維奈克拉及聯合用藥治療急性髓細胞白血病的研究進展

張瑞婷 綜述,姚 錦 審校

(昆明醫科大學第二附屬醫院腫瘤內科,云南 昆明 650101)

急性髓細胞白血病(AML)是一種造血組織中未分化的髓系祖細胞克隆性增生并導致造血功能嚴重受破壞、起病急且發展迅速、好發于成人的血液系統腫瘤。由于白血病細胞在骨髓和其他造血組織異常增生,抑制正常造血細胞的生長,從而出現感染、貧血、出血和髓外組織器官浸潤等臨床表現,若不及時治療會危及患者的健康和生命安全。AML是成人最常見的急性白血病,該疾病診斷的中位年齡為68歲,大約54%的患者診斷時的年齡大于或等于65歲,>75歲的患者約占66%,隨著年齡的增加,其發病率逐漸增高,≥65歲的患者在確診1年內的死亡率甚至高達70%[1-2]。目前,國內外AML標準治療模式包括誘導化療以期獲得完全緩解(CR),再予鞏固、強化治療或同種異體干細胞移植中獲得長期生存,臨床上常用的化療方案是去甲氧紅霉素(IDA)或柔紅霉素(NDR)聯合阿糖胞苷(Ara-C)組成的IA或DA的“3+7”方案(即3 d的蒽環類藥物聯合7 d的Ara-C),具體劑量根據患者的病情嚴重程度決定[3]。老年AML患者由于高齡、并發癥多和不良基因組特征的發生率高等因素,化療耐受力差、感染率高、生存期短和死亡率高,通常不適合標準化療或對標準化療不敏感。并且前期有研究發現,老年AML患者隨著治療強度的增加,死亡率也出現增加的趨勢[4-5]。國外研究發現,維奈克拉(Ven)對于老年不適合強化化療的AML患者和復發/難治性AML患者有著顯著療效。由于我國人口老齡化問題日益嚴重,老年AML患者的治療越來越引起重視,Ven的出現可能改變這一狀況。本文主要對Ven聯合其他化療藥物對AML的療效進行介紹和總結。

1 作用機制

B細胞淋巴瘤2(Bcl-2)蛋白家族是線粒體凋亡途徑的關鍵調節劑,是抗凋亡蛋白亞家族中的重要一員,具有抑制細胞凋亡的作用,是癌細胞賴以生存和繁殖的“生存蛋白質”[6]。隨著對AML研究的深入,發現大多數AML干細胞表達異常高水平的Bcl-2蛋白,這些AML的干細胞依賴Bcl-2生存;并且研究發現Bcl-2高表達的AML患者,CR率和總生存期(OS)相對較差[7]。

Ven是艾伯維公司和羅氏基因泰克公司合作研發的全球首個具有高親和性靶向腫瘤細胞凋亡獨特作用機制、可口服的選擇性小分子Bcl-2抑制劑,其主要是通過誘導內源性凋亡途徑殺傷腫瘤細胞,并且根除靜止期的白血病干細胞。研究發現在健康細胞中,促凋亡蛋白BAX和BAK因為受到Bcl-2和類似蛋白質的抑制而處在非活性狀態,Ven通過直接與Bcl-2蛋白結合,使促凋亡蛋白BAX、BAK、Bim失去上游的抑制而發揮作用,釋放游離促凋亡蛋白啟動凋亡級聯反應,使腫瘤細胞發生去極化,從而導致線粒體外膜的通透性增加,釋放細胞色素C,激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶,導致惡性細胞凋亡[8]。Ven還可通過觸發對腫瘤細胞上的促生存蛋白(例如MCL-1、BCL-XL)的次級抑制效應而使細胞凋亡[9]。

2 臨床研究

2.1單用Ven 2016年一項開放、單臂、多中心的Ⅱ期臨床(NCT01994837)試驗共納入不適合強化化療的初發和難治性AML患者32例,中位年齡71歲,口服800 mg的Ven,每例患者至少口服過1次,其中26例患者至少接受了不少于4周的Ven治療。根據修訂后的國際工作組標準,試驗結果顯示CR+形態學完全緩解而血細胞計數未完全恢復(CRi)率為19%,另外有19%的患者達到部分緩解,而在以前接受過去甲基化藥物(HMA)治療的患者中有25%達到了客觀緩解率,長期治療效果顯示,中位無進展生存期為2.3個月,中位OS為4.7個月,無法產生持久反應。試驗結果表明,單用Ven安全性較好,但治療效果有限[10]。

2.2Ven聯合HMA Ven或HMA單藥治療AML均有一定療效,但多藥聯合具有協同作用。HMA單藥治療不適合強化療的老年AML和復發/難治性AML患者,反應率、緩解率和緩解持續時間差,有明顯的局限性,但與Ven聯用具有協同作用,具體機制可能如下:(1)Bcl超家族中Bcl-XL、Mcl-1蛋白表達上調是Ven耐藥的主要決定因素,HMA可明顯降低細胞中Mcl-1的濃度,聯合Ven增加了線粒體凋亡途徑的誘導,并可有效減低Ven的耐藥[11-13]; (2)BOGENBERGER等[14]進行的一項體外試驗證實,Bcl-2 抑制劑能顯著增加AML細胞對HMA的敏感性,使去甲基化效果更顯著,并且在耐藥的AML細胞中也能觀察到相同作用,兩者聯合使用會實現“1+1>2”的效果。(3)活性氧(ROS)在細胞信號傳導和體內平衡中發揮重要作用,能直接或間接地損傷細胞蛋白質、脂質和DNA等細胞成分,是治療AML的關鍵一環,包括HMA在內的多種化療藥物在誘導ROS產生的同時也會過度激活NF-F2相關因子2(Nrf2),促進腫瘤細胞生長,使其免于凋亡和衰老,對腫瘤細胞產生一種保護作用,Ven聯合HMA可抑制Nrf2產生,具有更顯著的抗白血病細胞作用[13,15]。(4)Ven能夠同時在體內和體外激活T細胞,抑制呼吸鏈超復合物的形成,在增加活性氧的同時,增加T細胞效應因子功能[16]。多項研究得出,對于那些不適合強化化療和復發/難治性AML患者,HMA聯合Ven治療效果均優于單用HMA或Ven,因此FDA加速批準了Ven聯合HMA治療不能耐受強化化療和復發/難治性AML患者。

2019年DINARDO等[17]進行了一項前瞻性多中心的ⅠB期臨床試驗(NCT02203773),共納入145 例患者(109例是原發AML,其余的36例為繼發AML),中位年齡74歲,以28 d為1個治療周期,分為3組:分別為Ven 400 mg(n=60)、800 mg(n=74)或1 200 mg(n=11),聯合HMA阿扎胞苷或地西他濱,具體劑量和用藥時長為阿扎胞苷每天75 mg/m2第1～7天或地西他濱每天20 mg/m2第1～5天,中位隨訪時間為15.1個月,統計分析得出所有患者CR+CRi率為67%(CR為37%,CRi為 30%),其中Ven 400 mg/d劑量組聯合HMA的CR+CRi率可達73%,中位總生存期(mOS)為 17.5個月,整個試驗過程中無腫瘤溶解綜合征(TLS)發生。試驗結果表明,Ven聯合HMA治療老年初診AML患者有著較高的緩解率和安全性。

2020年DINARDO等[18]進行了一項前瞻性多中心的Ⅱ期臨床試驗(NCT03404193),共納入168例不適合強化化療的老年AML(年齡>60歲)或復發/難治性AML患者,排除既往接受過Bcl-2抑制劑治療或者細胞遺傳學低危患者,所有入組患者在誘導治療的第1～10天靜脈注射地西他濱20 mg/m2,達到CR或者CRi后,給予每周期5倍誘導劑量的地西他濱維持治療。在第1個療程的1～28 d,推薦口服Ven進行治療,患者緩解后,則在第2個療程開始時1～21 d口服Ven治療,后期時間逐漸縮短至14、10 d或者7 d,該臨床試驗中位隨訪時間為16個月,其中新診斷的不適合強化化療的AML患者、經治療的繼發AML患者、未經治療的繼發AML和復發/難治性AML患者中位OS分別為18.1、7.8、6.0、7.8個月。總緩解率為74%,CR+CRi率為61%,其中發現緩解率最高的是新診斷的不適合強化化療的AML患者,其總緩解率為89%;經治療的繼發性AML患者和復發/難治性AML患者總緩解率偏低,分別為61%和62%;在未經治療的繼發性AML患者中,總緩解率為80%。試驗結果表明,地西他濱聯合Ven在初治及復發/難治性AML患者中有較好的療效和安全性。

DINARDO等[19]于2020年8月公布了一項全球隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究 (NCT02993523),共納入431例之前未使用過HMA治療的年齡大于75歲或有基礎疾病不適合強化化療的AML患者,按2∶1 隨機分為兩組:其中286例患者為試驗組(阿扎胞苷+Ven),其余145 例患者為對照組(阿扎胞苷+安慰劑)。試驗組患者在1～7 d皮下或靜脈注射75 mg/m2阿扎胞苷,第1～28天每天口服1次400 mg Ven,對照組阿扎胞苷用法劑量同試驗組,但第1～28天每天口服1次形狀類似Ven的無有效成分的片劑,中位隨訪時間20.5個月,對照組CR+CRi為28.3%,實現首次CR+ CRi的中位時間為18個月,微小殘留病灶(MRD)緩解率達7.6%,緩解持續時間為13.4個月,中位OS時間為9.6個月;試驗組阿扎胞苷+Ven其CR+CRi達66.4%,實現首次CR+ CRi的中位時間為1.3個月,MRD緩解率達23.4%,緩解持續時間為17.5個月,中位OS為14.7個月。試驗結果表明,Ven聯合阿扎胞苷較阿扎胞苷單藥治療AML有著較高的CR及CRi率、更短的起效時間、更長的生存時間,且更可控的安全性。

2.3Ven聯合阿糖胞苷 WEI等[20]于2019公布了一項非隨機、開放性、前瞻性Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(NCT02287233),共納入了82例年齡大于60歲不適合強化化療的初診斷的未經治療的急性AML患者,包括以前因為骨髓增生異常綜合征等血液系統疾病而使用過HMA治療的患者,28 d為1個周期,第1～10天皮下注射阿糖胞苷20 mg/m2,第1～28天口服600 mg Ven,中位年齡74歲,隨訪結束時所有患者的CR+CRi為54%,中位OS為10.1個月,既往未接受HMA的AML患者CR+CRi率較所有患者的總緩解率高,為62%,中位OS 13.5個月。試驗結果表明Ven聯合低劑量的阿糖胞苷對老年性初診的AML具有可控的安全性,并且能產生快速和持久的緩解,高緩解率和低死亡率使Ven聯合低劑量的阿糖胞苷成為一種新型且有前景的治療方案,特別是對于那些不適合強化化療的初診老年AML患者。WEI等[21]于2020公布了一項隨機、雙盲、對照性的Ⅲ期臨床試驗(NCT03069352),共納入了211例年齡大于或等于18歲新診斷的不適合強化化療的AML患者,中位年齡76歲,28 d為1個周期,按2∶1 隨機分為兩組:143例患者為Ven+阿糖胞苷組(試驗組),68例為阿糖胞苷+安慰劑組(對照組)。試驗組第1天口服Ven 100 mg,4 d內劑量爬坡至目標劑量600 mg,具體為:第1天100 mg,第2天200 mg,第3天400 mg,第4天600 mg,第4～28天每天口服600 mg Ven,隨后所有治療周期中,Ven都以目標劑量開始給藥。對照組用外觀同Ven相同的片劑,以Ven相同的給藥方式和時間給藥。兩組患者第1～10天皮下注射阿糖胞苷20 mg/m2,治療過程中水化、堿化尿液,疾病進展或者達到終止試驗標準的時候終止試驗,最后得出試驗組中位OS為7.2個月,對照組中位OS為4.1個月(試驗結束后研究人員額外又隨訪了6個月發現試驗組的中位OS為8.4個月),CR和CRi率分別為48%、13%,≥3級不良事件試驗組和對照組分別為:中性粒細胞減少伴發熱(32%vs.29%)、血小板減少(45%vs.37%)。試驗結果表明,Ven聯合阿糖胞苷與單獨使用阿糖胞苷患者相比,具有可控的臨床安全性和較高的緩解率和生存期。

2.4Ven聯合FLAG-IDA 2021-2022年DINARDO等[22-23]進行了一項ⅠB/Ⅱ期臨床試驗,評估了FLAG-IDA(氟達拉濱、阿糖胞苷、粒細胞集落刺激因子和伊達比星)聯合Ven用于新診斷和復發/難治性AML患者的安全性和有效性,截至分析日期,共納入了68例患者,其中ⅠB期納入16例復發/難治AML患者,ⅡA期分組納入29例初治AML患者,ⅡB期納入23例復發/難治AML患者,結果顯示,中位隨訪12個月,Ⅱ期臨床試驗的中位OS未達到,初治AML患者總反應率(ORR)為97%,CR+CRi為90%,ⅠB和ⅡB期復發/難治AML患者的ORR分別為75%和70%,CR+CRi率分別為75%和61%,ⅠB期、ⅡA期和ⅡB期AML 患者的CR+CRi分別為75%、97%和61%,CR率分別為75%、90%和61%。試驗結果表明,Ven聯合FLAG-IDA對新診斷和復發/難治AML患者有著較高的緩解率。

2.5Ven聯合 FMS 樣酪氨酸激酶3(FLT3)抑制劑 研究發現,90%以上的AML 患者中存在至少一種基因突變,FLT3突變是AML中常見的一種與不良預后相關的突變類型,大約有30%新診斷的AML患者具有FLT3突變,是目前成人AML最常見的突變類型[24]。 FLT3-ITD 突變與AML患者的不良預后相關,該類基因突變的AML患者OS、無病緊張生存期短,且復發率高,更易早期復發。有研究證明,30%～40% FLT3突變的AML患者不適合強化療[25-26]。目前已經上市的FLT3靶向藥物有第一代的索拉非尼、米哚妥林,第二代的吉瑞替尼、奎扎替尼等。MA等[27]在臨床前模型研究中發現,FLT3抑制劑和Ven聯合具有高效協同誘導FLT3陽性的AML細胞系和原發性患者樣本凋亡,其機制是FLT3抑制劑可誘導MCL-1下調,增強Ven的活性,Ven抑制Bcl-2,導致Bim蛋白游離,協同誘導白血病細胞凋亡,并且Ven可以誘導ebk磷酸化表達,并聯合FLT3抑制劑消滅磷酸化的ebk。DAVER等[28]于2022年公布了一項開放性、劑量遞增的Ⅰb期臨床研究試驗(NCT03625505),共納入了61例復發/難治性AML患者(其中56例FLT3突變),56例FLT3突變AML患者中有36例既往接受過FLT3抑制劑的治療。所有患者口服400 mg Ven每天1次,口服吉瑞替尼80/120 mg每天1次,中位隨訪時間17.5個月,中位緩解時間0.9個月,中位緩解持續時間4.9個月,FLT3陽性患者的中位OS為10.0個月,FLT3陽性患者的復合完全緩解率為76%。試驗結果表明,無論是否既往接觸過FLT3抑制劑治療,Ven聯合FLT3抑制劑吉瑞替尼對復發/難治性AML患者有較高的復合完全緩解率。

2.6Ven聯合異基因造血干細胞移植(allo-HSCT) allo-HSCT是唯一可能治愈AML的方法,臨床上常采用強化化療后達到CR后進行allo-HSCT來治愈AML。2020年一項回顧性分析發現,32例中位年齡為62歲(新發AML 13例,復發/難治AML 19例)接受Ven+HMA治療后進行allo-HSCT的患者,中位隨訪時間14.4個月,有22例(68.5%)達到CR+CRi,結果顯示1年OS為62.5%,移植前達到CR+CRi的1年OS為77.3%,未達到CR/CRi的患者1年內的OS為43.8%,無病生存率分別為50.0%和43.8%。研究結果表明,Ven聯合HMA后進行allo-HSCT有較高的安全性和較長的生存期[29]。

2.7Ven聯合異檸檬酸(IDH)抑制劑 IDH主要包含IDH1和IDH2兩種亞型,在AML患者中突變頻率分別為8%和12%,是AML常見的突變類型,主要參與細胞有氧代謝的三羧酸循環過程,與DNA高甲基化和造血分化損傷有關。IDH1和IDH2的突變會導致腫瘤代謝產物2-羥基戊二酸產生,其可介導抑制細胞色素C的活性,降低細胞凋亡閾值,引起一系列下游反應從而促進腫瘤的發生、發展[30-31]。Ivosidenib是IDH1的口服靶向小分子抑制劑,Enasidenib是IDH2的抑制劑,目前2種藥物均已被FDA批準,分別用于IDH1和INH2基因突變的復發/難治性AML患者。一項挑選Ⅲ期臨床試驗(NCT02993523)和Ⅰb期臨床試驗(NCT02203773)中的年齡大于或等于75歲或有并發癥不適合強化化療的患者分為口服Ven+阿扎胞苷和單用阿扎胞苷兩組,具體方案:口服Ven 400 mg第1～28 d,阿扎胞苷75 mg/m2第1～7 d,28 d為1個周期,兩組中IDH1/2突變率分別為26%和22%。研究發現,IDH1/2突變的患者CRc兩組中分別為79%和11%,中位緩解時間分別為29.5、9.5個月,中位OS分別為24.5、6.2個月。試驗結果表明,Ven+阿扎胞苷對IDH1/2突變的AML患者具有高反應性、較長生存期和持久緩解率[32]。2023年LACHOWIEZ等[33]公布了Ven聯合Ivosidenib治療IDH1突變的AML患者療效評價的ⅠB/Ⅱ期臨床試驗(NCT03471260),共納入31例患者,分為4組:Ven組、阿扎胞苷組、Ven聯合Ivosidenib組和Ven+阿扎胞苷+Ivosidenib組,63%的患者達到MRD(-),接受大于或等于5個療程的64%患者實現了IDH1突變的清除,Ven聯合Ivosidenib組和Ven+阿扎胞苷+Ivosidenib組的CR+CRi分別為90%和83%。試驗結果表明,聯合治療可能克服對Ivosidenib單藥的耐藥,可能成為一種有前景的治療方案。

3 Ven治療的并發癥及預防

Ven屬于口服制劑,其常見的不良反應有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、骨髓抑制、呼吸道感染等,嚴重不良反應包括TLS、嚴重粒細胞減少、肺部真菌感染。TLS是一種腫瘤細胞大量凋亡導致的以高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥、低鈣血癥為表現的危及患者生命的誘導化療并發癥,Ven劑量使用不當導致白血病細胞快速凋亡等因素可能會導致TLS的發生[34]。但根據目前的研究報道,Ven治療AML發生TLS的患者較少,僅有個別試驗中非常少一部分患者發生了TLS。為了防止出現TLS,Ven聯合其他化療方案治療AML患者時,Ven可采用劑量爬坡模式開始逐漸增加到推薦劑量,并且將白細胞控制在小于10×109/L,并且在開始口服Ven前至少1 d服用別嘌醇等降尿酸和其他水化尿液的藥物,根據研究該方法可在一定程度上避免TLS的發生[18,35]。此外需要注意的是,Ven是通過細胞色素P450酶尤其是CYP3A4和CYP3A5代謝,唑類抗真菌藥(比如三唑類抗真菌藥)可抑制該酶的表達,因此兩者同時使用時Ven需要減量,不然容易增加血液中Ven的藥物濃度產生藥物不良反應[36]。

4 小結與展望

老年性AML和復發/難治性AML是髓系白血病中治療的難點,Bcl-2 抑制劑Ven在治療不適合強化化療的老年AML患者和復發/難治性AML患者的過程中已經取得了顯著的療效,更多的老年和復發/難治性AML患者可以通過Ven聯合其他化療方案實現有意義的疾病控制,提高生存率。Ven作為第一個上市的Bcl-2 抑制劑,已有多項研究證明,Ven對AML患者的CR和OS有著明顯的提高,應用前景非常廣闊。Ven單藥治療效果不明顯并且容易產生耐藥,聯合用藥有助于改善整體的療效,在最大限度減少治療不良反應的同時,能更好地治療AML并且減少復發,是一種非常有前景的AML患者化療藥物。