高脂飲食引發(fā)胃腸菌群改變與胃腸腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

吳奇 卜樂 徐倍

1安徽理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院（安徽淮南 232001）；2上海市第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌科（上海 200072）

從1982-2012年，中國人群脂肪供能比從12%上升到32.3%，其中，肉類和飽和脂肪酸（saturated fatty acid，SFA）攝入均超過最大推薦熱量比例并呈上升趨勢［1］。2015年膳食調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，中國人n-6/n-3 多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）的比例在城市和農(nóng)村分別為8.6 和7.9，均超過了中國營養(yǎng)學(xué)會推薦的合理比值4～6∶1［2］?？梢姡S著生活水平的提高，中國人的飲食結(jié)構(gòu)逐漸向高脂飲食（high fat diet，HFD）轉(zhuǎn)變。HFD 是增加胃腸腫瘤（gastrointestinal cancer，GIC）發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。近年來，東亞地區(qū)GIC 的發(fā)病率不斷上升，其中，中國人群發(fā)病率約為83.0/10萬人，死亡率約為63.8/10 萬人，這可能與飲食因素相關(guān)［3］。一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，紅肉、加工肉攝入量與中國GIC 的患病率成正相關(guān)［4］。其他兩項(xiàng)大型前瞻性研究表明西方HFD 增加pks+大腸桿菌相關(guān)的結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）患病風(fēng)險(xiǎn)［5］。與此同時(shí)，兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，HFD 組胃菌群和腸菌群分別移植到受體小鼠，小鼠出現(xiàn)胃粘膜腸化生和腸癌［6-7］。因此，HFD 可能通過改變胃腸菌群結(jié)構(gòu)促進(jìn)GIC 的發(fā)生，但失調(diào)菌群如何促進(jìn)GIC 發(fā)生的具體機(jī)制仍舊不明確。本文就HFD 引發(fā)胃腸菌群改變，失調(diào)的菌群可能通過增加有害菌群代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致胃腸屏障受損，限制抗腫瘤免疫等方式促進(jìn)GIC 的發(fā)生，而通過飲食干預(yù)和調(diào)節(jié)胃腸菌群可以預(yù)防和改善GIC。因此，深入探究HFD 引發(fā)胃腸菌群改變與GIC 的關(guān)系，在腫瘤的預(yù)防和治療上具有重要意義。

1 HFD 引發(fā)胃腸菌群改變與GIC

膳食脂肪是人類膳食的主要成分，膳食脂肪主要由SFA、PUFA、單不飽和脂肪酸（monounsaturated fatty acid，MUFA）組成。長鏈多不飽和脂肪酸又可分為n-6 PUFA、n-3 PUFA。越來越多的證據(jù)表明，不同種類的膳食脂肪可以改變宿主胃腸菌群的組成和數(shù)量，進(jìn)而影響GIC 的發(fā)生。SFA 會增加膽汁酸合成，增加嗜膽菌、擬桿菌等耐膽汁酸細(xì)菌的豐度，促進(jìn)初級膽汁酸向次級膽汁酸轉(zhuǎn)化，次級膽汁酸與GIC 的發(fā)生密切相關(guān)［8-9］。n-6 PUFA會促進(jìn)致病菌的生長，減少厚壁菌和擬桿菌的數(shù)量，導(dǎo)致腸道炎癥發(fā)生［10］，另外n-6 PUFA 會富集小鼠腸道微生物中革蘭氏陰性菌比例，會進(jìn)一步激活體內(nèi)TLR4/MYD88 通路促進(jìn)CRC 的進(jìn)展［11］。n-3 PUFA 不僅可以增加小鼠中乳酸桿菌、雙歧桿菌、阿克曼氏菌等有益菌的豐度，減少腸桿菌、羅爾斯通氏菌等與CRC 和結(jié)直腸腺瘤相關(guān)的致病菌的豐度；還可以降低HFD 引起的厚壁菌與擬桿菌比例的增加，控制腸道炎癥［12-13］。

隨著我國飲食的西化，中國居民的脂肪攝入量不斷增加，在2015年中國有29%居民膳食SFA供能比超過10%，大部分居民n-6 PUFA/n-3 PUFA攝入比例超過營養(yǎng)學(xué)會推薦標(biāo)準(zhǔn)，其中還有26.8%的城市居民和21.7%的農(nóng)村居民n-6 PUFA/n-3 PUFA 比值超過20［2］。因此，n-3 PUFA 的攝入不足和n-6 PUFA 和SFA 攝入過量，已經(jīng)是我國大部分居民面臨的營養(yǎng)問題。膳食脂肪對胃腸菌群的影響主要集中在HFD 與低脂飲食的對比上，HFD 的攝入可以改變胃腸菌群，菌群失調(diào)進(jìn)而影響宿主代謝表型。與低脂飲食（10%攝入脂肪能量）相比，HFD（60%攝入脂肪能量）會增加胃內(nèi)厚壁菌門與擬桿菌門的比例，增加胃微生物中乳酸桿菌、梭狀芽孢桿菌等豐度，減少雙歧桿菌、羅伊氏乳桿菌等豐度，失調(diào)的胃微生物進(jìn)而促進(jìn)小鼠胃粘膜腸化生的發(fā)生［6］。在另一動物實(shí)驗(yàn)中，同樣也發(fā)現(xiàn)，HFD（60%攝入脂肪能量）會增加腸內(nèi)厚壁菌門與擬桿菌門的比例。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)HFD 可以導(dǎo)致腸內(nèi)脫硫弧菌、鏈球菌、副擬桿菌、臭桿菌等致病菌的富集，導(dǎo)致腸內(nèi)羅氏菌、副沙門氏菌等有益菌的消耗，失調(diào)的腸內(nèi)微生物通過激活MCP-1/CCR2 軸促進(jìn)腸道癌癥的發(fā)生［7］。總而言之，HFD 是一種脂肪酸攝入不均衡的飲食模式，HFD 通過重塑胃腸菌群可能與GIC 的發(fā)生有一定的聯(lián)系。

2 HFD 引發(fā)胃腸菌群改變影響GIC 發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制

胃腸菌群在HFD 與GIC 之間形成了重要的“橋梁”。HFD 引發(fā)胃腸菌群結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致致病菌的富集與有害代謝產(chǎn)物的蓄積。部分細(xì)菌毒素及代謝產(chǎn)物可以破壞胃腸屏障，進(jìn)而誘發(fā)炎癥反應(yīng)和激活致癌途徑，促進(jìn)GIC 的發(fā)生。此外，HFD 引發(fā)胃腸菌群改變可以抑制效應(yīng)T 細(xì)胞活化導(dǎo)致GIC 的發(fā)展。

2.1 HFD 影響菌群代謝產(chǎn)物促進(jìn)GIC 的發(fā)生HFD 引發(fā)胃腸菌群失調(diào)，菌群可以產(chǎn)生氧化三甲胺（trimethylamine n-oxide，TMAO）、脫氧膽酸（deoxycholic acid，DCA）、短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）、硫化氫（ hydrogen sulfide，H2S）等代謝產(chǎn)物，進(jìn)而影響GIC 的發(fā)生。

2.1.1 TMAOTMAO 是腸道細(xì)菌相關(guān)的代謝產(chǎn)物，在腸源性細(xì)菌產(chǎn)生的三甲胺裂解酶作用下，膳食膽堿被轉(zhuǎn)化為三甲胺，后者進(jìn)入門靜脈循環(huán)，在肝臟中被黃素單加氧酶氧化成TMAO。HFD 會增加腸內(nèi)膽堿水平，為TMAO 生成提供原料；另外攝入過多的SFA 會影響線粒體功能，導(dǎo)致腸內(nèi)厭氧環(huán)境改變，從而推動了大腸桿菌等致病菌的繁殖，加劇了膽堿的分解代謝，提高了循環(huán)中的TMAO水平［14］。

TMAO 與GIC 的發(fā)生密切相關(guān)。首先TMAO與幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H.pylori）有協(xié)同作用，可以增強(qiáng)免疫相關(guān)的炎癥因子如IL-6、FOS、C3 等表達(dá)，TMAO 會加速H.pylori 感染患者胃疾病的進(jìn)程，促進(jìn)GC 的發(fā)生［15］。其次，TMAO 可以誘發(fā)腸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生過量的ROS，增強(qiáng)氧化應(yīng)激和DNA 損傷；TMAO 也可導(dǎo)致未折疊蛋白的錯誤折疊或折疊蛋白的構(gòu)象改變進(jìn)而促進(jìn)CRC 的發(fā)生［16］。然而，有其他研究顯示，TMAO 具有一定的抗腫瘤作用。TMAO 通過增強(qiáng)I 型干擾素通路，刺激免疫巨噬細(xì)胞，促進(jìn)效應(yīng)T 細(xì)胞活化，發(fā)揮殺傷腫瘤的作用［17］。因此，TMAO 與腫瘤的關(guān)系及具體機(jī)制仍需深入研究。

2.1.2 DCADCA 是在腸道微生物作用下，初級膽汁酸通過膽汁酸水解酶和7α-脫羥基作用轉(zhuǎn)化而來的代謝產(chǎn)物。生理濃度的膽汁酸對于維持健康胃腸微生物的組成和物質(zhì)代謝和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定發(fā)揮著重要作用。HFD 會擾亂膽汁酸平衡，增加革蘭氏陽性菌如梭狀芽孢桿菌的豐度，導(dǎo)致腸內(nèi)初級膽汁酸向次級膽汁酸轉(zhuǎn)化，增加次級膽汁酸DCA 水平［18］。

HFD 會刺激膽囊收縮素的分泌，從而引起十二指腸胃反流，導(dǎo)致胃內(nèi)DCA水平升高。DCA可以作為強(qiáng)信號分子，調(diào)控胃癌前病變的發(fā)生。DCA可以通過TGR5 促進(jìn)STAT3 磷酸化和上調(diào)KLF5 的表達(dá)，促進(jìn)胃上皮腸化生［8］。DCA 可以激活法尼酯衍生物X受體（Farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）增加了胃部CDX2和MUC2的表達(dá)，也可以通過FXR/NF-κB，增加KLF5 的表達(dá)來激活Wnt 信號通路，最終引發(fā)胃黏膜腸上皮化生［19］。

HFD 通過增加腸內(nèi)DCA 水平來抑制FXR 的活性，F(xiàn)XR 活性的抑制一方面會促進(jìn)Lgr5 腸道干細(xì)胞的生長和DNA 損傷，另一方面會減弱對膽汁酸合成酶表達(dá)的抑制作用，從而升高腸內(nèi)膽汁酸水平，促進(jìn)CRC 的發(fā)生［9］。此外，DCA 可以促進(jìn)腫瘤血管生成擬態(tài)的形成和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)CRC 的發(fā)生［20］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)西方飲食小鼠后代，腸內(nèi)存在擬桿菌門的上升和DCA 的蓄積，DCA可通過促進(jìn)Gasdernub D 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡和促進(jìn)促炎因子IL-1β 的釋放，從而惡化三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的西方飲食后代小鼠結(jié)腸炎［21］。WANG 等［18］研究發(fā)現(xiàn)HFD 增加了腸道內(nèi)DCA 水平，DCA 可以激活TLR2 及其下游的NF-κB/ERK/JNK 信號促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞極化和促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，驅(qū)動結(jié)腸炎癥的發(fā)生。因此，HFD 可以通過提高胃腸道內(nèi)DCA 水平促進(jìn)GIC 的發(fā)生發(fā)展，深入研究以DCA為靶點(diǎn)的藥物，有望成為GIC 治療的新方向。

2.1.3 SCFAsSCFAs 是腸道微生物通過發(fā)酵未消化吸收的碳水化合物而產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。HFD可以抑制產(chǎn)SCFAs 細(xì)菌的繁殖，降低益生菌如乳酸桿菌、雙歧桿菌和阿克曼氏菌等豐度，并為病原微生物群繁殖創(chuàng)造有利的環(huán)境［22］。

SCFAs 在宿主中發(fā)揮著抑炎抗癌作用，同時(shí)SCFAs 可調(diào)節(jié)腫瘤對放化療和免疫治療的反應(yīng)。SCFAs 可以下調(diào)Wnt/β-catenin/c-Myc 信號傳導(dǎo)抑制GC 細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲［23］；SCFAs 可以抑制促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6 和IL-8 的釋放；SCFAs可以抑制組蛋白去乙?；福淖僀D8+T 細(xì)胞的表觀修飾和阻止腫瘤血管生成，進(jìn)而抑制CRC 的生長和增強(qiáng)CRC 對免疫治療的敏感性［24］。但也有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)SCFAs 的過度生產(chǎn)可能對宿主產(chǎn)生不利影響。在高纖維飲食喂養(yǎng)下，BALB/c 小鼠腸道內(nèi)SCFAs 更高，更有利于致病菌定植，最終引起小鼠體重降低死亡率升高［25］。因此，HFD 引發(fā)菌群失調(diào)，導(dǎo)致腸內(nèi)SCFAs 產(chǎn)生差異，在GIC 中發(fā)揮的作用值得進(jìn)一步探討。

2.1.4 H2SH2S 是一種有毒的細(xì)菌代謝產(chǎn)物，胃腸道內(nèi)部分H2S 來源于硫代謝細(xì)菌。HFD 攝入可能會增加具核梭桿菌等硫代謝細(xì)菌豐度，其產(chǎn)生的H2S 與GIC 關(guān)系密切。低濃度H2S 一方面可以成為有機(jī)硫源促進(jìn)游離膽汁酸向次級膽汁酸轉(zhuǎn)變，次級膽汁酸會觸發(fā)致炎途徑和引起DNA 損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞癌變；另一方面H2S 可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞線粒體的電子轉(zhuǎn)位，激活KATP 通道及cGMP 通路等刺激腫瘤周圍新生血管形成和促進(jìn)CD36 介導(dǎo)的胃腸癌細(xì)胞生長遷移侵襲［26-28］。另外，對比分析美國黑人CRC患者和非西裔白人CRC的菌群組成及代謝差異，發(fā)現(xiàn)美國黑人患病率增加與腸內(nèi)硫代謝細(xì)菌含量相關(guān)，且攝入過多的膳食脂肪和蛋白質(zhì)物質(zhì)會增加腸內(nèi)硫代謝細(xì)菌含量和升高腸內(nèi)H2S 水平，從而促進(jìn)CRC 的發(fā)生［29］。在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，HFD 喂養(yǎng)的母鼠后代存在腸道通透性增加和產(chǎn)H2S 細(xì)菌的富集，而且母體肥胖，增加了小鼠成年后罹患結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)［30］。然而，也有研究開發(fā)了新型納米藥物，該藥物能夠利用腫瘤內(nèi)高于正常組織的H2S，增強(qiáng)化學(xué)動力療法對CRC 的療效［31］。可見如何利用H2S 而發(fā)揮抗腫瘤作用有待深入研究。

2.2 HFD 引發(fā)菌群失調(diào)導(dǎo)致胃腸屏障受損促進(jìn)GIC 的發(fā)生胃腸屏障是防止有害物質(zhì)和病原體入侵的第一線。HFD 改變胃腸菌群組成可能擾亂胃腸微生態(tài)平衡，進(jìn)而影響胃腸屏障完整性，成為GIC 發(fā)生的重要促發(fā)因素。

對于胃屏障而言，HFD 可以促進(jìn)H.pylori 的定植，導(dǎo)致胃上皮損傷。H.pylori 是世界衛(wèi)生組織認(rèn)定的Ⅰ類致癌物，是胃癌（gastric cancer，GC）發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。在一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，24 周HFD 喂養(yǎng)小鼠H.pylori 豐度顯著高于12 周HFD 喂養(yǎng)小鼠［32］。其他研究也發(fā)現(xiàn)肥胖人群更容易感染H.pylori［33］。H.pylori 可以分泌HtrA 蛋白酶，PqqE等毒力因子裂解胃上皮間緊密連接蛋白，破壞胃上皮完整性，促使H.pylori 到達(dá)胃上皮基底側(cè)。隨后，H.pylori 的Ⅳ型分泌系統(tǒng)與胃上皮表面的整合素結(jié)合后，促進(jìn)致癌毒力因子CagA 的易位，最終導(dǎo)致GC 的發(fā)生；另外，H.pylori 可以通過產(chǎn)生ROS誘導(dǎo)宿主細(xì)胞DNA 損傷，DNA 損傷的積累促進(jìn)GC 的發(fā)生［34-35］。

對于腸屏障而言，HFD 可以上調(diào)與氧化還原相關(guān)的微生物如腸球菌的豐度，增加腸道內(nèi)活性氧的水平，誘導(dǎo)線粒體功能破壞和腸上皮細(xì)胞凋亡［36］。HFD 可以增加腸道內(nèi)致病菌Alistipessp.Marseille-P5997 和Alistipessp.5CPEGH6 的豐度，腸道內(nèi)溶血磷脂酸蓄積，腸屏障受損和致癌信號的激活，驅(qū)動了CRC 的發(fā)展［37］。在其他研究中發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠和人群中代謝乙醇胺的腸道微生物群豐度降低，導(dǎo)致腸道中乙醇胺的蓄積，進(jìn)一步激活了miR-3a-101p 啟動子與ARID3a 結(jié)合，最終導(dǎo)致Zo1的表達(dá)下降和腸黏膜屏障削弱［38］。脂多糖通過受損的胃腸道上皮進(jìn)入循環(huán)，誘發(fā)炎癥反應(yīng)和促進(jìn)GIC 的發(fā)生發(fā)展［39-42］。因此，在HFD 介導(dǎo)下，失調(diào)的菌會破壞胃腸屏障，胃腸屏障受損又反過來為細(xì)菌毒素及有害細(xì)菌代謝產(chǎn)物發(fā)揮致癌作用創(chuàng)造良好的條件，它們之間相互作用，形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步促進(jìn)GIC 的發(fā)生。

2.3 HFD 引發(fā)菌群失調(diào)影響抗腫瘤免疫促進(jìn)GIC 的發(fā)展HFD 引發(fā)菌群失調(diào)導(dǎo)致免疫抑制與GIC 的發(fā)展密切相關(guān)。一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SFA 攝入會抑制腫瘤免疫微環(huán)境，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長［43］。另一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)長期HFD 的黑色素瘤患者體內(nèi)瘤胃球菌的豐度低于長期高纖維飲食的患者，會增加PD-1 和CTLA-4 的聯(lián)合阻斷療法的免疫相關(guān)不良事件［44］。因此，在高脂環(huán)境下，菌群或菌群的代謝產(chǎn)物可以充當(dāng)媒介作用影響抗腫瘤免疫。

MHCⅡ是抗原呈遞分子，介導(dǎo)CD4+T 細(xì)胞的活化和參與CD8+T 細(xì)胞的激活，在飲食相關(guān)的腸道腫瘤發(fā)生中起著關(guān)鍵作用。BEYAZ 等人［45］在抗生素清除小鼠和無菌小鼠中均證實(shí)腸道菌群和H.pylori 對腸上皮MHCⅡ的表達(dá)有調(diào)控作用。且HFD 通過降低腸道菌群多樣性，減少腸內(nèi)H.pylori的豐度來抑制PRR 和IFNγ 驅(qū)動腸上皮MHCⅡ的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致抗腫瘤免疫受限，促進(jìn)腸癌的發(fā)生。

研究證實(shí)腸內(nèi)具核梭桿菌與CRC 的發(fā)生存在相關(guān)性且具核梭桿菌的豐度可能受飲食因素的影響。研究發(fā)現(xiàn)非洲本土人從低脂高纖維飲食向高脂低纖維飲食轉(zhuǎn)變時(shí)，腸內(nèi)具核梭桿菌明顯增加［46］。另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，高纖維全谷飲食可能降低具核梭桿菌陽性的CRC 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［47］。JIANG等［48］研究發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌可通過分泌代謝產(chǎn)物琥珀酸，抑制cGAS-IFNβ 通路的激活，限制CD8+T 細(xì)胞遷移至腫瘤微環(huán)境中來抑制抗腫瘤免疫，從而促進(jìn)CRC 的生長。

溶血磷脂酸是一種有害菌群代謝產(chǎn)物，可以抑制CD8+T 細(xì)胞增殖活化進(jìn)而限制抗腫瘤免疫，最終促進(jìn)腫瘤生長［49］。HFD 可以通過富集Alistipes菌屬等產(chǎn)生溶血磷脂酸細(xì)菌的豐度，下調(diào)瘤胃球菌等分解溶血磷脂酸細(xì)菌的豐度，增加腸內(nèi)溶血磷脂酸的水平，從而促進(jìn)CRC 的發(fā)生［37］。

3 飲食干預(yù)和調(diào)節(jié)胃腸菌群防治GIC

HFD 引發(fā)胃腸菌群紊亂與GIC 的發(fā)生密切相關(guān)，提示飲食干預(yù)和改善胃腸菌群可能有助于GIC 的預(yù)防和治療。目前，越來越多的證據(jù)表明低脂低碳水、熱量限制飲食等可以預(yù)防和延緩腫瘤的發(fā)生發(fā)展，提高癌癥的治療效果［50］。此外，通過補(bǔ)充益生菌等方式，可以調(diào)節(jié)胃腸菌群，增強(qiáng)胃腸屏障來抵御外來致病菌的侵襲。LIANG 等［51］研究發(fā)現(xiàn)使用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊可以抑制小腸細(xì)菌過度生長，改善GIC 患者胃腸癥狀。ZHENG等［52］制備了一種丁酸梭菌與化學(xué)修飾右旋糖酐的新型制劑，這種益生菌與益生元結(jié)合的藥物可以調(diào)節(jié)小鼠腸道菌群和抑制小鼠皮下與原位結(jié)腸癌的發(fā)展。因此，飲食干預(yù)和胃腸菌群調(diào)節(jié)對GIC的預(yù)防和治療具有一定意義。

4 總結(jié)與展望

近年來，GIC 的發(fā)病率不斷上升。HFD 是增加GIC 發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，其介導(dǎo)的菌群失調(diào)參與GIC 的發(fā)生發(fā)展。HFD 引發(fā)胃腸菌群改變，失調(diào)的菌可能通過影響菌群代謝產(chǎn)物、導(dǎo)致胃腸屏障受損、抑制抗腫瘤免疫等方式，促進(jìn)GIC 的發(fā)生發(fā)展。目前，研究證實(shí)通過飲食干預(yù)和菌群調(diào)節(jié)，可以防治GIC 的發(fā)生。但在高脂環(huán)境下，菌群與GIC 的互作機(jī)制及促進(jìn)GIC 發(fā)生的微生物標(biāo)志物仍有較大探索空間。因此，深入研究HFD 引發(fā)胃腸菌群失調(diào)與GIC 的關(guān)系，對GIC 的預(yù)防和診療具有重大意義。

【Author contributions】WU Qi participated in literature search，conceived idea and drafted the original manuscript.BU Le helped revising the review.XU Bei corrected and finalized the manuscript.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.