藥食同源中藥調控氧化應激對類風濕關節炎防治作用的研究進展

王玉婕 王銀倉 李曉娜 張夢婷 殷 濤 任 蓁

1.黑龍江中醫藥大學第一臨床醫學院，黑龍江哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學第一附屬醫院護理部，黑龍江哈爾濱 150040

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性的自身免疫性疾病，其特征是病情慢性波動和免疫功能障礙，致殘率極高[1]。全球約有1%的人口患有RA，其中女性患病率為男性的2～3 倍[2]。RA 患者軟骨損傷致使骨關節活動功能降低，臨床表現為關節腫脹、疼痛、僵硬、畸形等，骨關節活動功能進展和臨床癥狀的加重嚴重影響患者的身心健康，使其生活質量明顯下降。當抗氧化劑與促氧化劑失去平衡發生氧化應激時，可加重RA 患者的炎癥，造成進一步組織損傷[3]。目前，西醫大多采用非甾體抗炎藥對癥治療，部分患者會出現用藥依從性差或者耐藥現象，Yu 等[4]的研究發現30%～50%的患者在使用氨甲蝶呤后出現耐藥性和毒副作用。

藥食同源中藥治療RA 歷史悠久，效果顯著，可有效緩解RA 患者軟骨損傷，提高患者的活動耐力，且其中含有多種活性物質，毒副作用小，在疾病治療和健康維護中發揮著巨大的作用[5-6]。2019 年RA 國際中醫臨床實踐指南推薦使用藥食同源中藥，但證據級別低[7]。目前，藥食同源中藥調控氧化應激已成為治療RA 的研究熱點，中西醫對RA 治療雖具有一定認識，但對藥食同源中藥調控氧化應激防治RA 的保護作用和機制研究總結闡述較少。因此本文對8 種藥食同源中藥防治RA 的研究進展進行綜合闡述。

1 氧化應激與RA 的關系

氧化應激是指體內產生的自由氧和活性代謝物與抗氧化劑保護機制之間的不平衡狀態[8]。在氧氣充足的條件下，線粒體呼吸鏈會產生一些正常的細胞代謝產物，稱為活性氧（reactive oxygen species，ROS）。ROS在刺激信號通路中起著重要作用。但在缺氧的情況下，線粒體呼吸鏈會產生一氧化氮、二氧化氮和過氧化亞硝酸鹽等自由基，這些自由基會導致氮氧化物活性物質增多，進而引發脂質過氧化和改變蛋白的結構和功能。這種失衡狀態會導致分子和細胞的損傷，引發炎癥和機體損傷[9]。RA 炎癥與氧化應激與ROS 均具有一定關系。研究發現，ROS 可以參與調節軟骨降解，通過直接攻擊或間接引起對基質組分的損傷，對組織重塑和滑膜炎癥的解偶聯起作用，過量的ROS會影響骨關節炎癥，改變細胞內信號傳導，并通過釋放細胞促炎性細胞因子使核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路激活，導致滑膜炎和軟骨功能障礙[10]。氧化應激與患者機體內炎癥和關節損壞呈正相關，氧化還原反應中產生的ROS 和ROS 會導致氧化和抗氧化系統的不平衡，加劇慢性炎癥[11]。Mateen 等[12]研究發現，這種不平衡還會引起蛋白質和脂質的過氧化，并改變細胞膜的通透性，繼而形成一種極不穩定的脂質氫過氧化物導致組織損傷。而常規RA 療法的效果或安全性存在缺陷，因此藥食同源中藥可以成為RA 全局管理有前途的佐劑，通過其活性成分調節RA 中的細胞信號通路并且可以通過一些關鍵因子即絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、白細胞介素-1、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、NF-κB 和c-Jun 氨基末端激酶產生不同的免疫應答，從而有效緩解RA[13]。綜上所述，RA 可以從免疫紊亂、ROS 失衡及脂質過氧化導致組織損傷等多個方面產生氧化應激損傷。

2 藥食同源中藥調控氧化應激對RA 的防治作用

2.1 西洋參

西洋參是一種傳統的貴細補氣中藥材，味道甘而微苦，歸屬于肺、心、腎、脾經[14]。人參皂苷作為西洋參的主要活性成分，其具有多種分型，可以通過調節RELT、EDA2R 和TLR4 等基因的表達來保護氧化應激引起的細胞損傷[15]。孫敬輝[16]的研究發現，人參皂苷Re 具有調節骨代謝的作用，通過激活骨細胞標志物，可以刺激骨細胞分化，從而促進骨細胞的生成。這表明人參皂苷Re 具有潛在的治療骨相關疾病的潛力。Lin 等[17]的研究發現，人參Rb1 通過上調抗氧化劑促進核因子E2 有關因子2（nuclear factor2 related factor2，Nrf2）和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的表達，增強細胞的抗氧化能力。不僅如此它還能激活Nrf2/HO-2 和Nrf1/ARE 信號通路降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）的水平，抑制炎癥因子的釋放并減少細胞凋亡。由此看來，人參皂苷Rb1 具有抗氧化和抗感染作用，對細胞保護具有重要意義。上述研究提示，人參皂苷在調控氧化應激防治RA 方面具有廣闊的前景，人參皂苷通過調節基因和信號通路來調控氧化應激，但人參皂苷對上調Nrf2、SOD 的最佳上調劑量尚未明確，因此，研究合適的劑量來增強細胞抗氧化能力具有重大意義，還需要進一步的研究來驗證其臨床應用的安全性和有效性。

2.2 馬齒莧

馬齒莧味酸，寒，歸大腸、肝、脾經，具有清熱解毒，消癰利尿、散血消腫等作用[14]。馬齒莧中提取的黃酮類化學成分槲皮素具有抗氧化、調節免疫機制、治療炎癥等作用。Miao 等[18]的研究發現，提取的馬齒莧黃酮類化學成分能有效減少脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）對誘導型一氧化氮和環氧合酶-2 的蛋白表達，進一步抑制NF-κB 和MAPK 的激活。同時馬齒莧提取物對LPS 處理的RAW264.7 細胞中P65、MEK、P38 和抑制蛋白IκBα 的磷酸化有抑制作用。結果 表明，馬齒莧黃酮類化學成分能夠延緩氧化應激對抗RA 慢性炎癥的作用。Ahmed 等[19]的探索發現，馬齒莧酚類物質具有對抗脂質過氧化，清除自由基和還原Fe3+的能力，相比二丁基羥基甲苯抗氧化活性更強。綜上，馬齒莧黃酮類和酚類活性成分在改善RA患者關節疼痛的同時，還能有效抑制NF-κB 和MAPK 的激活，從而減少P65、MEK、P38 的磷酸化。

2.3 鐵皮石斛

鐵皮石斛是一種蘭科植物，味甘，性微寒，入胃和腎經[14]。石斛多糖可以有效對抗氧化應激。Shang 等[20]的研究發現，霍山石斛多糖具有抑制膠原誘導關節炎模型小鼠NF-κB、MAPKs、PI3K/AKT 和JAK1/STAT3通路的激活能力。霍山石斛多糖還能抑制RA 患者骨細胞的分化，降低其促炎介質白細胞介素-1 和白細胞介素-6、TNF-α、基質金屬蛋白酶的水平，并抑制成纖維細胞和滑膜細胞的活化，從而緩解膠原誘導關節炎模型小鼠的關節腫脹和滑膜炎癥，減少骨質破壞和血管翳的生成。

2.4 山楂

山楂，其味酸、甘，微溫，歸脾、胃、肝經[14]。具有抗氧化作用，其機制可能與山楂中存在花青素、熊果酸、金絲桃苷等活性成分有關[21]。Rezaei-Golmisheh 等[22]的實驗發現，通過對雄性大鼠喂食山楂提取物后進行分組，分別進食高膽固醇飲食和正常飲食進行連續4 周觀察。結果顯示，山楂提取物能有效降低高膽固醇飲食引起的脂質過氧化反應。山楂提取物中含有豐富的抗氧化性強的多酚類化合物和黃酮類化合物，這些化合物能夠降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯的水平，并具有清除自由基DPPH 的能力。根據Jin 等[23]的研究結果，山楂提取物中的金絲桃苷可以治療受到LPS 刺激下膠原誘導的大鼠模型和人滑膜細胞。實驗結果顯示，金絲桃苷可通過抑制NF-κB信號通路抑制滑膜細胞增殖，并具有顯著的抗感染作用，為金絲桃苷在治療相關疾病方面的應用提供了有力的科學依據。

2.5 桑葚

桑葚，性寒、味甘酸，歸心、肝、腎經[14]。桑黃素是從桑葚中提取的黃酮類化學物質，Zeng 等[24]通過實驗發現桑葚具有抗氧化、抗炎和保護關節滑膜的作用。Yue 等[25]臨床研究顯示，桑黃素可以降低血清血管內皮生長因子水平，預防滑膜血管炎的形成。桑黃素還可以降低白細胞介素-6、血清促炎性細胞因子TNF-α等炎癥因子的產生，并激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ，通過促進內源性抑制因子的表達，抑制內皮細胞PI3K/Akt 途徑，從而減輕滑膜血管的生成，有效地抑制炎癥因子誘導的ROS 生成，減少氧化應激，并對滑膜細胞起到保護作用。

2.6 玉竹

玉竹，性平味甘，歸肺、胃經，是一種具有多種藥用價值的植物[14]。多糖是玉竹提取物中的主要成分之一，具有調節免疫功能、抗氧化、抗腫瘤等作用[26]。根據中醫藥專家劉尚義教授的研究，玉竹對于臟腑功能衰退導致免疫功能低下、機體陰虛之痹證尤其適用。這表明玉竹在治療RA 等疾病方面具有一定的療效[27]。朱琪[28]研究發現玉竹中的總黃酮具有較強的清除自由基活性，并且與鐵的協同作用使自由基清除能力顯著增強。這一發現進一步證實了玉竹具有抗氧化的功效。然而，還需要進一步的研究來驗證其藥理機制和臨床應用價值。

2.7 姜黃

姜黃，味辛、苦，溫，歸肝、脾經，是姜科植物姜黃的干燥根莖[14]。姜黃素作為酚類物質具有抗氧化、對抗關節炎、抗腫瘤、降血糖等作用[29]。Ahmed 等[30]通過給誘導關節炎的模型大鼠注射姜黃素進行觀察，發現姜黃素具有抗氧化應激的有效作用，并且能夠有效保護炎癥細胞的浸潤。這項研究結果表明，姜黃素可能具有潛在的治療關節炎的作用。Xiao 等[31]研究發現，姜黃素可以改善關節炎癥細胞結構，并誘導關節滑膜成纖維細胞降解。此外，姜黃素還可以調節多個信號通路，如LINC00052/miR-126-5P/PIAS2 軸和JAK2/STAT3信號通路，促進關節滑膜細胞凋亡，抑制炎癥反應和滑膜增生。姜黃素還具有抗感染作用，通過阻斷關節滑膜細胞產生的炎癥因子，如白細胞介素-1 和蛋白質激酶C 誘導的白細胞介素-6，阻斷NF-κB 的活化，誘導細胞外調節蛋白激酶的去磷酸化，促進滑膜細胞凋亡。姜黃素具有潛力治療關節炎，但目前研究有限，需要進一步的臨床研究來驗證其效果和安全性。

2.8 靈芝

靈芝，性平，味甘，歸心經、肝經、肺經、腎經。在中國傳統醫學中，靈芝可治療心神不寧、失眠心悸等癥狀，被譽為“仙草”[14]。靈芝酸是從靈芝中提取的一種化合物，具有保肝、抗氧化、抗衰老、增強免疫力等藥理作用[32-33]。Wang 等[34]研究發現靈芝酸可以通過抑制H2O2激活TLR4/NLRP3 信號通路來誘導細胞凋亡、釋放炎癥細胞因子和減少氧化應激。此外，靈芝孢子也具有較高的生物價值，比靈芝實體更具藥用價值。Heo等[35]研究發現靈芝孢子油可以降低軟骨細胞中LPS或TNF-α 的表達，減少促炎性細胞因子的生成，保護軟骨細胞。這對于關節炎等軟骨疾病的治療可能具有重要意義。但仍需要更多的科學研究來驗證其藥理作用和安全性。對于靈芝的藥用部分和適宜的用量也需要進一步研究和確定。

氧化應激可引起細胞結構損傷，與RA 具有相關性。藥食同源中藥不僅能在治療RA 中發揮鎮痛抗感染作用，還能夠調控氧化應激，調整細胞內失衡狀態。其有效成分在治療RA 方面也取得了顯著效果，通過動物實驗研究可以發現，其有效成分可以通過抗氧化和清除自由基減輕炎癥反應來改善關節炎癥狀，也可通過調節Nrf2/HO-2 和Nrf1/ARE 信號通路、NF-κB、MAPK 等信號通路直接或間接調控氧化應激對RA起到防治作用。目前調控通路相對單一，僅限于單向，未體現通路相互間聯系。值得肯定的是，應將藥食同源中藥納入RA 的綜合治療方案中，有望為患者提供更多治療選擇，改善其生活質量。需要注意的是藥食同源中藥作為輔助治療手段，可長期服用，但不能替代傳統藥物治療。藥食同源中藥的作用機制仍需大樣本量、長期研究數據支持。對于不同的患者，因體質不同，藥食同源中藥的適應證和劑量也可能有所不同，應辨證施食，個體化的治療方案十分重要。未來將深入挖掘探究RA 的發病機制，從多角度、多靶點出發不斷尋求中醫藥治療本病新思路、新方案。

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