豬苓湯化學成分及效應機制研究進展

張蒙蒙,翟文生,張佳偉,柴二曦

(1.河南中醫藥大學兒科醫學院,河南 鄭州 450000;2.河南中醫藥大學第一附屬醫院,河南 鄭州 450000)

豬苓湯以清熱滋陰利水為法,最早見于《金匱要略》臟腑經絡先后病脈證治篇,是首批發布的100首經典名方之一。原方主要有利水滲濕的豬苓、茯苓及澤瀉,搭配清熱利水的滑石,育陰清熱的阿膠用于治療陰虛水熱互結、小便不利之證。現代研究表明豬苓湯可用于多種系統疾病,如泌尿系統、消化系統及心血管疾病等,并且對其臨床癥狀的改善有良好的作用[1-4]。其中對多種腎臟疾病如紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、急性腎小球腎炎、腎病綜合征和慢性腎盂腎炎等均有較好療效[5-9]。

現代很多專家學者都對豬苓湯進行了大量研究,目前研究主要集中在對豬苓湯中單味藥的化學成分和藥理作用的研究,缺乏對豬苓湯整方的系統研究。因此,本研究通過查閱相關文獻的方法,從化學成分、藥理作用、臨床應用等方面對豬苓湯研究現狀進行綜述,系統總結并闡釋了豬苓散對腎臟疾病的應用現狀,以期為臨床提供更豐富的診療思路。

1 豬苓湯中藥物的化學成分及藥理作用

豬苓具有利水滲濕的功效,為豬苓湯中的君藥,主治小便不利、水腫、泄瀉、淋濁、帶下等癥。其主要化學成分是多糖(水溶性多糖及多種雜糖)、甾體[麥角甾醇、豬苓酮A、豬苓酮B、豬苓酮C及多孔菌甾酮A、B、C、D、E、F、G和麥角甾-4,6,8(14),22-四烯-3-酮]、氨基酸(蘇氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、賴氨酸、天冬氨酸、酪氨酸、谷氨酸、絲氨酸、組氨酸、精氨酸、甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、胱氨酸)、非甾體(α-羥基-二十四酸、二十八碳酸等)、維生素(維生素 B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12以及維生素E,微量維生素A、維生素C)及微量元素K、Mn、Ca、Na等[10]。麥角甾酮可以抑制腎素-血管緊張素/轉化生長因子-β1/Smad軸和腎素-血管緊張素/Wnt/β-連環蛋白軸,改善腎臟纖維化[11]。還能夠改善馬兜鈴酸誘導的馬兜鈴酸腎病大鼠的腎功能下降和腎臟纖維化[12-13]。對于腺嘌呤誘導的慢性腎功能衰竭大鼠麥角甾酮可改善其腎間質纖維化[14]。

茯苓具有利水滲濕、健脾寧心的功效,為豬苓湯中的臣藥。研究報道茯苓的化學成分以多糖類及三萜類為主。多糖類中以堿溶性多糖為主,水溶性多糖含量較少。三萜類化合物中3,4-開環-8-烯型三萜和3,4-開環-羊毛甾-7,9(11)-二烯型三萜的含量相對較高[15]。茯苓在改善腎病癥狀方面具有良好療效,其相關治療作用仍有待挖掘。茯苓多糖上通過上調有機陰離子轉運體1的表達和下調尿酸轉運體1的表達,達到抗高尿酸血癥的作用[16]。茯苓酸ZA、茯苓酸B可以通過抑制腎素-血管緊張素/轉化生長因子-β1/Smad軸和腎素-血管緊張素/Wnt/β-連環蛋白軸,改善腎臟纖維化[11]。茯苓酸通過下調TGF-β1、pSmad2/3、MMP-9的表達可改善C57小鼠梗阻性腎積水和間質纖維化[17]。

澤瀉具有利水滲濕、瀉熱和化濁降脂的功效,為豬苓湯中的臣藥。主要以三萜類(原萜烷型四環三萜)和倍半萜類(桉葉烷型、吉瑪烷型和愈創木烷型)為主,此外還有生物堿、黃酮、含氮化合物、苯丙素、甾體、糖類等[18]。澤瀉乙醇提取物可改善氧嗪酸鉀鹽致大鼠高尿酸血癥[19]。23-乙酰澤瀉醇B可以抑制RAS通過與TGF-β1/Smad信號通路和Wnt/β-catenin信號通路相互作用,改善腎臟纖維化。對乙二醇和羚基維生素誘導的大鼠喂服不同濃度的澤瀉、車前子復方水提取液,發現水提取液可以抑制大鼠體內腎草酸鈣晶體的形成,保護腎臟[20]。

滑石、阿膠為佐。滑石具有利尿通淋、清熱解暑的功效,成分為Mg3(Si4-O10)(OH)2,但其常常與菱鎂礦、綠泥石、透閃石、白云石、方解石、石棉等共生或者伴生[21]。有實驗經過拆方后發現滑石具有一定的利尿作用,但作用時間較短[22]。

阿膠具有補血滋陰,潤肺止血的功效,含有明膠、蛋白質、賴氨酸、組氨酸、精氨酸、蘇氨酸、微量元素等多種有效成分[23]。研究發現對于腺嘌呤水溶液制備的腎性貧血大鼠,復方阿膠漿可增強大鼠體內自由基清除系統的功能,延長紅細胞的壽命,減輕貧血的程度,并延緩腎功能惡化的進程[24]。

2 豬苓湯的化學成分及藥理作用

通過檢索文獻,目前暫無對于豬苓湯整方藥物成分的研究。因此,本研究利用BATMAN-TCM數據庫,在數據庫中選擇P值為0.05,以五苓湯中藥物“豬苓”“茯苓”“澤瀉”“阿膠”“滑石”為關鍵詞,共篩選出58個活性成分。其中豬苓11個(多聚卟啉酮B、麥角甾醇、多聚醛固酮A、C、D、E、F、G酮、麥角胺、生物素等),茯苓21個(麥角甾醇、速殖酸、繡球酸、維甲酸B、月桂醛、O-乙酰基厚壁酸-25-油酸、脫氫蓖麻酸、醋酸酰胺酯等),澤瀉21個(阿里素A、B、C,25-茴香醇A24-乙酸酯、25-茴香醇A11-乙酸酯、2-呋喃甲酸等),阿膠3個(精氨酸、組氨酸、賴氨酸),滑石1個(氧化鋁),去除重復項之后,全方共55個活性成分。

藥理研究發現,豬苓湯對于腎臟疾病的作用廣泛且顯著,其藥理作用主要體現在利尿作用、改善腎臟局部炎癥、改善腎功能、抑制腎結石形成等方面。豬苓湯通過增加阿霉素大鼠尿量,下調AQP2 mRNA及蛋白表達,減輕水鈉潴留,達到利水的作用。因此,豬苓湯的利尿作用可能通過下調AQP2 mRNA和蛋白表達而實現[25]。王永超等[8]發現通過降低阿霉素腎病綜合征大鼠腎組織中瞬時受體電位陽離子通道蛋白6(TRPC6)及鈣神經蛋白(CaN)在腎臟中的表達,可以改善腎功能、降低尿蛋白,減輕腎臟病理損害,保護腎功能。TSAI等[26]發現對于乙二醇誘石劑大鼠,豬苓湯組血磷濃度明顯減低,結果表明豬苓湯能有效緩解草酸鈣結晶,預防腎結石。豬苓湯可能通過基因水平的調控,降低由巨噬細胞自身及受巨噬細胞刺激而分泌44 kDa的糖蛋白OPN的表達,進而抑制結石的形成[27]。通過制作乙醛酸溶液制作大鼠腎結石模型,發現與誘石組相比,豬苓湯組尿鈣增加可得到抑制,說明豬苓湯對乙醛酸溶液誘發的腎結石形成有抑制作用[28]。

3 豬苓湯的臨床應用

豬苓湯是一個強效利尿的方劑,主治癥候為小便不利,臨床多用于醫治腎系疾病。現代臨床研究表明豬苓湯對腎結石、腎病綜合征、慢性腎盂腎炎、慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、IgA腎病及腎癌等有確切的療效。

趙德柱等[29]對泌尿系結石患者予以豬苓湯,通過比較患者癥狀及B超檢查結石情況,總結出豬苓湯能減輕癥狀,縮小結石體積、減少結石數目甚至促進結石消失。史復等[30]發現豬苓湯可提高體外沖擊碎石術治療腎結石患者的臨床有效率并助其恢復腎功能。黨永隆[31]在治療腎病綜合征患者過程發現豬苓湯可以有效降低患者的尿蛋白、血脂,提高患者的血漿白蛋白水平,改善臨床癥狀,提高臨床療效。對于濕熱內蘊型腎病綜合征患者,豬苓湯加味聯合激素治療可改善臨床癥狀,促進腎功能恢復[32]。馬秀寧等[33]發現對于腎陰虧虛、濕熱留戀型慢性腎盂腎炎患者可改善患者腎功能,下調TLR4表達,降低炎癥因子表達及TGF-β1水平,提高臨床療效。張珊珊等[34]通過對942例慢性腎小球腎炎患者進行Meta分析,發現豬苓湯聯合西醫常規療法能提高臨床總有效率,降低24h尿蛋白,減少不良反應。馬文政等[35]對49例慢性腎小球腎炎患者采用復方豬苓湯進行治療,發現它能夠顯著降低患者的尿蛋白水平,降低并發癥發生率。周海珍[36]隨機將88例糖尿病腎病患者分為兩組,對照組使用常規療法,研究組使用加味豬苓湯結合常規療法,結果分析發現加味豬苓湯可延緩疾病進展,治療效果確切,在降低血尿素氮、血清肌酐、微量白蛋白、24 h尿蛋白定量均優于常規治療組。莊杰[37]通過對88例糖尿病腎病患者的觀察發現,豬苓湯可以提高其臨床總有效率。伍慶華等[38]采用豬苓湯聯合小薊飲子治療濕熱型IgA腎病患者發現其臨床效果較好并能促進腎功能的恢復。李英冬[39]發現加味豬苓湯治療腎癌水熱互結型患者時可快速、有效緩解患者尿血等臨床癥狀,提高患者生活質量,臨床效果顯著,且無不良反應。

豬苓湯為醫圣張仲景所創,是古今醫家治療陰虛水熱互結的基礎方,臨床常用于治療多種腎臟疾病。本研究通過BATMAN-TCM數據庫,全方共篩選出55個活性成分,其藥理作用主要體現在利尿作用、改善腎臟局部炎癥、改善腎功能及抑制腎結石形成等方面,臨床多應用于腎結石、腎病綜合征、慢性腎盂腎炎、慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、IgA腎病及腎癌等疾病的治療。通過進一步檢索文獻發現該方臨床療效顯著,具有很高的應用和開發價值。但目前現代藥理研究還存不足,豬苓湯藥效物質基礎研究尚為空白,還需進一步對該方的全面深入研究。