電磁導航支氣管鏡在肺結節診療中的應用進展

陳曦楠 徐旭東

1浙江中醫藥大學第二臨床醫學院（杭州 310053）；2杭州市紅十字會醫院（杭州 310053）

肺癌作為癌癥致死率最高的腫瘤，約占所有癌癥死亡中的18%［1］。在低劑量CT 還未普及的時候，肺癌患者多數出現癥狀后檢查已經處于中晚期，并且由于本身的基礎疾病導致部分患者無法手術。隨著近幾年體檢時胸部CT 的普及使用以及新冠爆發后CT 檢查被重視之后，多原發肺癌以及轉移性肺結節的檢出率逐年增高。肺癌的早發現早診斷早干預可以明顯降低肺癌的病死率。因早期肺癌實性成分少，術前三維重建定位和胸腔鏡輔助手術中傳統的手指觸摸仍然存在較多結節定位不佳情況，而這些病例需行擴大肺組織切除或者中轉開胸［2-3］。此外，中晚期以及合并多種基礎疾病的患者仍需要明確病理診斷和行抗腫瘤綜合治療，CT 或者超聲引導下穿刺、微創手術或者傳統支氣管鏡取活檢都存在相應的風險及局限性［4］。電磁導航支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）主要是利用電磁傳感器，計算器虛擬支氣管鏡與高分辨率螺旋CT 相結合，來實現肺部病灶的定位、活檢以及介入治療。自2005年其在臨床上應用以來，在肺結節的診療中應用地位逐步增加，特別是針對傳統支氣管鏡無法到達的肺外周結節，ENB 不僅可以實施導航染色定位、獲取病變組織以明確病理，又可選擇性行消融、放療、光治療等介入治療［5-6］。本研究主要是針對電磁導航支氣管鏡下肺結節診療研究進展進行綜述如下。

1 導航支氣管鏡分類

早期的常規支氣管鏡可以通過氣道行黏膜刷檢、肺泡灌洗、活檢等技術進行診斷，主要是進入肺段平面以上的氣管內。雖然其對氣道內的病灶活檢比較方便，但是普通支氣管鏡的活檢敏感性較低［7-8］。隨著科技的發展，隨著常規支氣管的弊端在臨床顯現，在常規支氣管鏡基礎上逐漸發展出了超細支氣管鏡（ultrathin bronchoscope）、超聲支氣管鏡（endobroncheal ultrasonography，EBUS）、機器人支氣管鏡（robotic assisted-bronchoscopy，RAB）以及虛擬/電磁導航支氣管鏡。其中導航支氣管鏡不僅可以定位、獲取組織以明確病理，又可進行介入治療，在臨床上使用越來越普遍。

導航支氣管鏡根據用法可分為虛擬導航支氣管鏡（virtual bronchoscopic navigation，VBN）和ENB。虛擬導航支氣管鏡是指操作前將患者的DICOM格式儲存的高分辨率胸部CT 資料導入計算器進行三維重建，產生虛擬的支氣管圖像，設計出穿刺肺部結節的最佳操作路徑，計算機軟件可自行找到通往目標病灶的氣道，以內窺鏡來矯正路徑且指導支氣管鏡抵達目標病灶的位置。VBN 沒有傳感器，無法反饋給操作者具體位置，不過優點是不需要額外使用昂貴的耗材。多項研究表明VBN 結合超細支氣管鏡使用可以明顯提高支氣管鏡檢陽性率，ISHIDA 等［9］發現與帶引導鞘的支氣管內超聲（EBUS-GS）相比，兩者聯合可將診斷率從67.0%提高到80.4%。隨后ASANO 等［10］研究也發現超細支氣管鏡（ultrathin bronchoscope）結合VBN 的診斷率在65.4%～81.6%之間。VBN 的總診斷率為73.8%，而對≤ 2 cm 的病變的診斷率為67.4%。VBN 與EBUS-GS 的組合提高了診斷率，縮短了檢查時間。

ENB 是基于電磁技術結合氣管鏡發展出的新技術手段，主要用于臨床肺結節活檢及治療。首先將采集好的患者術前高分辨率胸部CT，導入計算機進行三維重建，并且規劃穿刺最佳路線，然后將患者置于磁場中，使用傳感探頭實時定位支氣管鏡頭方位，隨時調整探頭位置，從而引導支氣管鏡或者超細支氣管鏡到達目標部位進行活檢。ENB 自首次運用于臨床操作以來，隨著技術的發展和研究的進展，至今已經成為一種技術成熟可靠、并發癥低、檢查時間短的針對周圍型肺結節的活檢方式［11］。

由于既往技術、病例以及研究質量的差異，ENB 穿刺周圍型肺結節的大量研究報道中，ENB的診斷準確率差異大，結果可信度不佳。近期MCGUIRE 等［12］通過meta 分析發現，規范入組后ENB 診斷的準確性可達76.4%。ENB 最初使用大多基于superDimension?平臺。隨著最近幾十年的科技發展，基于ENB的其他平臺及技術也得到了大力發展，其中包括SPiN Thoracic Navigation System?平臺和Archimedes?平臺以及熒光鏡導航、機器人輔助平臺。

傳統的導航平臺主要包括superDimension?平臺、SPiN Thoracic Navigation System?平臺和Archimedes?平臺。首先superDimension?平臺作為目前應用最廣泛的ENB 系統平臺，已經超過九成的ENB 檢查都是基于該平臺進行的。其要求的CT厚度在1.0～1.25 mm 之間，層間距在0.8～1.0 mm之間。NAVIGATE 研究是目前關于電磁導航支氣管鏡活檢技術的一項大型、前瞻性、多中心的研究，入組主要是歐洲和北美人群，其基礎平臺就是使用的superDimension?平臺。NAVIGATE 研究發現有94%（1 092/1 157）能夠完成導航過程并成功獲得了樣本組織，結果發現44%活檢為惡性腫瘤，其中惡性腫瘤的敏感度為69%、特異度100%、陽性預測值100%和陰性預測值56%，并且ENB 活檢的總診斷準確率為72.9%。操作引起的并發癥中，與ENB 相關的2 級不良事件或以上胸悶發生率為2.9%，支氣管肺出血發生率為1.5%，4 級或以上呼吸衰竭發生率0.7%［13］。最近針對中國人群的ENB 在肺結節活檢中的研究也在進行中［14］。SPiN Thoracic Navigation System?平臺主要是由Veran Medical Technologies?提供的ENB 平臺，與superDimension?平臺相比，其主要區別是含有內置電磁傳感器，可以在整個過程中跟蹤儀器位置及病變靶點，并且不需要實時透視熒光檢查。此外，該平臺還可以通過經皮穿刺行結節活檢術，在一項129 例關于EMN-TTNA（electromagnetic navigationtransthoracic needle aspiration）的回顧性多中心研究中，僅經皮穿刺的診斷率為73.7%。當與ENB 聯合使用時，診斷率上升至81.1%［15］。目前一項關于使用超聲支氣管鏡引導的經支氣管針吸活檢術（EBUS-TBNA），電磁導航支氣管活檢（ENB）和電磁導航經胸針抽吸活檢術（EMN-TTNA）診斷肺結節的多中心臨床試驗在進行中［16］。最新的研究的進展發現，其中160 例參與者來自8 個中心，平均結節大小為（18±6）mm。單獨的ENB 的診斷率為49%（74/150），單獨的EMN-TTNA 的診斷率為27%（8/30），而ENB+EMN-TTNA 的診斷率可以提升至53%（79/150）。并發癥包括10%的肺氣腫發生率和2% 的出血率。研究表明隨著CT、EBUS 和EMN-TTNA 的綜合使用，ENB 的診斷率能夠得到明顯提高［17］。Archimedes?平臺則是一個虛擬支氣管鏡規劃和導航平臺，它使用LungPoint?虛擬支氣管鏡導航系統，這是目前市場上唯一的虛擬支氣管鏡導航平臺。

新型的電磁導航技術主要是兩種機器人支氣管鏡檢查平臺，分別為Monarch?平臺和Ion?平臺。Monarch?平臺是Auris Health 公司研發的一種機器人平臺。早期ROJAS-SOLANO 等［18］使用該系統平臺對15 個實質病變進行了取樣，其中9 例患者診斷為惡性，并且沒有發現明顯的不良事件。近期一項使用Monarch?平臺的機器人支氣管鏡的多中心前瞻性臨床試驗發現，96.2%（51/53）病灶定位成功，其中2 例（3.7%）報告有胸腔積液，其中1例（1.9%）需要行胸前閉式引流術。不良事件發生率與傳統支氣管鏡檢查無明顯差異。由于樣本量的不足，仍需要進一步的大樣本研究結論［19］。Ion?腔內機器人支氣管鏡平臺主要是使用全關節3.5 mm外徑導管來引導可到達的結節。早期小型樣本研究發現，達到目標的成功率很高（96.6%），總體診斷率為79.3%（惡性腫瘤診斷率為88%）［20］。最近的一項多中心臨床試驗納入了6 家醫院的60 例受試者，其中有67 個結節作為活檢靶點。結果發現活檢完成率為97.0%，并且未報告任何級別的肺氣腫或氣道出血［21］。2023年3 月6 日RELANT 試驗啟動，它是機器人輔助支氣管鏡檢查的第一個隨機對照試驗，目的是對比機器人輔助和電磁導航支氣管鏡檢查在肺部疾病中的診斷實用性［22］。這些可喜的結果提示著機器人支氣管鏡可能在未來肺結節的治療中發揮重要作用。

2 ENB 在肺結節手術中的應用-定位

在胸外科手術越來越精細化處理的發展趨勢下，針對多發結節、基礎疾病多的患者行亞肺葉/肺段手術更加有利于他們的術后恢復，并且手術風險及并發癥發生率更低，治療效果更優于其他肺部手術方式。精細化手術是在保證切緣足夠的情況下，盡可能保存患者更多的肺組織，所以術前及術中定位對于胸外科手術至關重要。氣胸血胸、咯血等并發癥的高發都可能限制CT 引導下經皮定位技術的擴展。而電磁導航支氣管鏡在深部結節中具有創傷低、并發癥少、定位準確、耗時少等優勢。目前ENB 被廣泛應用于肺結節定位，其中主要包括美藍、熒光染色法、植入物定位以及矢量定位。研究已經證實，ENB 在肺結節精確定位的價值，80%以上肺結節都能夠在胸腔鏡手術下識別［23-24］。目前電磁導航支氣管鏡技術已經是針對周圍型肺小結節的有效且安全的定位方式。

HYUN［25］最近對20 例患者的24 個結節進行了29 次ENB 引導的染色標記。研究發現染色標記和結節定位的成功率分別為93.1%（27/29）和95.8%（23/24）。并且23 個結節經胸腔鏡完全切除，未發生轉移。同時患者沒有出現與ENB 相關的并發癥——肺氣腫或支氣管肺出血等。研究表明ENB 引導的染料標記定位在胸腔鏡下切除小結節流程是有效和安全的。在大部分研究中ENB 染色定位成功率都在80%以上，而定位失敗的主要干擾因素是染液滲透至其他組織，以及長期抽煙患者胸膜的色素沉著［26］。隨著多項定位研究探索技術的改進，對于定位的認識越來越豐富，KAI 等［27］嘗試通過ENB 定位鞘往復運動（Massage）進行局部臟層胸膜的染色，ENB 引導下的活檢結合鞘往復運動是一種創新的一站式策略以提高胸部手術的精確度。鞘往復運動染色可以避免對內臟胸膜的損傷，并發癥發生率低，但能精確定位外周肺結節。KIM 研究團隊建議如果肺結節位于胸膜附近，小劑量的亞甲藍（0.5～1 mL）直接注入病變位置來幫助術中定位比較可行。而對于距離胸膜5～10 mm 以上的那些肺部小結節，則需要通過在病變和最近的胸膜表面中間位置注入染料，或者使用在病變處及胸膜表面兩個位置染色，即雙重染料釋放方式來進一步精準定位病變位置［28］。LUO 等［29］通過將亞甲藍與纖維蛋白密封劑混合注入結節部位，增加了凝膠狀的觸感，但是可能增加病理科醫生尋找腫瘤的難度，且患者可能存在過敏反應。對于相對復雜位置的結節，可以在結節周圍3-4 處位置甚至更多位置進行染色，從而勾畫出結節所在范圍。吲哚菁綠作為定位的另一種染料，主要優勢在于紅外熒光顯微鏡能夠探測距充氣肺表面最深24 mm 的結節。在ANAYAMA［30］研究團隊最新報道中，肺結節使用ENB 注射吲哚菁綠后，紅外胸腔鏡定位成功率高達95.5%（21/22），而在6 例在2 個不同病變部位接受注射標記的患者中，能夠檢測出5 例（83.3%）的肺部結節位置。也有研究［31］報道將ENB 技術應用于不插管劍突下熒光胸腔鏡雙側肺楔形切除的術前定位，可將手術創傷盡可能地降低，使得肺部手術實施得更加精準，術后并發癥更少。

3 ENB 在肺結節的介入治療中的應用

3.1 射頻消融（radio-frequency ablation，RFA）DUPUY 等［32］2000年首先報道使用射頻消融治療肺部惡性腫瘤至今，越來越多的無法手術或者手術風險極高的肺癌患者能夠通過新的選擇來達到相對較好的診療療效。經支氣管鏡射頻消融的探索是從TSUSHIMA 等研究綿羊肺組織的治療開始，他們發現支氣管鏡引導下射頻消融術是一種有效、安全、可行的治療方法，可成為治療肺部疾病的潛在工具。2017年XIE等［33］通過對2例ⅠA期肺癌和1 例被診斷為肺轉移的患者進行研究，結果表明2 例患者對RFA 獲得部分療效，1 例患者在RFA后3個月獲得完全反應。第1例患者在RFA 后6 個月出現進展性疾病，另外2 例患者獲得了1年的無進展生存期，并且3 例患者均未出現明顯并發癥。說明支氣管鏡引導下射頻消融術是一種安全可行的手術方法，適用于部分肺癌患者。另外最近的一項meta 分析中，通過25 項關于RFA 治療肺癌的研究整合分析發現，RFA 在3 025 例肺癌患者中的成功率為96%，并發癥的發生率6%，治療后復發率為35%［34］。

3.2 微波消融（microwave ablation，MWA）、冷凍消融（cryoablation）微波消融主要是通過微波的電磁場作用下使腫瘤組織急速達到70～160 ℃，從而誘導腫瘤細胞壞死。近年來，隨著RFA 的發現及研究后，與其相似的微波消融技術也逐漸進入研究團隊視野，經支氣管微波消融技術也開始趨于成熟，WOLF 等［35］在2008年將微波消融開始用于治療早期肺癌（n=50）后，關于微波消融與射頻消融的研究越來越多，并且研究發現微波消融效果在范圍大小［36-37］、時間［38］、安全［39］以及耐受性［40］方面更加優于射頻消融和肺冷凍消融。

3.3 局部放療治療以及光動力治療在2006年期間，HARMS 等［41］通過ENB 確認病變中心的確切位置，在病變處放置一根6-F 放療導管進行近距離放療。研究發現在隨訪的12 個月期間，一半患者顯示部分緩解，另外一部分可達到完全緩解，并且肺功能未見明顯改變，也沒有肺炎的表現。由于這方面臨床研究較少，實用性還需要進一步考證。光動力治療主要是光敏劑、光、氧通過光化學反應產生活性氧和單線態氧，進而導致腫瘤細胞死亡和脈管系統破壞［42］。在2018年CHEN 等［43］的研究中，發現光動力治療的肺腫瘤患者中CT 隨訪中均可見腫瘤明顯縮小。同時KHAN 等［44］人發現肺術后吻合口復發的患者使用光動力治療后出現氣促胸悶等不適癥狀。隨著光敏劑的研發，以及光、光敏劑、氧的劑量的優化，光動力治療亦有望成為肺癌治療方案中的重要的一個選擇。

4 展望

自ENB 問世以來，臨床醫生根據患者情況、疾病位置、以及操作性能等方面進行不斷探索，并且進行了一系列的相關研究，不斷證實其可靠性、安全性以及有效準確性。僅通過較少的創傷，實現診斷、定位、手術或者局部治療的個體化診療模式。擴大肺癌的早發現、早診斷、早治療的臨床需要以及患者的最大收益。但是ENB 仍存在不足之處，需要進一步優化診療，從而使患者獲益。如設置復雜、處理設備成本高、術前胸部CT 與實際支氣管解剖結構的差異、呼吸運動補償等問題仍需解決。雖然ENB 相比傳統支氣管鏡檢的診斷率已經明顯提高，但是定位以及活檢難度在臨床應用中仍然存在，診斷率的提升需求仍然是ENB 的技術發展動力。

為了減少術前胸部CT 與實際支氣管解剖結構的差異，近期新開發的ENB 平臺，ILLUMISITE是一種可以使用熒光透視（F-ENB）可視化目標位置的成像技術。這種新系統還允許在采樣過程中進行程序內位置校正和連續導航指導，以提高診斷效率。回顧性研究對比了標準的ENB，發現該系統能夠將肺結節診斷率從54%提升至79%［45］，而且后續的多中心、前瞻性研究也在強調這一系統的重要性［46-47］。此外，目前已經有一部分研究報道發現，與單獨使用任何一種技術相比，聯合使用RPEBUS（Radial-probe endobronchial ultrasound）和ENB 的診斷率為88%［48］。一項包括75 例ENB、CBCT（cone-beam computed tomography）和AF（augmented fluoroscopy）聯合的單中心回顧性研究可以提高至83.7%的診斷率，而且一些小結節診斷準確率甚至可以達到93.5%［49］。臨床應用以及試驗研究都發現單一設備的應用技術始終存在相應的弊端，多模式方法結合經驗似乎是目前實現最大限度提高診斷準確率的最佳途徑［50］。展望未來，隨著導航平臺的技術更新，機器人導航的不斷優化，以及多學科交叉研究不斷深入，堅信ENB 在未來前景更加廣闊。

【Author contributions】CHEN Xi′nan wrote the original article.XU Xudong revised the article and found funding support.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.