術(shù)前診斷不明確的甲狀腺乳頭狀癌的風(fēng)險分析

李雪松 蘇新良 陶冬梅

摘要：目的? 探討臨床病理特征和Braf基因檢測在術(shù)前細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)診斷不明確的甲狀腺乳頭狀癌的相關(guān)風(fēng)險。方法? 選取2017年1月-2020年8月首次收入重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院穿刺病理診斷不明確的患者962例，所有患者均已完善術(shù)前相關(guān)檢查并于我院行甲狀腺手術(shù)治療，回顧性分析臨床特征和Braf基因檢測與乳頭狀癌相關(guān)性，使用單因素分析及二元Logistic回歸分析確定獨立危險因素并預(yù)測結(jié)果。結(jié)果? 在962例患者中，Braf基因突變型（突變率為89.50%）與PTC存在顯著相關(guān)（OR=22.564，95%CI：10.125～50.285，P=0.000）。此外TI-RADS分類為4B類及以上（OR=1.633，95%CI：1.019～2.616，P=0.041），結(jié)節(jié)＜1 cm（OR=0.420，95%CI：0.279～0.634，P=0.000）的患者術(shù)后病檢為PTC的比例更高。在預(yù)測頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況中，Braf基因突變型（OR=2.126，95%CI：1.316～3.432，P=0.002）、男性患者（OR=2.102，95%CI：1.532～2.884，P=0.000）、結(jié)節(jié)＞1 cm（OR=1.581，95%CI：1.218～2.054，P=0.001）、TI-RADS分類為4B類及以上（OR=1.368，95%CI：1.186～1.578，P=0.000）其術(shù)后病檢淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例和風(fēng)險更高。而年齡＞45歲（OR=0.741，95%CI：0.649～0.846，P=0.000）是PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的保護(hù)性因素。結(jié)論? 在術(shù)前穿刺診斷不明確的患者中，Braf基因突變可以作為PTC的輔助診斷工具，Braf基因檢測聯(lián)合FNAC診斷可增加術(shù)前診斷的精確性，減少漏診率。Braf基因突變型、TI-RADS分類4B類及以上及結(jié)節(jié)大小＜1 cm可以作為預(yù)測PTC的獨立危險因素。結(jié)合Braf基因突變型、患者男性、年齡＜45歲、TI-RADS分類為4B類及以上及結(jié)節(jié)大小＞1 cm可作為預(yù)測PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（LNM）的獨立預(yù)測因子。

關(guān)鍵詞：甲狀腺乳頭狀癌；細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)診斷；BrafV600E基因；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

中圖分類號：R631? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.04.0021

文章編號：1006-1959（2024）04-0119-05

Risk Analysis of Papillary Thyroid Carcinoma with Undefinable Preoperative Diagnosis

LI Xue-song，SU Xin-liang，TAO Dong-mei

（Department of Endocrine and Breast Surgery，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medica University，Chongqing 400016，China）

Abstract：Objective? To investigate the risk of clinicopathological features and Braf gene detection in papillary thyroid carcinoma with undefinable preoperative fine needle aspiration cytology.Methods? The clinicopathological data of 962 undefinable preoperative diagnosed patients were included from January 2017 to August 2020 in the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University. All patients had completed preoperative examination and underwent thyroid surgery in our hospital. The clinical characteristics and the correlation between Braf gene detection and papillary carcinoma were retrospectively analyzed. Univariate analysis and binary logistic regression analysis were used to determine independent risk factors and predict results.Results? In 962 patients， Braf gene mutation （mutation rate was 89.50%） was significantly associated with PTC （OR=22.564，95%CI：10.125-50.285，P=0.000）. In addition， the proportion of PTC was higher in patients with TI-RADS classification was 4B and above （OR=1.633，95%CI：1.019-2.616，P=0.041） and nodules<1 cm （OR=0.420，95%CI：0.279-0.634，P=0.000）. In the prediction of cervical lymph node metastasis， the proportion and risk of postoperative pathological lymph node metastasis were higher in BRAF gene mutation type （OR=2.126，95%CI：1.316-3.432，P=0.002）， male patients （OR=2.102，95%CI：1.532-2.884，P=0.000）， nodules>1 cm （OR=1.581，95%CI：1.218-2.054，P=0.001）， and TI-RADS classification of 4B and above （OR=1.368，95%CI：1.186-1.578，P=0.000）. While， Age>45 years old （OR=0.741，95%CI：0.649-0.846，P=0.000） was a protective factor for lymph node metastasis in PTC.Conclusion? In patients with undefinable preoperative diagnosis， Braf gene mutation can be used as a tool to assist in the diagnosis of thyroid papillary carcinoma. Braf gene detection combined with FNAC diagnosis can increase the accuracy of preoperative diagnosis and reduce the rate of missed diagnosis. Braf gene mutation type， TI-RADS classification 4B and above， and nodule size <1 cm can be used as independent risk factors for predicting PTC. Combined with Braf gene mutation type， male patient， age<45 years old， TI-RADS classification of 4B and above and nodule size>1 cm， it can be used as an independent predictor of lymph node metastasis （LNM） in PTC.

Key words：Papillary thyroid carcinoma;Fine needle aspiration cytology;BRAFV600E gene;Lymph node metastasis

甲狀腺癌（thyroid carcinoma）是常見的外科惡性腫瘤疾病，據(jù)國家癌癥中心2016年數(shù)據(jù)顯示[1]，甲狀腺癌的總體發(fā)病率位于國內(nèi)惡性腫瘤第7位，女性惡性腫瘤第3位。最常見的類型是甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC），是一種惰性癌，多數(shù)患者表現(xiàn)為無痛性腫塊，且預(yù)后良好。細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查（fine needle aspiration cytology，F(xiàn)NAC）是術(shù)前診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的金標(biāo)準(zhǔn)，目前FNAC聯(lián)合Braf基因檢測在PTC的術(shù)前診斷中已極大提高準(zhǔn)確率并降低其假陰性率[2，3]。但門診隨訪中，有10%～30%的甲狀腺結(jié)節(jié)受大小、多病灶、腫瘤細(xì)胞形態(tài)的復(fù)雜性、醫(yī)師的經(jīng)驗、穿刺取材困難等多種因素影響，不能確定其性質(zhì)。此外，有20%～90%PTC患者在就診時已存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[4，5]。我院數(shù)據(jù)顯示，初診患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為53.03%，術(shù)前診斷不明確的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為46.15%。Yang L等[6]在29 225例惡性甲狀腺癌患者隨訪的研究中顯示，甲狀腺癌導(dǎo)致的5年死亡率僅為1.9%。作為一種惰性腫瘤，PTC是否手術(shù)治療及淋巴結(jié)清掃范圍仍有一定爭議，根據(jù)2016年中國甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療專家共識[7]，PTC的最小手術(shù)范圍為患側(cè)腺葉切除+同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。淋巴結(jié)清掃不徹底將導(dǎo)致術(shù)區(qū)腫瘤復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)二次轉(zhuǎn)移需再次手術(shù)切除。預(yù)測PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有助于對患者行頸部淋巴結(jié)清掃做出更為準(zhǔn)確的風(fēng)險評估，提供更為精準(zhǔn)的診治方案。針對術(shù)前穿刺診斷不明確的PTC患者，通過Braf基因檢測聯(lián)合FNAC診斷，輔以臨床病理特征作參考，提高術(shù)前診斷的精確性。為進(jìn)一步明確臨床病理特征及Braf基因突變對PTC患者在術(shù)前診斷、治療決策中的意義，指導(dǎo)臨床工作及治療方案，本研究結(jié)合我院收治的962例術(shù)前穿刺診斷不明患者臨床資料進(jìn)行分析，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選取重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院于2017年1月-2020年8月在甲狀腺乳腺外科就診的962例術(shù)前穿刺診斷不明患者。其中男220例，女742例，男女比為1.0∶3.4；年齡12～78歲，平均年齡（42.99±11.19）歲；Braf突變型861例，野生型101例；腫瘤最大徑3～137 mm，平均最大徑（7.72±5.07）mm；1例為巨大甲狀腺腫塊伴氣管壓迫，其余均為甲狀腺內(nèi)病灶，微小乳頭狀癌（腫瘤最大徑≤10 mm）有809例。根據(jù)術(shù)后病檢結(jié)果，將962例患者分為PTC組及良性組，其中PTC組923例，良性組39例，PTC組術(shù)后隨訪0～2年，平均隨訪（0.97±0.88）個月。再根據(jù)術(shù)后病檢淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，進(jìn)一步分組為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組444例及無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組518例。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)? 納入標(biāo)準(zhǔn)：①FNAC病檢結(jié)果為標(biāo)本無法診斷或不滿意（ND/UNS）、良性病變（FBN）、意義不明確的非典型細(xì)胞改變或濾泡性改變（AUS/FLUS）、濾泡性腫瘤或可疑的濾泡性腫瘤（FN/SFN）；②于我院手術(shù)治療術(shù)后病檢提示乳頭狀癌或非惡性腫瘤的其他病理類型；③已于我院行Braf基因檢測及術(shù)前相關(guān)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前FNAC病檢結(jié)果已明確診斷為惡性腫瘤；②術(shù)前評估無甲狀腺外延伸及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③既往無甲狀腺腫瘤病史及手術(shù)史的患者；④拒絕手術(shù)治療及住院資料不完整的患者。

1.3方法

1.3.1細(xì)針穿刺操作及流程? 術(shù)前超聲檢查及細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查由1名5年以上甲狀腺成像經(jīng)驗的B超室醫(yī)師使用超聲成像（US），掃描橫、縱切面，測量腫瘤最大直徑并標(biāo)記結(jié)節(jié)位置，采用TI-RADS系統(tǒng)分級描述結(jié)節(jié)類別。在超聲輔助引導(dǎo)下，使用連接有2 ml一次性塑料注射器的23號針頭，對每個結(jié)節(jié)進(jìn)行至少3次徒手細(xì)針穿刺甲狀腺結(jié)節(jié)。將穿刺獲得的標(biāo)本置于裝有福爾馬林液的標(biāo)本袋中固定并送往病理科。FNAC診斷采用國際甲狀腺Bethesda報告系統(tǒng)分類標(biāo)準(zhǔn)，將穿刺標(biāo)本分為：①無法診斷標(biāo)本無法診斷或不滿意（ND/UNS）；②良性病變（FBN）；③意義不明確的非典型細(xì)胞改變或濾泡性改變（AUS/FLUS）；④濾泡性腫瘤或可疑的濾泡性腫瘤（FN/SFN）；⑤可疑惡性腫瘤（SFM）；⑥乳頭狀癌（PTC）；⑦其他病理類型惡性腫瘤。將穿刺標(biāo)本洗脫液送往分子檢驗中心，從中提取的基因組DNA進(jìn)行實時PCR和直接測序，以行Braf基因檢測。

1.3.2資料收集? 收集患者的臨床相關(guān)信息（姓名、性別、年齡、住院號），標(biāo)本大體文字描述（取材部位、取材所見內(nèi)容、腫瘤大小），術(shù)后病檢獲得的石蠟組織切片，由2名病理學(xué)專業(yè)評估以確認(rèn)組織學(xué)診斷的病理報告（腫瘤性質(zhì)、位置、淋巴結(jié)數(shù)目），轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)（病理證實為淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移個數(shù)）。分析性別、年齡、結(jié)節(jié)大小、TI-RADS分類、Braf基因突變結(jié)果與術(shù)后病檢良惡性結(jié)果以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是否存在相關(guān)性。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法? 采用SPSS 25.0版軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用Pearson ？字2或Fisher精確概率法檢驗。運用多因素二元logistic回歸分析確定PTC及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。預(yù)測值（OR）的置信區(qū)間（CI）表示為雙側(cè)精確二項式95%，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1單因素分析甲狀腺乳頭狀癌及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況? 經(jīng)術(shù)后病理證實，PTC有923例，病檢良性患者有39例。其中Braf基因突變型陽性率為98.84%（851/861），高于Braf基因野生型的71.29%（72/101）（P=0.000）。男性患者陽性率為98.64%（217/220），高于女性患者的95.15%（706/742）（P=0.021）。進(jìn)一步將年齡，術(shù)前B超TI-RADS分類及B超描述結(jié)節(jié)大小等連續(xù)變量分組統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，年齡≤45歲患者術(shù)后病檢陽性率為97.63%（536/549），大于年齡＞45歲患者的93.90%（385/410）（P=0.031）；TI-RADS分類4B類及以上患者PTC檢出率為96.81%（668/690），高于TI-RADS分類4A及以下患者的93.75%（255/272）（P=0.029）；在結(jié)節(jié)大小分組中，≤1cm患者術(shù)后病檢確診為PTC的比例為98.39%（796/809），高于＞1 cm患者的83.01%（127/153）（P=0.000）。此外，962例就診患者中出現(xiàn)444例頸部淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移，其轉(zhuǎn)移率為46.15%（444/962），男性患者轉(zhuǎn)移率為60.45%（133/220），高于女性患者的41.91%（311/742）（P=0.000）。Braf基因突變型轉(zhuǎn)移率為47.62%（410/861），高于Braf基因野性型患者的33.66%（34/101）（P=0.008）。將年齡、術(shù)前B超TI-RADS分類及結(jié)節(jié)大小等連續(xù)變量分組統(tǒng)計顯示年齡≤45歲患者的轉(zhuǎn)移率為53.62%（296/552），高于＞45歲患者的36.10%（148/410）（P=0.000）；TI-RADS分類4B類及以上患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為49.57%（342/690），高于TI-RADS分類4A類及以下的37.50%（102/272）（P=0.000）；在結(jié)節(jié)大小中，≤1 cm患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為44.38%（359/809），低于＞1 cm患者的55.56%（85/153）（P=0.011），見表1。但上述樣本中男性組、年齡≤18歲組、年齡≤25歲組、TI-RADS分類3類、TI-RADS分類5類組及結(jié)節(jié)大小≤4 cm組及結(jié)節(jié)大小＞4 cm組均提示陰性樣本量過少（樣本量＜5），可能存在統(tǒng)計學(xué)誤差，需納入更多數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。

2.2多因素分析甲狀腺乳頭狀癌及其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況? 將單因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義的自變量納入二元Logistic回歸統(tǒng)計多因素分析，結(jié)果顯示在術(shù)后病檢良惡性中，Braf基因突變型是最強(qiáng)獨立預(yù)測因子（OR=22.564，95%CI：10.125～50.285，P=0.000），其次是TI-RADS分類（OR=1.633，95%CI：1.019～2.616，P=0.041）。而結(jié)節(jié)大小是PTC的保護(hù)性因素（OR=0.420，95%CI：0.279～0.634，P=0.000）。在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中，Braf基因突變型（OR=2.126，95%CI=1.316～3.432，P=0.002），男性患者（OR=2.102，95%CI：1.532～2.884，P=0.000），結(jié)節(jié)大小（OR=1.581，95%CI：1.218～2.054，P=0.001），TI-RADS分類（OR=1.368，95%CI：1.186～1.578，P=0.000）是其獨立危險因素。而是年齡（OR=0.741，95%CI：0.649～0.846，P=0.000）是LNM的保護(hù)性因素，見表2。

3討論

目前對于甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病機(jī)制尚不明確，初診有賴于健康普查以及門診B超水平[8-10]。術(shù)前行超聲引導(dǎo)下甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)（FNAC）檢查因其便捷、精準(zhǔn)、創(chuàng)傷小等特點，是目前術(shù)前診斷甲狀腺惡性腫瘤的重要手段，降低了甲狀腺結(jié)節(jié)患者的非必要手術(shù)率。術(shù)前細(xì)針細(xì)胞學(xué)檢查沿用2015年更新的美國ATA指南TBRSC的診斷標(biāo)準(zhǔn)至今[11-13]，Braf基因檢測可用于Bethesda分類診斷為Ⅲ～Ⅴ類的甲狀腺結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險評估，已被用于指導(dǎo)術(shù)前診斷不確定的甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷、鑒別診斷、患者預(yù)后和靶向治療的標(biāo)志物[14，15]。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前病理診斷增加了對細(xì)胞核特征的文字描述，如“核溝”“包涵體”“砂礫體”等，并增加了“甲狀腺乳頭狀癌不能除外”等具有主觀傾向的描述。在與病理科醫(yī)師溝通后得知，這是由于病理醫(yī)師主觀經(jīng)驗，不會輕易對無法明確的病理類型做出結(jié)論，并基于臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計，對傾向惡性腫瘤的病理標(biāo)本給臨床醫(yī)師提供更客觀、更全面的參考。但僅通過FNAC檢查診斷PTC及LNM仍存在一定局限性，本研究目的在于通過分析術(shù)前相關(guān)因素，評估并聯(lián)合預(yù)測準(zhǔn)確性，為臨床診治提供參考依據(jù)。

本研究認(rèn)為，在術(shù)前診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性中，TI-RADS分類、結(jié)節(jié)大小及Braf基因突變是甲狀腺乳頭狀癌的獨立危險因素，而與年齡、性別無關(guān)。而在PTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險預(yù)測中，男性、年齡、Braf基因突變型、TI-RADS分類及結(jié)節(jié)大小均具有相關(guān)性。有研究指出[16]，年齡越小，患者預(yù)后及分期可能越差，尤其是25～35歲的患者。而男性患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)病率較高[17，18]。FNAC檢查聯(lián)合Braf基因檢測，已有較高的術(shù)前診斷靈敏度和特異性。Jia Y等[19]研究顯示，Braf基因突變檢測對不明確性質(zhì)甲狀腺結(jié)節(jié)輔助診斷PTC的敏感度為0.60[95%CI（0.556，0.634）]，特異性為0.99[95%CI（0.976，0.997）]，認(rèn)為Braf基因突變具有輔助診斷價值。類似的報道認(rèn)為[20]，Braf基因突變會增加腫瘤的侵襲性和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，還會增加PTC的復(fù)發(fā)率和死亡率。這些研究指出除Braf基因檢測外，性別、年齡、TI-RADS分類及結(jié)節(jié)大小在術(shù)前診斷和治療決策中的重要作用，與本研究結(jié)論一致。在未來的研究中，需著重尋找除Braf基因外，適合評價PTC和是否存在淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移的分子診斷指標(biāo)，建立更有效的甲狀腺癌風(fēng)險評估模型，為術(shù)前穿刺診斷不明確的患者提供更為精準(zhǔn)的診治。

綜上所述，Braf基因突變與甲狀腺乳頭狀癌高度相關(guān)。術(shù)前FNAC檢查加做Braf基因檢測可以提高PTC的陽性檢出率。在結(jié)節(jié)良惡性的預(yù)測中，TI-RADS分類4B類及以上，結(jié)節(jié)大小＜1 cm具有更高的陽性率。而在預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中，患者為男性、年齡＞45歲、TI-RADS分類4B類及以上、結(jié)節(jié)大小＞1 cm、Braf基因突變型提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性更大。對于術(shù)前診斷不明確的患者及PTC是否存在頸部淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移，本研究認(rèn)為可以做出進(jìn)一步?jīng)Q策和參考。但本研究為回顧性分析，存在一定局限性，有必要在未來進(jìn)行前瞻性研究以驗證結(jié)果。

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收稿日期：2023-03-20；修回日期：2023-03-27

編輯/王萌