［54］。此外，有研究者還發現三葉草酸可以通過抑制AMP 活化蛋白激酶（AMPK）-硫氧還蛋白相互作用蛋白（TXNIP）途徑，抑制了NLRP3 炎癥體的活化，調節了Th17/Treg 的平衡［55］。而孫中美等［56］發現清腸溫中方是通過另一條通路來調節Th17/Treg 平衡，它主要通過降低miR-675-5P 的表達靶向調控VDR 信號通路減輕UC 癥狀。除此之外，已有研究表明HIF-1α 與Th17/Treg 免疫失衡密切相關，HIF-1α 通過直接激活RORγt 促進Th17 的表達，并且通過直接結合FoxP3 抑制Treg 的發展，吳東升等［57］通過研究發現芍藥湯對于UC 大鼠中HIF-1α 的激活有抑制作用，結果得出芍藥湯可以抑制HIF-1α 蛋白表達并且可以逆轉Th17/Treg 平衡。所以上述所述研究為我們通過靶向通路研究治療UC 提供了理論參考，具有重要臨床意義。

3.4 新型研究

首先，從表觀遺傳機制的角度去論述Th17/Treg 平衡與UC 之間的關系，有研究實驗表明賴氨酸特異性去甲基化酶（JMJD3）/H3K27me3 組蛋白可能作用于染色質中的一些基因位點，并通過組蛋白去甲基化直接干擾基因表達以調節炎癥相關免疫細胞的分化并改善UC 的進展。并通過一系列的對照實驗表明IMJD3 抑制劑（GSK-J1）能有效抑制JMJD3 蛋白的表達，抑制H3K27me3 的去甲基化，調節Th17 細胞和Treg 細胞中特異性轉錄因子的表達，調節Th17/Treg 細胞的分化，從而對葡聚糖硫酸鈉誘導的UC 模型產生影響［58］。同樣，有研究發現盤狀結構域受體1a（DDR1a）的敲低也會對UC 有所緩解，其主要機制就是恢復了Th17/Treg 的平衡［59］，由此說明，從此方向切入治療UC 也會取得有希望的效果。其次，從靶向藥物方面進行說明，有研究想要探討聚-ADP-核糖聚合酶-1（PARP-1）在炎癥反應中的作用以及PARP-1抑制劑5-氨基異喹啉酮（5-AIQ）明確的藥理作用，結果發現PARP-1/NF-κB 以及STAT3 信號轉導途徑均被5-AIQ 抑制，并且Treg 表達有所增加，Th17 表達被抑制［60］。同樣，在一項國外研究中SZANDRUK-BENDER 等［61］研究了一種新的化合物吡咯［3,4-d］噠嗪酮衍生物化合物7b，10b 或13b 對于UC 的影響，結果發現化合物7b 和13b預處理減輕了結腸炎的嚴重程度，同時抵消了RORγt，STAT3，CCR6，IL-6，IL-17，IL-23，TNF-α 和PGE2 水平的增加，并認為其中機制是因為下調了Th17 以及相關的炎癥因子表達，恢復了平衡有關。還有研究通過結構的虛擬篩選發現了2′,4′-二羥基-2,3-二甲氧基查爾酮（DDC），它可以靶向抑制RORγt 活性，并且呈劑量依賴性的抑制小鼠Th17 分化，促進Treg 分化［62］。此外有一項靶向藥物現已運用到治療UC 的臨床3 期試驗中，即TLR9 激動劑cobitolimod（DIMS0150），SCHMITT 等［63］通過實驗研究抗炎機制發現它可以抑制Th17 細胞并減少IL-17A、IL-17F 的表達并且使創傷愈合巨噬細胞產生IL10 增加，以及FoxP3表達也有所增加，從而恢復Th17/Treg 平衡。最后，現在對間充質干細胞（MSC）及由它衍生的小細胞外囊泡（sEV）也就是外泌體的研究成為一大熱門，HEIDARI 等［64］通過研究這種外泌體對于UC 的影響結果發現Th17/Treg 的平衡得到恢復。同樣，脂肪源性干細胞也被發現可以恢復Th17/Treg平衡［65］。此外，有研究發現幽門螺桿菌（HP）持續感染的UC 小鼠要比單純用DSS 誘導的小鼠和Hp 徹底根除的UC 小鼠結腸組織Foxp3 表達顯著升高，并且RoRγT 表達明顯下降，由此可以推測HP 感染可以對DSS 誘導的結腸炎具有保護作用［66］。隨后在臨床工作可以詳細觀察驗證這種相關性。

綜上所述，現在針對Th17/Treg 平衡的研究是一大熱門，主要可以分為這樣幾個方面，激活芳香烴受體AhR 受體、通過微生物進行調節、從中藥治療方面開始切入、表觀遺傳學角度進行調控，靶向藥物以及間充質干細胞外泌體的免疫抑制特性等，從各個角度去恢復Th17/Treg 的平衡，為后續研究提供了重要的理論參考，有十分重要的臨床意義。

4 結論與展望

Th17/Treg 平衡的恢復作為維持腸道免疫的一個重要途徑，上述證據已表明Th17、Treg、Th17/Treg平衡與潰瘍性結腸炎發生發展的密切聯系。本文主要就目前基于Th17、Treg、Th17/Treg 平衡治療UC 的研究作一總結，并將每個部分分割成小的層面以更加清晰地角度去闡明研究進展，以期待找出更多可以適用于臨床的治愈率高、毒副作用小的治療藥物。

雖然研究有一個比較大的進展，但是對于目前來說針對Th17/Treg 平衡研究還存在一些機遇與挑戰，主要集中在以下幾點：①目前上述的許多研究是基于動物模型進行實驗觀察，臨床試驗觀察較少，未來應該在符合倫理的基礎上進行科學的、準確的、規范的臨床研究，為臨床病人治療UC 提供新的可靠的治療手段和理論參考。②雖然說上述很多藥物、成分主要是通過Th17/Treg 平衡發揮作用，但是有很多其中所涉及的細胞因子或者通路尚不清楚，所以在之后的研究中還需仔細探索機制間的內在聯系。相信隨著醫療技術的進步以及發展，基于此平衡的研究將會更加明確，有望探索出更多有效的治療策略。