2023年國內外免疫學研究重要進展

劉娟 曹雪濤，2 （.海軍軍醫大學免疫學研究所暨免疫與炎癥全國重點實驗室，上海 200433； 2.中國醫學科學院免疫治療研究中心，北京 00005）

2023年，免疫學仍活躍在生命科學和醫學創新的最前沿，取得了諸多在免疫學根本核心問題上的理論進步以及具有重要臨床應用和轉化價值的技術突破。最令人矚目的是，2023年諾貝爾生理學或醫學獎授予了現任匈牙利塞格德大學教授與美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院兼職教授卡塔林·卡里科（KATALIN KARIKó）和現任賓夕法尼亞大學核糖核酸創新研究所所長德魯·魏斯曼（DREW WEISSMAN），以表彰其創新發現了mRNA的核苷堿基修飾能抑制天然免疫識別引發的炎癥反應，從而消除了mRNA臨床應用的關鍵障礙，大力推進了新冠mRNA疫苗研發［1-2］。這體現了免疫學基礎科研在攻克重大疾病、維護人類健康中的巨大貢獻，以及在推動醫學進步和科技創新中的重要支撐作用。

本文遴選了2023年國內外免疫學領域的代表性研究成果，與同行們共同回顧過往、展望未來，疏漏之處敬請批評指正。

1 天然免疫識別與炎癥信號調控

天然免疫是機體抵御感染和應對危險的第一道防線。天然免疫細胞通過模式識別受體識別病原相關分子模式及損傷相關分子模式，啟動胞內信號轉導，觸發天然免疫應答及炎癥應答，促進機體抵御感染或修復損傷，維持機體健康穩態。多種核酸物質能夠通過相應的核酸受體激活天然免疫應答，在機體啟動針對病毒和細菌的天然免疫防御中發揮關鍵作用。鑒定新型的天然免疫激活配體、識別受體，以及天然免疫識別和炎癥應答的分子調控機制（如RNA蛋白互作、亞細胞器重塑、表觀遺傳、代謝重編程等），是免疫學研究的前沿［3-4］。

環狀GAM-AMP合酶（cGAS）是重要的胞漿DNA受體，通過激活STING信號啟動針對DNA的天然免疫應答。近期研究發現，細胞質RNA-DNA雜交體作為新型天然免疫配體激活IRF3信號誘導細胞凋亡，該研究發現來源于R-loop的細胞質RNADNA雜交體能夠被胞內模式識別受體cGAS和TLR3直接識別，異常的R環加工及其依賴的天然免疫激活與多種疾病，如神經退行性病變及癌癥密切相關［5］。此外，近期研究還報道了一類跨物種保守存在的cGAS樣受體（cGLRs）家族，介導對dsDNA和dsRNA配體的反應以及核苷酸信號cGAMP、c-UMPAMP和c-di-AMP的異構體合成［6-7］。

除鑒定新型天然免疫配體和受體外，最新研究也揭示了核酸觸發信號的新型調控網絡，尤其是胞內代謝通路與cGAS信號的交叉調控及其生理和病理意義。如研究報道了細胞內富馬酸水平升高誘導線粒體網絡重塑和線粒體衍生囊泡產生，促進線粒體DNA（mtDNA）在胞質溶膠中釋放，進而觸發cGAS/STING/TBK1介導的先天免疫炎癥反應［8］。此外，甲硫氨酸剝奪通過阻斷甲基化增強cGAS活性，進而增強cGAS介導的抗腫瘤免疫并抑制結直腸癌發生［9］。山東大學趙偉團隊發現代謝物精胺和亞精胺能夠誘導DNA由B構象向Z構象轉換，促進ZDNA產生，從而降低cGAS與DNA的親和力，抑制Ⅰ型干擾素產生，揭示了內源性調控B-to-Z DNA轉換以及抗病毒固有免疫的代謝機制［10］。這些研究對拓寬天然免疫識別以及炎癥反應調控的認識具有重要意義，為研發相關疾病新型防治策略提供了依據。

cGAS信號與無菌性炎癥、自身免疫以及腫瘤等病理過程密切相關。靶向核酸識別信號有望成為腫瘤、感染、自身免疫性疾病等的新型治療策略［11-13］。衰老與炎癥存在重要關聯，近期研究表明，cGAS-STING信號是衰老相關炎癥和功能障礙的關鍵驅動因素。阻斷STING信號可抑制衰老相關炎癥表型，改善組織功能。衰老的大腦中，線粒體DNA觸發的cGAS-STING活化會誘導小膠質細胞轉錄活化，引發神經退行性改變和認知能力下降［14-15］。另一項研究表明，細胞凋亡觸發的線粒體外膜通透（mitochondrial outer membrane permeabilization，MOMP）通過mtDNA激活cGAS-STING通路驅動衰老相關分泌表型（SASP）發生［16］。MOMP僅出現在衰老細胞部分線粒體中，這種現象稱為不完全MOMP（mi-MOMP）。miMOMP形成依賴于Bax/Bak活化形成孔洞，導致mtDNA釋放。胞漿中mtDNA進一步活化cGAS-STING通路，促進SASP表達。Bax/Bak敲除、清除胞漿中mtDNA和cGAS/STING敲除均可抑制衰老細胞SASP表型。使用小分子Bax抑制劑Bal1抑制miMOMP能夠顯著逆轉衰老小鼠SASP表型，并提高衰老小鼠運動協調能力和骨質健康程度。因此，衰老細胞的miMOMP是SASP的主要驅動因素，抑制miMOMP可作為預防老年無菌性炎癥以及提高老年生活質量的治療新思路，該研究揭示了核酸識別、細胞凋亡與衰老之間的分子關聯，為延緩衰老過程中的神經認知功能障礙提供了潛在策略。

機體對自身抗原與外來抗原的區分識別是免疫耐受的關鍵，而機體對自身抗原的免疫耐受失敗會引發一系列自身免疫性疾病，目前對自身抗原的分子修飾特征如何決定自身免疫應答尚不清楚。空軍軍醫大學朱平團隊最新研究發現，胱氨酸羧乙基化分子修飾產生的新生抗原（neoantigen）可激活人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）限制性自身免疫應答。半胱氨酸羧乙基化修飾是體內代謝產物3-HPA引起的新型蛋白修飾形式，羧乙基化修飾的ITGA2B能夠誘導產生修飾型新生抗原，誘發自身抗原特異性自身免疫應答，該研究首次揭示了代謝物修飾形成新生抗原誘發自身免疫病的新型理論，并對建立強直性脊柱炎等自身免疫病新生抗原篩查和針對性治療策略具有重要價值［17-18］。

NOD樣受體（NOD-like receptor，NLR）家族是一類重要的模式識別受體，組裝成炎癥小體（inflammasome）活化下游蛋白酶caspase-1，促進細胞因子前體pro-IL-1β和pro-IL-18成熟和分泌誘導炎癥反應，并能切割底物蛋白GSDMD釋放其N端結構域的膜打孔活性，引發細胞焦亡。北京生命科學研究所邵峰團隊與中科院生物物理研究所丁璟珒團隊合作報道，炎癥因子IL-18是非經典炎癥小體通路caspase-4/5的生理底物，揭示了天然免疫信號中caspases識別和切割pro-IL-18以及pro-IL-18被加工后成熟的精確分子機制，為理解IL-18相關炎癥性疾病發生機制以及開發新的干預策略提供了新思路［19］。廈門大學生命科學學院韓家淮團隊近期鑒定出核糖體質量控制關鍵因子PELO是所有NLR家族成員的共同作用因子，PELO通過催化NLR的ATPase活性直接調控NLR家族蛋白寡聚化組裝和激活，進而調節NLR介導的多種免疫應答［20］。該研究揭示了NLR家族組裝激活的新機制，為多種NLR異常活化相關炎癥性疾病提供了可靠的干預靶點。

2 樹突狀細胞的功能與調控

樹突狀細胞（dendritic cell，DC）是體內功能最為強大的抗原提呈細胞，針對DC分化發育、功能調控及其在重大免疫性疾病，包括自身免疫性疾病和腫瘤中的作用研究受到關注。DC介導的殺傷性T細胞活化對有效的抗腫瘤免疫和腫瘤治療響應發揮重要作用，但腫瘤微環境可通過多種手段抑制DC抗腫瘤免疫實現免疫逃逸。因而，精確解析DC與腫瘤免疫微環境相互作用的具體機制對揭示腫瘤免疫逃逸原理并開發新型有效腫瘤免疫治療手段具有重要意義［21］。近期研究從營養代謝、晝夜節律、新型細胞亞群角度解釋了腫瘤相關DC的功能調控機制。

谷氨酰胺攝取及其介導的信號傳導與腫瘤發生發展、腫瘤免疫微環境重塑存在密切關聯。最新研究報道，腫瘤內補充谷氨酰胺可促進cDC1介導的抗腫瘤免疫，并增強對免疫療法的反應。谷氨酰胺/SLC38A/FLCN能夠促進cDC1介導的CD8+T細胞活化和抗腫瘤免疫。此外，腫瘤細胞中SLC38A2高表達限制了cDC1對谷氨酰胺的攝取，說明SLC38A2介導的谷氨酰胺攝取是決定cDC1腫瘤串擾的關鍵檢查點。因此，選擇性促進DC對谷氨酰胺的攝取可能成為克服癌癥免疫療法耐藥性的聯合治療策略。該研究也突出強調了腫瘤微環境的營養競爭和代謝博弈決定抗腫瘤免疫的關鍵因素，可能成為逆轉腫瘤免疫逃逸、增強免疫治療效果的藥物靶標［22-24］。腫瘤代謝環境如何影響DC免疫行為的其他方面，如DC與其他腫瘤微環境細胞的交叉調控、在腫瘤內部的空間分布以及在淋巴系統、血液系統及全身多器官的動態分布、在腫瘤發展過程中介導的免疫活化與免疫耐受等值得進一步研究。

晝夜節律在調控免疫應答及多種免疫性疾病中的作用被越來越多報道，但免疫系統針對惡變細胞的免疫監視是否具有晝夜周期規律尚不明確。最新研究表明，腫瘤植入的初始時間決定了小鼠癌癥進展中的腫瘤大小。研究者利用免疫缺陷小鼠以及缺乏譜系特異性晝夜節律功能的小鼠證明，DC和CD8+T細胞控制黑色素瘤的抗腫瘤功能具有晝夜節律。具體而言，DC向腫瘤引流淋巴結的節律性遷移能夠控制腫瘤抗原特異性CD8+T細胞應答，該晝夜節律反應依賴于共刺激分子CD80的晝夜節律表達。與DC功能節律同步時，癌癥免疫療法更有效。因此，抗腫瘤免疫應答的晝夜節律對控制腫瘤的發生發展以及治療反應均有重要意義［25-27］。

隨著單細胞測序等高通量技術發展，DC在免疫調控及疾病中的作用正在單細胞層面被重新認識，為深刻認識疾病免疫本質并發現新型靶標提供了重要契機，因此，亟需借助高通量手段精細解析新型DC亞群在疾病狀態下的作用規律。最新研究發現，DC表達的CD5分子是決定抗腫瘤T細胞應答和促進免疫治療反應的關鍵因子。免疫檢查點阻斷（immune checkpoint blockade，ICB）治療期間，低濃度IL-6促進CD5+DC數量增加，而DC表達CD5是產生最佳保護性CD5hiT輔助細胞和CD8+T細胞必需的。人類CD1c+CD5+DC在受黑色素瘤影響的淋巴結中減少，而激活DC上的CD5增強了ICB治療后T細胞應答程度并提高了存活率。因此，靶向增強CD5+DC數量或功能可能成為輔助ICB治療的重要手段［28］。此外，上海市免疫學研究所FLORENT GINHOUX團隊全面分析了小鼠DC的異質性和譜系發育的系統性框架，揭示DC3是不同于單核細胞與其他DC的獨立DC譜系，為改進靶向DC治療策略提供了參考［29］。海軍軍醫大學免疫與炎癥全國重點實驗室曹雪濤和劉娟團隊發現糖基轉移酶EXTL1能夠介導硫酸乙酰肝素生成從而促進CCR7介導的DC遷移，進而維持機體抗感染免疫防御及免疫耐受平衡［30］；此外，琥珀酰輔酶A連接酶β亞基Suclg2能通過抑制促炎分子Lactb的K288位琥珀酰化維持調節性DC免疫耐受功能［31］。上述研究揭示了DC功能調控的分子機制以及調節性DC的代謝調控機制，為DC相關免疫性疾病機制探討和治療方法革新提供了新思路。

3 細胞死亡及其炎癥效應

細胞死亡是細胞命運與功能調控的基本形式。死亡起始、發展和終止等過程引發一系列免疫效應，與免疫穩態和炎癥轉歸以及多種疾病密切相關。除細胞凋亡（apoptosis）外，壞死樣凋亡（necroptosis）、細胞焦亡（pyroptosis）和鐵死亡（ferroptosis）等多種新型程序性細胞死亡形式陸續被報道，其分子機制和多樣化的免疫調控功能受到廣泛關注。近期研究在闡明不同類型細胞死亡的關鍵信號轉導機制及其在應激、感染等過程中的免疫和炎癥效應方面取得諸多進展，為炎癥性疾病、膿毒血癥、腫瘤等重大疾病免疫治療提供了新思路。

泛凋亡（pyroptosis-apoptosis-necroptosis，PANoptosis）的發現揭示了多種程序性細胞死亡存在網絡互作現象，打破了原有人為設定的單一細胞死亡形式研究框架，聚焦于完整病原微生物（IAV等）引發的宿主免疫細胞死亡反應。近期研究發現，NLRP12是血紅素與PAMP協同刺激的一種重要胞漿識別蛋白，與炎癥小體共同組成PANoptosome，在溶血條件下驅動炎癥細胞死亡和炎癥性病理改變。該研究強調了NLRP12及其激活途徑中的分子在溶血引發的器官炎癥損傷中的關鍵作用，同時證實了PANoptosis相關分子作為未來溶血性疾病和炎癥性疾病藥物靶點的潛力［32-34］。

鐵死亡是一種由鐵依賴性磷脂過氧化驅動的細胞死亡過程，與癌癥、缺血性心臟疾病、神經退行性疾病等多種疾病發生發展相關。既往研究發現了兩種主要的鐵死亡監測機制：谷胱甘肽過氧化物酶4介導的磷脂過氧化物還原，以及代謝過程介導的抗氧化活性。最新研究揭示了一種新型鐵死亡監測機制，發現磷脂修飾酶MBOAT1/2通過重塑磷脂代謝調節細胞膜脂質組成實現對鐵死亡的抑制作用。MBOAT1和MBOAT2分別被性激素受體，即雌激素受體（estrogen receptor,ER）和雄激素受體（androgen receptor,AR）轉錄上調；而ER或AR拮抗劑與鐵死亡誘導共同作用可顯著抑制ER+乳腺癌和AR+前列腺癌生長，為腫瘤治療提供了潛在靶點和策略［35-37］。

值得關注的是，近期研究提出了一種新的死亡概念——雙硫死亡。研究者發現葡萄糖饑餓誘導下，SLC7A11高表達的癌細胞內胱氨酸等二硫化物發生異常積累，從而誘發二硫化物應激，使肌動蛋白細胞骨架中二硫鍵含量升高，造成肌動蛋白細胞骨架蛋白二硫鍵交聯和細胞骨架收縮，引發細胞死亡。這種死亡方式不能被鐵死亡、凋亡、細胞壞死以及自噬等抑制劑減輕，也不源于細胞內ATP耗竭，但會被Diamide等硫醇氧化試劑增強，因此被定義為新的死亡方式。研究還發現葡萄糖抑制劑能夠通過介導雙硫死亡對SLC7A11high腫瘤產生治療效果，從而提出了靶向二硫化物變性的腫瘤治療新策略［38-39］。

4 T細胞亞群功能調控

4.1 調節性T細胞（regulatory T cell，Treg）新型亞群及功能調控 Treg是一群具有免疫抑制功能的細胞，對維持自身耐受、避免過度免疫應答具有重要作用。其中組織局部Treg亞群能夠與微環境中的各種免疫或非免疫細胞進行動態交流從而發揮多種功能，如調節局部和全身新陳代謝，加強對微生物群的耐受性，調節組織再生以應對損傷等，進而參與生理和病理條件下的組織維持、修復和再生［40］。機體組織損傷后傷口愈合過程中，受損的肌肉匯聚大量Treg發揮抗炎效應，減少組織損傷和纖維化。而肌肉中匯聚的這群細胞屬于RORγ+Treg且來自結腸，腸道中的微生物可促進肌肉中Treg聚集，抑制炎癥細胞因子IL-17分泌，保護肌肉細胞免受IL-17影響［41］。此外，腸道組織中一個新的亞群CD83+CD62LloTreg可特異性產生IL-27調節輔助性Th17細胞免疫。Treg特異性敲除IL-27的小鼠體內，腸道Th17細胞反應增強，腸道炎癥和結腸炎相關癌癥加重，但有助于保護小鼠免受腸道細菌感染［42］。而肥胖可導致皮膚中PPARγ+Treg受損、線粒體穩態失衡，加劇IL-17A介導的銀屑病炎癥［43］。

腫瘤組織中大量富集的Treg具有強大的免疫抑制作用。研究發現DC可招募CXCR3+Treg，繼而抑制DC的抗原提呈能力，使CD8+T細胞失能，限制了CD8+T細胞的抗腫瘤免疫反應［44］。選擇性耗竭或減弱腫瘤浸潤Treg（TI-Treg）功能而不干擾健康組織中Treg依賴的免疫穩態被認為是潛在的腫瘤免疫治療靶點［45］。研究人員利用惡性腫瘤患者樣本篩選出決定TI-Treg轉錄狀態的關鍵調節因子TRPS1，靶向敲除TRPS1可顯著抑制腫瘤生長，且不影響其他T細胞亞型活性。通過篩選腫瘤治療藥物，低劑量吉西他濱可抑制TRPS1調節因子活性，為腫瘤浸潤Treg靶向治療的可行性提供了有力證據［46］。

4.2 Th17細胞功能多樣性和炎癥性疾病 產生IL-17的CD4+T細胞（Th17細胞）與多種自身免疫性和炎癥性疾病的發生發展密切相關［47-48］。越來越多的研究表明腸道中細菌定植與免疫系統的交互作用在健康和疾病中具有重要作用。近期研究表明，Th17細胞誘導腸道細菌在腸道上皮細胞中產生未折疊蛋白反應，而未折疊蛋白反應促進活性氧和嘌呤代謝物產生，進而促進Th17細胞分化［49］。此外，轉錄因子GATA4在小腸的表達具有區域化特征，可通過調控維生素A代謝和腸腔IgA控制腸道細菌定植和組織免疫。當腸道組織屏障功能被破壞則增加了腸道細菌感染和IL-17免疫應答，因此正確的腸道區域化免疫特征和腸道細菌定植對預防Th17反應失調和免疫病理反應至關重要［50-51］。此外，轉錄因子EGR2可控制中樞神經系統中致病性Th17細胞轉錄程序，可上調發病機制相關基因和骨髓單核細胞趨化因子表達，增強Th17細胞分化和骨髓細胞向中樞神經系統募集，進而促進神經自身免疫性疾病發生［52］。

Th17細胞不僅分泌IL-17，也可分泌IL-1α參與機體真菌感染。近期研究發現，白色念珠菌感染的人Th17細胞會利用caspase-8、caspase-3和GSDME切割促進pro-IL-1α成熟及IL-1α分泌。這一發現為T細胞的功能多樣化以及天然免疫信號如何被T細胞利用提供了新的見解，并為抗真菌臨床干預提供了潛在策略［53］。此外，南京大學生命科學學院徐強團隊研究發現IL-17能夠誘導SHP2表達增強，并形成Act1-SHP2復合物，從而導致IL-17R信號自主激活以維持炎癥［54］。該“后門”機制解釋了IL-17炎癥慢性化以及抗IL-17療法效果受限的原因，并為其他炎癥信號通路相關機制研究提供了參考。

5 神經免疫與神經炎癥

神經系統與免疫系統均具備靈敏的信號感知與應答能力，神經信號與免疫信號在多個層面發生交叉調控，共同協調機體在內外部刺激下的生理和病理反應。神經-免疫互作研究不僅為認識免疫自穩與免疫病理提供了新思路，也為認識感染、慢性炎癥、神經系統疾病、腫瘤等重大疾病提供了新角度。

該領域焦點之一為揭示神經系統的組織細胞異質性及其與免疫和炎癥的關聯。最新研究繪制了額葉皮層和紋狀體內大腦衰老的高分辨率空間細胞圖譜，并量化了主要細胞類型基因表達和空間組織變化，揭示了衰老過程中神經膠質細胞和免疫細胞激活的分子和空間特征，為大腦年齡相關衰退和炎癥提供了重要見解［55］。

該領域另一個焦點為神經-免疫互作對免疫防御及損傷修復的調控作用。研究發現，皮膚對微生物群的免疫應答能夠促進感覺神經元再生。皮膚局部共生菌特異性Th17細胞在組織損傷時釋放的細胞因子IL-17A通過IL-17受體A直接向感覺神經元發出信號，促進神經元修復［56］。此外，研究發現傷害感受器與DC的相互作用可通過神經肽、電活動和趨化因子三種模式調節屏障組織中的免疫應答。首先，傷害感受器釋放降鈣素基因相關肽賦予DC獨特的轉錄譜；其次，傷害感受器激活誘導DC中的接觸依賴性鈣通量和膜去極化，增強促炎細胞因子產生；最后，傷害感受器衍生的趨化因子CCL2能夠促進DC依賴的局部炎癥和適應性免疫應答。該研究強調了神經細胞和免疫細胞互作在局部免疫應答中的關鍵調控因素。

隨著社會發展，神經心理問題愈發突出，抑郁、應激等因素如何影響免疫系統繼而產生病理性炎癥反應受到關注。近期研究發現腸神經系統在介導慢性應激誘發腸道炎癥中具有關鍵作用［57-59］。研究發現，糖皮質激素水平長期升高驅動腸膠質細胞炎癥亞群產生，該亞群通過CSF1促進單核細胞和TNF介導的炎癥。此外，糖皮質激素通過TGF-β2導致腸神經元轉錄不成熟、乙酰膽堿缺乏和運動障礙。這些發現為中樞神經系統對外周炎癥的影響提供了新的機制解釋，并表明壓力管理在炎癥性腸病干預中的重要價值。天津醫科大學周潔團隊發現“快樂因子”多巴胺可有效抑制ILC2介導的肺臟2型固有免疫應答，緩解過敏性氣道炎癥，揭示了多巴胺在肺臟免疫穩態及預防2型氣道炎癥中的重要生理功能，提示局部給予多巴胺在哮喘中具有潛在治療價值［60］。

西湖大學徐和平團隊揭示了腸道神經系統信號可通過調控嗜酸性粒細胞活性進而調節小腸上皮細胞穩態和黏膜免疫力［61］。通過對小鼠不同組織嗜酸性粒細胞的單細胞轉錄組分析，發現小腸嗜酸性粒細胞的一個亞群表達神經質素U（neurocortin U,NMU）受體1（NMUR1）。NMUR1在小腸嗜酸性粒細胞中的表達由局部微環境編程，并在炎癥作用下進一步增強。NMU介導的嗜酸性粒細胞激活促進杯狀細胞分化和屏障免疫。該研究強調了神經免疫-上皮互作在維持組織穩態中的重要性，為認識腸黏膜穩態的細胞和分子機制提供了全新視角。

6 腫瘤免疫與腫瘤免疫治療

6.1 腫瘤免疫原性與抗腫瘤免疫 免疫檢查點抑制劑為癌癥治療帶來了變革式發展，但某些癌癥，如急性髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML），無法對其產生反應或產生耐藥性。一種潛在的耐藥機制是腫瘤細胞免疫原性降低導致的免疫逃避。近期研究揭示了腫瘤免疫原性調控的分子機制，為克服腫瘤轉移、腫瘤耐藥提供了潛在靶點和策略。

研究者使用特定的肽-MHCⅠ引導的CRISPRCas9篩選技術，在AML中鑒定了關鍵的MHCⅠ調節因子——SUSD6/TMEM127/WWP2軸（STW軸）。SUSD6、TMEM127和MHCⅠ形成三元復合物，招募WWP2后使MHCⅠ發生泛素化和溶酶體降解。因此，敲除SUSD6/TMEM127/WWP2可增強MHCⅠ抗原提呈（MHCⅠAP），并以CD8+T細胞依賴方式抑制腫瘤生長［62］。該研究定義了一個膜相關MHCⅠ抑制軸（STW軸）作為白血病和實體腫瘤的潛在治療靶點。另外一項研究報道操縱線粒體的電子傳遞鏈能夠增強腫瘤免疫原性及抗腫瘤能力。線粒體復合物Ⅱ（CⅡ）缺失或抑制CⅡ活性導致腫瘤細胞內代謝物琥珀酸積累，繼而通過基因轉錄調控和表觀遺傳改變促使MHC-抗原加工和呈遞（MHC-APP）基因表達，使腫瘤細胞更易被殺傷性T細胞發現和殺傷。該研究表明線粒體活性能夠影響免疫系統對腫瘤識別的易感程度，通過操縱線粒體電子傳遞能夠將逃逸免疫監視的腫瘤轉化為對免疫系統攻擊高度敏感的腫瘤，為腫瘤治療提供了更多可能性［63］。

6.2 腫瘤浸潤免疫細胞功能調控 中性粒細胞是外周循環中含量最為豐富的免疫細胞，富集于多種腫瘤類型中。既往研究表明，中性粒細胞可促進腫瘤生長、血管增生和腫瘤細胞轉移，并抑制抗腫瘤T細胞響應。也有研究報道中性粒細胞可能發揮殺傷腫瘤細胞、刺激抗腫瘤免疫作用。近期對中性粒細胞在腫瘤微環境中的功能異質性及其分子調控機制進行了深入探究，為靶向中性粒細胞的腫瘤免疫治療提供了重要證據。研究發現荷瘤小鼠中，免疫治療誘導的中性粒細胞獲得了干擾素基因，中性粒細胞缺失干擾素響應因子IRF1后導致免疫療法失敗。因此，成功的癌癥免疫療法與大量中性粒細胞和IRF1表達有關［64-65］。此外，研究發現黑色素瘤特異性CD4+T細胞治療結合OX40共刺激或CTLA-4阻斷可根除含抗原逃逸變體的黑色素瘤，該過程依賴一種具有抗腫瘤作用的中性粒細胞參與［66］。另一項研究聚焦不同人腦腫瘤相關中性粒細胞（tumor-associated neutrophils，TAN），揭示腦TAN壽命延長與T細胞抑制和促血管生成表型相關，提示了腦瘤中TAN的表型和功能，證明靶向誘導TAN免疫抑制的炎癥因子和細胞相互作用可能幫助改善腦瘤對免疫治療的反應［67］。未來研究中，進一步通過高通量手段全面揭示TAN的精確分型、確切作用、分化途徑、功能重塑，開發促進中性粒細胞抗腫瘤、逆轉中性粒細胞促腫瘤作用的重編程策略，可能為腫瘤免疫治療提供新策略。復旦大學生物醫學研究院羅敏團隊發現受體CD300ld在腫瘤中的多形核髓源性抑制細胞（PMN-MDSCs）表達上調，并發揮促進PMN-MDSCs募集與免疫抑制作用。靶向CD300ld能夠重塑腫瘤免疫微環境，表現出抗腫瘤作用以及協同增強免疫治療的效果［68］。

NK細胞是機體抗腫瘤免疫應答的重要組成。北京大學生物醫學前沿創新中心張澤民團隊聚焦多種癌癥類型中的NK細胞，通過單細胞RNA測序分析揭示了NK細胞基因表達模式轉變，闡明了腫瘤微環境中NK細胞亞群組分變化以及腫瘤誘導的局部和全身NK細胞反應［69］。中國科技大學魏海明團隊發現腫瘤組織微環境NK細胞丟失表面膜突起，無法識別及殺傷腫瘤細胞。通過創新建立的“單免疫細胞質譜膜檢測技術”揭示了膜主要組分鞘磷脂含量是膜突起介導腫瘤殺傷活性的主要原因［70］。上述研究從全新的角度詮釋了腫瘤相關NK細胞功能紊亂和免疫逃逸的新機制，為提高NK細胞免疫治療效果提供了新證據。海軍軍醫大學袁繼行團隊利用體內全基因組CRISPR-Cas9敲除篩選系統發現在多種癌細胞表面表達的跨膜蛋白ERMAP可傳遞信號激活Kupffer細胞的吞噬功能，并抑制腫瘤肝轉移。ERMAP-galectin-9-dectin-2軸可傳遞“吃我”信號，以抗體非依賴方式促進Kupffer細胞吞噬腫瘤細胞［71］。

“干性樣”T細胞亞群如何在腫瘤微環境中分化、存活并維持功能尚不清晰。清華大學醫學院董晨團隊研究發現，BCL6在TCF1下游抑制腫瘤特異性干/祖細胞狀CD8+T細胞（Tprog細胞）向具有強大細胞毒作用的終末分化CD8+T細胞（Tterm細胞）分化，確定了BCL6和BLIMP1拮抗途徑在調控抗腫瘤CD8+T細胞干性中的作用［72-73］。中國醫學科學院蘇州系統研究所李貴登團隊發現胞外酸性微環境暴露能夠促進T細胞內線粒體代謝適應性，并通過抑制MYC-SLC7A5軸阻礙T細胞內甲硫氨酸攝入和一碳代謝，進而重塑T細胞內表觀遺傳圖譜，誘導T細胞“干性樣”基因表達程序［74］。上述研究將有助于新型高效癌癥免疫療法發展。

6.3 腫瘤免疫代謝 代謝與免疫的串擾在腫瘤免疫逃逸過程中發揮重要作用，以免疫代謝通路為靶點的癌癥免疫治療展現出巨大潛力［75］。生長過程中，腫瘤細胞顯著改變其代謝特征以滿足能量和合成代謝需求，以支持其惡性生長和轉移。這種代謝重編程導致營養缺乏、缺氧和酸性腫瘤微環境，從而對DC、巨噬細胞和T細胞等多種腫瘤浸潤免疫細胞的活性和功能造成影響。因此，研究腫瘤微環境代謝變化如何影響抗腫瘤免疫反應，以及各種免疫細胞中的細胞內代謝重編程如何調節腫瘤進展和免疫治療反應至關重要。

賴氨酸是必需氨基酸，其在腫瘤發生發展中的具體作用仍不清楚。研究發現，膠質母細胞瘤干細胞（glioblastoma stem cells，GSCs）通過上調賴氨酸轉運蛋白SLC7A2和巴豆酰輔酶A生成酶戊二酰輔酶A脫氫酶，下調巴豆酰輔酶A水合酶烯酰輔酶A水合酶短鏈1重塑賴氨酸分解代謝，促進組蛋白Kcr和腫瘤生長。賴氨酸限制飲食與MYC抑制或抗PD-1療法有協同作用，減緩腫瘤生長。因此，GSCs通過調控賴氨酸攝取和降解、重塑染色質景觀以逃避干擾素誘導抗腫瘤免疫應答［76］。另有研究發現，腫瘤細胞通過攝取增加和轉化減少積累高水平的精氨酸，通過進一步代謝重編程促進腫瘤形成，包括葡萄糖、氨基酸、核苷酸和脂肪酸代謝的變化。機制上，精氨酸結合RNA結合基序蛋白39（RBM39）控制代謝基因表達。RBM39介導的天冬酰胺合成上調導致精氨酸攝取增強，形成一個正反饋循環，以維持高精氨酸水平和致癌代謝。因此，精氨酸是第二種類似信使的分子重新編程新陳代謝以促進腫瘤生長［77］。

中科院分子細胞科學卓越創新中心許琛琦團隊與武漢大學生科院宋保亮團隊合作發現腫瘤浸潤T細胞具有膽固醇缺陷特征，并鑒定了氧化型膽固醇是誘發T細胞膽固醇缺陷的原因。在CAR-T細胞中敲除LXRb正常化膽固醇代謝可增強其抗實體瘤能力，為進一步通過靶向膽固醇代謝治療腫瘤提供了理論基礎［78］。中國醫學科學院黃波團隊發現，腫瘤釋放的犬尿氨酸激活巨核紅系祖細胞（megakaryocyte erythroid progenitor，MEP）中的AhR-RUNX1通路，促進MEP向巨核細胞分化，導致巨核祖細胞生成增加，紅系祖細胞生成減少，最終誘發貧血和血小板增多，解析了腫瘤相關血小板增多癥和紅細胞減少癥的發生機制［79］。此外，上海交通大學鄒強團隊等通過構建高果糖飼喂小鼠移植性腫瘤模型，發現果糖可誘導機體脂肪細胞瘦素產生，進而促進瘦素介導的CD8+T細胞抗腫瘤功能。肺癌患者血漿中果糖濃度與瘦素水平呈正相關，且血漿中瘦素水平和腫瘤微環境內CD8+T細胞活性呈正相關，該研究揭示了膳食果糖促進CD8+T細胞抗腫瘤的免疫內分泌機制［80］。

綜上，進一步探索免疫代謝如何在不同腫瘤微環境成分中重編程，以及代謝如何塑造腫瘤微環境內免疫和非免疫細胞的復雜相互作用，有助于深入理解腫瘤免疫逃逸機制，并為開發新型腫瘤免疫療法提供新線索。

7 新冠病毒變異和疫苗研發

新冠病毒的不斷變異與免疫逃逸給新冠疫情防控帶來嚴峻考驗。系統研究病毒演化特征及其與免疫系統的相互作用規律對廣譜疫苗和抗體藥物設計與研發具有重要意義。北京大學謝曉亮、曹云龍團隊與中國食品藥品檢定研究院王佑春合作報道了趨同突變可導致中和抗體藥物和恢復期血漿顯著逃避，同時保持足夠的ACE2結合能力［81］。北京大學曹云龍團隊研究了奧密克戎亞型XBB.1.5的免疫逃逸能力及其快速傳播的原因，發現XBB.1.5傳染性增強歸因于其對中和抗體的逃逸以及更強的ACE2結合力［82］。該團隊還在國際上率先報道了既往感染人群對BA.2.86突變株的中和活性數據，證實BA.2.86新冠突變株能夠逃逸XBB感染/疫苗接種誘導的中和抗體，但在傳染性方面比XBB.1.5或EG.5更弱［83］。上述研究揭示了新冠病毒及其突變體的免疫逃逸特征和分子機制，對預測新冠病毒傳播和演化規律并制定有效疫情防控策略提供了重要證據。

新冠疫苗在控制疫情傳播、降低新冠肺炎重癥率和病死率中發揮重要作用。面對新冠病毒不斷變異和免疫逃逸，及時研發新型高效的新冠疫苗具有重要意義。中國科學院微生物研究所高福院士團隊對此前研發的蛋白亞單位新冠疫苗ZF2001進行了升級，證實更新版異型嵌合RBD二聚體（delta-BA.1RBD和delta-BA.2RBD）疫苗（二價疫苗）對亞變異株BF.7、BQ.1、BQ.1.1和XBB具有很強的中和活性［84］。北京大學曹云龍團隊最新研究表明，奧密克戎反復感染通過產生大量高度成熟和強效的奧密克戎特異性抗體減輕免疫印跡。研究還利用深度突變掃描數據預測了未來XBB支系的演化熱點，為新冠疫苗更新和使用策略提供了重要依據［85］。

8 結語

隨著免疫學多學科交叉、多維度視角不斷拓寬，以及免疫學研究在細胞、細胞器、分子水平的不斷細化，我們得以更為全面和準確地認識免疫在機體健康與疾病中的作用。從2011年天然免疫和DC的發現，到2018年的腫瘤免疫治療，再到2023年的核苷堿基修飾與mRNA疫苗，這一系列獲得諾獎殊榮的免疫學研究熠熠閃光，代表了當今免疫學研究最為輝煌的成就，同時也彰顯了免疫學為人類健康與發展做出的卓越貢獻。另一方面，人類健康仍受到嚴峻挑戰，多種免疫相關疾病，如腫瘤、自身免疫性疾病、神經退行性疾病、代謝性疾病等仍缺乏有效的根治性手段，給免疫學基礎科研及臨床轉化應用帶來了巨大挑戰。有理由相信，持續不斷的理念更新、技術突破與范式革新將為免疫學研究注入不斷前進的動力，促進更多免疫學新策略、新技術、新產品的出現，服務人類健康和社會發展。