路雖遠，行則將至
——記空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院骨科副主任醫(yī)師、副教授高博

鄭 心 孫雅琴

高博

2018年，作為空軍唯一代表，空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院骨科副主任醫(yī)師、副教授高博受邀參加了“第68屆諾貝爾獎獲得者大會”。雖然那時他剛剛博士畢業(yè)、初出茅廬，卻在眾多科學巨匠的聲聲交流中，感悟出了屬于自己的獨到見解，“我認為真正改變世界的基礎(chǔ)研究不能執(zhí)著于‘有用’這一標準，很多時候‘無用之用，方為大用’”。

而如今，高博已經(jīng)從事脊柱退變與干細胞相關(guān)再生修復研究與臨床診治工作十數(shù)年，對于其主研方向，即困擾數(shù)以千萬計的國民健康水平和生活質(zhì)量的椎間盤退行性變研究，他仍然秉此態(tài)度——須致廣大而盡精微。“做醫(yī)生，切忌‘頭疼醫(yī)頭、腳疼醫(yī)腳’，要有全局觀，從大處著眼、從小處著手，才可能根除病灶，為病患切實解決問題，而做科研亦然。應(yīng)用型科研和基礎(chǔ)科研既然定位不同，那么追求的目標自然也應(yīng)有所不同，前者積微成著地改變世界，后者則用來更深入地認知世界，但二者殊途同歸，即以‘不斷挖掘’的動力奔向‘瓦解疑難’的歸宿。”

守正道而開新局

對于高博而言，無論是從醫(yī)還是為研，都沒有什么華麗隆重的開局和冠冕堂皇的理由。他心中對于醫(yī)學的最初認知，多半來自同處醫(yī)護行業(yè)的母親。“忙碌”是他為這個行業(yè)貼上的第一個關(guān)鍵詞，因為母親空閑在家的時間少之又少，常常需要帶著年幼的高博到工作崗位去，不過也正是這樣的契機和生活方式為第二個關(guān)鍵詞的出現(xiàn)埋下了伏筆。每當病患出院或是感到病情有所緩解時，那種發(fā)自肺腑流露出的欣喜與感恩都是增添在臨床醫(yī)生職業(yè)生涯中的“人物弧光”，所帶來的成就感恐怕非從業(yè)者難以想象，這些點滴落在高博眼中最終都逐漸匯聚為兩個字，即“連心”。當他決心走入這一行業(yè)，所思所追也不過如此。

“只要幫助了一個人，或許就能輻射到一個家庭，進而由點及面輻射到社會的某個角落，再逐步燎原。因此只要盡量多地幫助別人，濟世之愿就不是空談。”懷抱如此初心，高博在導師的引領(lǐng)下，最終將目光聚焦于脊柱退變。脊柱上通大腦，下連四肢，中間保護著臟腑，但早在2021年，世界衛(wèi)生組織（WHO）就曾公布，其病變引發(fā)的頸腰椎疼痛在“全球十大頑癥”中高居第二；而椎間盤退行性病變（IDD）作為脊柱整體功能單元退行性疾病的重要病理學基礎(chǔ)，至今仍在高速發(fā)展，嚴重危害著國民健康，由IDD導致的頸腰痛與四肢麻木無力尤其影響人民群眾的正常作業(yè)，為社會發(fā)展帶來沉重的經(jīng)濟負擔。

“從傳統(tǒng)的階梯治療方案來看，雖然按摩理療、針對性用藥能夠立竿見影地緩解病痛，卻很難解決問題的根本；進一步講，雖然近十年來，骨科手術(shù)技術(shù)取得了長足進步，技術(shù)手段日新月異，但難以忽略的是，它往往要以犧牲椎間盤結(jié)構(gòu)為代價，來達到減壓的目的。”高博將普遍的診療手段娓娓道來，也一針見血地指出其中桎梏。幸而，科技發(fā)展日新月異，在廣泛閱讀學習了相關(guān)文獻之后，進行“再生修復”研究的想法逐漸在高博腦海中成形，這也成為他前往美國約翰·霍普金斯醫(yī)院骨科接受近兩年聯(lián)合培養(yǎng)時主要探索的方向。

在美國的兩年是奮進的兩年。一時的創(chuàng)意或許易得，但真正的創(chuàng)新卻需要經(jīng)歷嚴謹?shù)霓q證和反反復復的實踐，因此當高博偶然發(fā)現(xiàn)了一個可以很好地滿足設(shè)想的實驗平臺，便抓緊機遇將自己的想法照進現(xiàn)實。在幾百個追尋真理的日夜里，他們始終堅持以嚴謹務(wù)實的態(tài)度面對每一個數(shù)據(jù)、每一項結(jié)果。從無到有，一定不是坦途，終于，當時間被拉長到踏上祖國熱土的一刻，在歷經(jīng)無數(shù)次的失敗過后，高博終于開創(chuàng)性地在體證實了小鼠的椎間盤內(nèi)其實存在干祖細胞。這意味著未來，依托干祖細胞移植或是其分泌的一些外泌體便有望延緩椎間盤退變，甚至產(chǎn)生修復效果，可以減少很多不必要的手術(shù)，無論是從經(jīng)濟還是身體負擔上，都切實為病患謀得了福利，從而開辟出一條全新的可行道路。

“點滴小事中有安危冷暖，望聞問切間觀萬家喜樂”，醫(yī)學本就是這樣一個有溫度的行業(yè)。“雖然世界上時時都有新理論、新想法在不斷涌現(xiàn)，但其實這些距離真正走進百姓日常生活都還很遙遠，因此我需要努力的時間還長、地方還多。只有繼續(xù)以‘守正道而開新局’的志向，以及時不我待、只爭朝夕的精神重新出發(fā)，才可能繼續(xù)切實拓展我所認知的科學疆域。”高博說道。

高博受邀參加第68屆諾貝爾獎獲得者大會

致廣大而盡精微

研究表明，椎間盤髓核細胞的命運轉(zhuǎn)歸與功能穩(wěn)態(tài)是決定IDD是否發(fā)生的主要因素。這也是高博回到空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院骨科后重整旗鼓，進而錨定的下一個科研著力點。

“目前，我們對于髓核細胞病理性命運轉(zhuǎn)歸與功能異常導致IDD的病因?qū)W及病理學機制尚不清楚，而原位/異位干細胞移植防治椎間盤退變的關(guān)鍵調(diào)控機理更有如一團迷霧。”高博說其中瓶頸在于：既無體內(nèi)直接證據(jù)表明髓核具有原位干/祖細胞；又缺乏特異性針對髓核不同亞群靶向的單細胞層面數(shù)據(jù)、相關(guān)模式動物及靶向生物治療藥物。因此，通過單細胞層面解析髓核細胞各個亞群，建立關(guān)鍵亞群（如前體/祖細胞亞群等）特異性靶向的模式動物并開展在體譜系示蹤，以及深入了解髓核細胞關(guān)鍵亞群在生長發(fā)育、衰老退變及組織再生過程中的功能變化與生理/病理性命運轉(zhuǎn)歸就變得十分重要。

為達成以上目標，高博在多位老師的帶領(lǐng)下，數(shù)年時間里，篩選了多種髓核細胞特異性熒光標記小鼠進行單細胞測序，并系統(tǒng)解析了髓核細胞各個亞群的時空間分布、分化路徑與關(guān)鍵功能。通過建立多種小鼠椎間盤退變模型、椎間盤損傷修復模型與臨床椎間盤退變患者不同分級的髓核樣本，他們進一步闡明并驗證了髓核前體/祖細胞特異性模式熒光標記小鼠（ProNPs）在椎間盤退變與再生修復中的表型與功能變化。結(jié)合逐級分析比對的ProNPs多維組學數(shù)據(jù)與分泌蛋白組分，ProNPs發(fā)揮生物學效應(yīng)的關(guān)鍵因子及其上下游信號調(diào)控網(wǎng)絡(luò)也初見雛形。另外，通過進一步的高通量藥靶篩選、A A V病毒構(gòu)建與熱敏感生物材料，高博團隊正式提出了基于靶向ProNPs分泌修復因子的有序調(diào)控策略研究。值得一提的是，此發(fā)現(xiàn)將有助于理清IDD發(fā)病的細胞學基礎(chǔ)，為靶向椎間盤退變的生物學治療提供新靶點與新思路。

雖然成果顯著，但過程卻很艱難。轉(zhuǎn)基因?qū)嶒炐∈箅m然已很常見，但提取其椎間盤中的髓核細胞實驗卻仍然困難。“因為體積真的太小了，小鼠的椎間盤僅僅相當于我們小拇指指甲的1/5～1/10，且其中間的髓核就像是果凍一樣飄忽不定，外面的纖維環(huán)則像是麻繩一樣把它緊緊包裹住。取材的時候，若想將麻繩與果凍分離干凈同時還保持各自完整，幾乎像一個不可能完成的任務(wù)。因此檢測的時候總會有二者混淆的情況出現(xiàn)，很難提取出純粹的髓核細胞，也就沒法順利判斷里面是否存在干細胞。”但科研往往就是如此：路雖遠，行則將至；事雖難，做則必成。高博今日的成績在為他贏得掌聲的同時，也無疑為他增強了面向未來的信心，“其作始也簡，其將畢也必巨。改變世界的道路通常就取決于點滴的穿鑿。未來，‘消解疾病’的終章大概不會由我寫就，但‘挖掘探索’的道路之上一定有我的添磚加瓦”，他充滿信心地說道。