中醫藥通過作用破骨細胞調控治療絕經后骨質疏松研究進展

張 寧 ,董一平,袁 強,林繼紅,李無陰,張 穎

(1.湖南中醫藥大學,湖南 長沙 410208;2.河南省洛陽正骨醫院 河南省骨科醫院,河南 洛陽 471002;3.河南中醫藥大學,河南 鄭州 450046)

骨質疏松癥(Osteoporosis,OP)是一種骨量減少、骨密度降低、骨組織疏松引起骨脆性改變的一類全身性疾病,在臨床中往往表現為易骨折、活動受限、全身慢性疼痛、骨變形等癥狀[1-2]。破骨細胞的骨吸收和成骨細胞的骨形成維持骨組織穩態,當骨吸收大于骨形成時則易發生骨質疏松癥[3]。雖然骨質疏松在普通人群中的發病率較高,但女性在絕經后患骨質疏松的發病率比男性高了4倍且常常發生在女性絕經后的5～10年[4]。雌激素分泌的減少也被認為是女性患絕經后骨質疏松(Postmenopausal osteoporosis,PMOP)的主要原因,因為雌激素是一類關鍵的女性荷爾蒙,由卵巢、胎盤等生成。雌激素受體分布廣泛,主要體現在子宮、陰道、皮膚、骨骼等部位。因此雌激素不僅影響著女性第二性征的發育還對骨的健康以及其他生理活動產生影響[5-6]。PMOP的發病已經嚴重影響了中年女性的健康和生活質量。

1 中醫解讀絕經后骨質疏松

絕經后骨質疏松這一疾病在中醫上沒有明確的病名記載,但根據其癥狀特點將其歸屬為“骨枯”“骨痿”“骨縮”“骨痹”等范疇。中醫認為,骨質疏松的病位雖在骨,但其與肝脾腎三臟緊密相關。病因病機的分析則認為是腎精不足、脾虛血瘀和肝血不足,因此對于此病的治療中醫常以補肝腎、調脾胃為主[7]。

絕經后骨質疏松因天癸竭而腎衰,從本質來講腎虛為發病基礎,屬本虛標實且本病的癥狀分型復雜多樣[8]。衛榮等[9]根據臨床診斷,辨證認為絕經后骨質疏松的分型可以分為腎虛血瘀型、肝腎陰虛型、脾腎兩虛型、腎精虧虛型,共4型。陳易[10]分析指出絕經后骨質疏松的辨證是以腎虛為首,脾虛、肝陰虛、血瘀、氣滯、寒痰濕為輔的常見證型。綜上我們認為對于絕經后骨質疏松的分型判斷要著眼于肝脾腎三臟和氣血陰陽,并與中醫整體觀念聯系起來,辨證論治地分析思考。

2 骨質疏松、雌激素和破骨細胞的關系

現代醫學一般認為OP的產生機制就是骨動態(即成骨細胞和破骨細胞的骨吸收能力)失調引起的,成骨細胞和破骨細胞都是人體骨組織的主要成分,而破骨細胞則是我們現在已知的一種可以降解骨質,具有骨吸收作用的細胞,對骨重塑和骨吸收都有重要意義[11]。破骨細胞的形成與抑制和多種信號通路有關,比如：OPG/RANKL/RANk信號通路、一氧化氮和雌激素等信號通路,都與破骨細胞關系密切[12]。其中破骨細胞的雌激素通道作用對絕經后骨質疏松的發病影響關鍵,因絕經后骨質疏松的發病原因主要為雌激素的缺乏,而雌激素即可直接通過 RANKL-RANK-OPG 通路和通過調節TNF-α間接作用于破骨細胞,還能夠通過多途徑調控骨內微環境和參與破骨細胞和成骨細胞的生理過程,維持兩種細胞能力的動態穩定平衡。雌激素和雌激素受體的結合還可誘導破骨前體細胞及破骨細胞的凋亡,使破骨細胞數量減少,從而誘導骨質疏松的發生[5-6,13-14]。這也是絕經期后女性骨質疏松的發病率升高的原因之一。

3 中醫藥治療絕經后骨質疏松的作用機制

現代醫學對于骨質疏松癥的主要治療方法包括補充鈣劑、降鈣素、二磷酸鹽和雌激素。鈣劑作為常用治療藥物,長期服用會引起惡心、嘔吐和消化不良。除此之外,由于吸收能力隨著年齡的增長而下降,鈣在預防和治療老年人骨質疏松癥方面的功效有限[15]。而降鈣素雖可有效預防和愈合骨質疏松引起的椎體骨折,但也會產生惡心、嘔吐和潮紅等不良反應,因此常作為治療骨質疏松癥的二線療法[16]。二磷酸鹽可誘導破骨細胞凋亡,從而減少骨轉化,使其成為理想的治療選擇。然而,長期使用可導致過度抑制骨重塑和修復,導致骨礦化和骨微結構破壞[17]。雌激素是絕經后女性骨質疏松癥最有效的治療策略,但激素替代療法與其他系統中的不良反應有關。所以我們仍需考慮更安全有效的治療骨質疏松的策略。中醫藥因其在治療方面具有療效好、不良反應小、適宜長期服用等優點已被大眾接受。而中藥的治療效果就是通過作用破骨細胞的調控、促進破骨細胞的成熟分化、抑制破骨細胞的生成來起效,本文就從單味藥和成方作用破骨細胞治療絕經后骨質疏松的機制兩方面來進行綜述。

3.1 單味藥 通過實驗驗證研究表明,一些具有補腎壯陽、健脾等功效的中藥能夠通過作用破骨細胞來調節體內雌激素水平從而改善女性絕經后骨質疏松的癥狀。

3.1.1 補骨脂：是一類具有溫腎助陽功效的藥材,可用來治療腎陽不足、命門火衰引起的腰膝酸疼,補骨脂的有效成分中還包含了香豆素類、黃酮類等,其中異黃酮可以有效抗骨質疏松[18]。有研究人員實驗證明,補骨脂異黃酮不僅可通過抑制RANKL介導的NF-κB信號通路,影響破骨細胞分化,還能增加去勢小鼠的骨量,從而緩解骨質疏松的癥狀[19]。章文娟等[20]通過TRAP染色實驗測定補骨脂誘導后的破骨細胞雌激素受體α水平,從而表明補骨脂可顯著抑制破骨細胞形成。

3.1.2 丹參：具有活血祛瘀、通經止痛、清心除煩、涼血消癰的功效,其中丹參的有效活性成分丹參多酚酸酯在研究中發現可降低骨吸收和增加骨形成。馬運鋒等[21]在去勢大鼠和巨噬細胞的雙重驗證下發現丹參多酚酸酯通過調控SMAD2和FKBP1A蛋白,抑制NF-κB活化,使RANKL誘導的破骨細胞增殖和分化,促進細胞凋亡從而緩解了絕經后骨質疏松的癥狀。QIN等[22]在研究中發現丹參-葛根可以在去卵巢的OVX小鼠中降低RANK、c-Fos和NFATc 1的破骨細胞特異性標志蛋白表達,并且通過調節自噬和氧化應激介導的破骨細胞分化來改善骨質疏松的癥狀。

3.1.3 仙茅：為補腎陽、強筋骨、祛寒濕之藥,研究證實仙茅可以用于骨質疏松、抗氧化的治療[23],而其主要活性成分含有苔黑酚類酚苷、仙茅苷等。苔黑酚類酚苷已經在去卵巢骨質疏松大鼠模型上的實驗中表明仙茅黑酚類酚苷可抑制破骨細胞的形成,減少去卵巢小鼠的骨丟失。對治療絕經后骨質疏松有重要意義[24]。LIU等[25]將RAW264.7細胞誘導為破骨細胞后通過仙茅苷的干預驗證氧化應激狀態下仙茅苷對破骨細胞的抑制作用,實驗發現仙茅苷可以通過激活Nrf2和抑制NF-κB通路,減輕氧化應激和破骨細胞的生成,為治療骨質疏松提供了新候選藥物。

3.1.4 鐵皮石斛：屬蘭科草本植物,具有生津養胃,益腎強腰之功,這種植物含有多糖、生物堿、氨基酸和微量元素,對人類健康有積極作用,如抗腫瘤、抗氧化、抗慢性炎癥等[26]。多糖為其主要活性成分,占比不少于25%,其抗氧化和自由基清除能力還可以抗衰延緩衰老,具有類似雌激素的功用[27]。經實驗證明,鐵皮石斛通過調控 OPG/RANKL/RANK軸,抑制了破骨細胞分化,對絕經后骨質疏松起到一定治療作用[28]。鐵皮石斛的提取物在體內OVX大鼠和RAW264.7細胞的研究中檢查其對破骨細胞生成的影響,研究結果表明鐵皮石斛提取物在體內可有效預防卵巢切除所致的骨丟失,有效改善血清生化指標,減輕雌二醇(E2)缺乏,維持鈣磷穩態在體外可抑制破骨細胞的生成,緩解了骨質疏松的進展[29]。

3.2 經典中藥復方

3.2.1 二仙湯：出自《婦產科學》由仙靈脾、巴戟天各15 g,仙茅、知母各10 g,當歸、黃柏各12 g組成,此方不僅可補腎陽,益精血還能補血補氣,平衡陰陽。二仙湯已經被用于治療絕經后骨質疏松癥、更年期綜合征和一些衰老性疾病。有研究證明[30]二仙湯藥物中活性成分淫羊藿苷(I)、仙茅苷(C)和小檗堿(B)及其組合對大鼠骨髓源性破骨細胞體外骨吸收活性的影響,降低了核破骨細胞的數量和抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)的活性,對破骨細胞的骨吸收有抑制作用。對骨丟失產生保護作用,干預了絕經后骨質疏松的進展。汪青等[31-32]研究證實含二仙湯血清能抑制破骨細胞的特異性基因表達,即不論在臨床還是體外實驗中都對絕經后骨質疏松的治療有積極作用。

3.2.2 二至丸：是由鹿角(鎊)二兩,麋角(鎊)二兩,附子(炮,去皮)一兩,桂心(不見火)一兩,補骨脂(炒)一兩,杜仲(去皮,銼,炒絲斷)一兩,鹿茸(酒蒸,焙)一兩,青鹽(別研)半兩組成的中醫經典成方,臨床中絕經后骨質疏松癥的分型也常以肝腎陰虛多見,而二至丸以其滋補肝腎、強腰膝之功,臨床療效良好[33-34]。有研究用去卵巢小鼠做模,給予不同濃度二至丸灌胃后檢測得出二至丸組小鼠破骨細胞標志基因降低、破骨細胞分化水平降低,表明二至丸可以抑制破骨細胞的分化,從而干預了絕經后骨質疏松癥的進展[35]。

3.2.3 六味地黃丸：由錢乙創制,出自《小兒藥證直訣》的補腎代表方,由熟地黃、山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉組成,具有滋陰補腎的功效,符合患絕經后骨質疏松陰陽不調的病因病機[36]。王雷等[37]進行網絡藥理研究分析認為六味地黃丸可以通過Wnt/β-catenin、NF-κB信號通路促進成骨細胞分化,抑制破骨細胞形成,從而促進骨吸收,緩解骨質疏松的癥狀。

3.2.4 左歸丸：為明代著名醫家張景岳所創制的經典補腎方,由熟地、山藥、山茱萸、枸杞、菟絲子、川牛膝、龜板膠、鹿角膠組成。具有補肝腎、強腰膝、滋養精血之效。在對PMOP的治療上應用廣泛[38]。左歸丸對破骨細胞的影響可能是通過下調T 細胞核因子 2 的蛋白表達來抑制 TRAP,從而達到了抑制破骨細胞活性的作用,左歸丸可通過抑制破骨細胞分泌表達的TRAP活性來預防骨丟失[39]。

4 小 結

骨質疏松癥目前仍困擾著絕大多數的中老年人群,特別是絕經后的中老年女性。由于我國人口老齡化進程加快,導致該病發病率逐年增高。針對該病,目前治療還是以西醫為主,但其不良反應也較為明顯,使得越來越多的醫生在臨床上運用傳統中草藥治療絕經后骨質疏松。本文也從單味藥和成方對破骨細胞的調控治療絕經后骨質疏松的機制做出綜述。表明我們的傳統醫學通過研究中藥方劑作用于通路靶點來調控破骨細胞的增殖分化,抑制破骨細胞的生成,已經取得了一定的實驗結果和臨床效果。但隨著中醫中藥的不斷進步其相關機制還尚不成熟,我們仍需進行更進一步的探索發現,為中醫藥治療絕經后骨質疏松提供理論支持和新的可能。