巴西諾卡菌感染所致的原發性皮膚諾卡菌病一例

莊凱文 冉 昕 游紫夢 孫計同 冉玉平

四川大學華西醫院皮膚科,四川成都,610041

原發性皮膚諾卡菌病是由諾卡菌屬(Nocardiaspecies)直接感染皮膚及皮下組織引起的一組疾病,通常為外傷后的皮膚接觸帶菌的土壤或腐物所致,亦有部分患者沒有明確的外傷史[1-3],常累及四肢、頭面部等暴露部位。原發性皮膚諾卡菌病是一種全球散發的疾病,多見于熱帶和亞熱帶地區,臨床表現多樣、無特異性,且致病菌種復雜,其診斷對臨床醫生仍是一項巨大的挑戰。在此,我們報道一例由巴西諾卡菌所致的原發性皮膚諾卡菌病。

臨床資料患者,女,63歲。因“左上肢紅斑、結節、膿腫、潰瘍12天”就診。12天前患者左前臂出現一綠豆大小水腫紅斑及皮下硬結,紅斑、結節逐漸增大形成錢幣大小膿腫,破潰后形成潰瘍,表面大量膿性分泌物。患者自覺皮損局部輕微腫痛,無發熱、咳嗽、胸悶、胸痛等,否認局部外傷史。發病之后,患者于當地醫院進行診治,輔助檢查:血常規、肝腎功能、胸部CT等均未見明顯異常,潰瘍分泌物的細菌、真菌培養均陰性,當地醫院給予“頭孢替唑、復方甘草酸苷、夫西地酸乳膏”等治療后,病情未見好轉,皮損逐漸加重。皮膚科查體:左前臂一雞蛋大小潰瘍,表面大量膿性分泌物,潰瘍周圍紅腫,大小不等水腫性紅斑、結節呈串珠狀排列,累及左上臂(圖1a)。左側腋窩可觸及蠶豆大小腫大淋巴結。對患者左上肢的皮損行皮膚活檢,同時將活檢組織進行細菌和真菌涂片鏡檢和培養。細菌涂片和真菌涂片鏡檢為陰性。皮膚組織病理示:棘層不規則增生肥厚,真皮內大量炎細胞浸潤,PAS、六銨銀染色及弱抗酸染色均陰性。7天后,不同細菌培養基長出了大量的黃白色菌落,部分菌落表面皺褶(圖2a、2b)。菌落革蘭染色可見大量細小的分枝菌絲(圖2c)。按照前述方法提取菌落DNA,并利用細菌通用引物27f (5’-AGAGTTTGATCCTGGCTCAG- 3’)和1492r (5’-TACCTTGTTACGACTT-3’)對該菌16S rDNA進行PCR擴增測序[4]。然后將獲得的16S rDNA序列(GenBank序列號: OQ607753)進行Blast比對(https://blast.ncbi.nlm. nih.gov/Blast.cgi),鑒定為巴西諾卡菌,診斷為巴西諾卡菌所致的原發性皮膚諾卡菌病。體外藥敏試驗(KB法和Etest法)提示該菌株對復方磺胺甲噁唑、米諾環素、阿米卡星、利奈唑胺、頭孢曲松等藥物敏感,對環丙沙星、亞胺培南耐藥。給予患者口服復方磺胺甲噁唑2片/次,1天2次, 夫西地酸乳膏外用1天2次等治療。治療50天后,患者左上肢原有紅斑、結節、潰瘍完全消退,遺留少量瘢痕及色素沉著(圖1b),隨訪半年,未見復發。

圖1 1a:左前臂一雞蛋大小潰瘍,表面大量膿性分泌物,其周圍紅腫,大小不等的水腫性紅斑、結節成串珠狀排列,累及至左上臂;1b:復方磺胺甲噁唑療50天后,其左上肢原有紅斑、結節、潰瘍完全消退,遺留少量瘢痕及色素沉著 圖2 2a、2b:將活檢組織及膿液接種于血平板和國際鏈霉菌計劃培養基上,37℃培養7天,均長出大量的黃白色菌落,部分菌落表面皺褶;2c:菌落涂片示大量細長的分枝菌絲(革蘭染色,×1000)

討論諾卡菌病是由諾卡菌屬侵犯人體所致的一種少見的嚴重感染性疾病,其臨床表現多樣,主要引起全身或局部急性和慢性化膿性或肉芽腫性病變,既可發生于免疫功能抑制的宿主,亦可見于免疫功能正常的人[1]。該病主要通過呼吸道吸入諾卡菌孢子、斷裂的菌絲片段或直接感染皮膚所致,可累及全身多個組織、器官,其中肺、皮膚是最常見的感染部位[5-7]。

諾卡菌是一種革蘭染色陽性的需氧桿菌,以串珠狀和分枝狀菌絲為特征,普遍存在于自然界中,如土壤、水、灰塵、腐爛的植物和動物糞便等[1]。到目前為止,利用16SrRNA基因測序的方法分離鑒定出的諾卡菌已超過120個種(http://www.bacterio. cict.fr/n/nocardia.html),其中大部分菌株來自周圍環境[8,9]。大約超過三分之一的諾卡菌可引起人類的感染,最常見的致病菌株為巴西諾卡菌、星形諾卡菌和蓋爾森基興諾卡菌(N.cyriacigeorgica)等[1,9]。近年來不斷有新諾卡菌種從人的標本中分離出來,并且越來越多從環境中分離出來的諾卡菌新種出現感染人的報道,如華西諾卡菌(N.huaxiensis)、北京諾卡菌(N.beijingensis)、N.colli和N.takedensis[4,10,11]。

目前諾卡菌感染的流行病學、發病機制以及致病菌特點尚不清楚。在美國每年大約有500～1000例新發的諾卡菌感染,其中男性多于女性,男女比例大約為3∶1,大部分患者年齡集中在20～60歲[2]。星形諾卡菌是所有諾卡菌感染最常分離到的菌株,而巴西諾卡菌是皮膚感染中最常見的致病菌株,其次為皮疽諾卡菌和豚鼠耳炎諾卡菌(N.otitidiscaviarum)[1-3,8,12]。Kageyama等曾分析了日本303例諾卡菌感染病例,發現大部分患者年齡集中在60～80歲,星形諾卡菌復合體為最常見的致病菌[13]。在中國臺灣地區,原發性皮膚諾卡菌病已成為該地區諾卡菌感染的主要臨床表現,患者大多為免疫功能正常的人群,常見的流行致病菌株也從星形諾卡菌轉變為巴西諾卡菌[14]。中國諾卡菌病的報道相對較少,缺乏相應的流行病學統計資料,診斷的病例遠低于實際感染的人數。謝祎等回顧分析了1998-2013年國內有文獻報道的53例諾卡菌感染病例,其中以肺諾卡菌病(58.49%)、皮膚諾卡菌病(22.64%)和腦諾卡菌病(9.43%)為主,累及的年齡段主要集中在30～60歲。在分離的53株諾卡菌中,以星形諾卡菌為主,其次為巴西諾卡菌和未分類的諾卡菌[15]。

原發性皮膚諾卡菌感染分為三型:皮膚淺表型、皮膚淋巴管型和諾卡菌性足菌腫。其中皮膚淺表型主要臨床表現為皮膚局部的膿皰、膿皮病、局限性蜂窩組織炎及膿腫等;皮膚淋巴管型是其中最為常見的類型,以原發部位的疼痛性化膿性結節為特征,破潰后可形成潰瘍伴大量膿性分泌物,隨著病程歷久,可沿引流的淋巴管形成數個類似的化膿性結節,形如串珠,與皮膚孢子絲菌病的皮損相似;諾卡菌性足菌腫是一種皮膚、皮下組織和骨骼的慢性肉芽腫性感染,為該病的晚期階段,主要以局限性皮膚腫脹變形、結節、膿腫、竇道形成和帶顆粒的膿液經竇道排除等為特征,常累及足部,也可侵犯手和身體其他部位[1,16]。

由于原發性皮膚諾卡菌病的臨床表現缺乏特異性且臨床上相對少見,常常被誤診為孢子絲菌復合體、非結核分枝桿菌、鏈球菌和金黃色葡萄球菌等引起的感染[16]。該病的診斷主要通過培養,而諾卡菌生長緩慢,通常需要1～2周才能長出較為明顯的菌落[1,2],容易出現假陰性結果,從而導致誤診。因此,對于疑似諾卡菌感染的標本,應延長培養時間,將接種的培養基在濕潤環境中孵育至少一周[9,17]。

治療上,復方磺胺甲噁唑是治療諾卡菌感染的一線藥物,該藥對大多數致病性諾卡菌有效。但近年來諾卡菌耐藥株的報道越來越多,其他可供選擇的藥物包括莫西沙星、阿米卡星、米諾環素、三代頭孢、利奈唑胺、亞胺培南等[1,9,18-21]。療程通常由患者的臨床表現和免疫狀態而定。雖然最佳療程尚不清楚,但建議對局部感染進行至少6周～3個月的抗感染治療,全身諾卡菌感染治療需持續6個月～1年[3,9]。