P 物質(zhì)在皮膚源性瘙癢發(fā)病機制中的研究進展

金曼詩 馬鐵明 李記泉 陳語嫣 謝正倫

1.遼寧中醫(yī)藥大學研究生學院，遼寧沈陽 110874；2.遼寧中醫(yī)藥大學針灸推拿學院，遼寧沈陽 110874

瘙癢是使機體產(chǎn)生搔抓欲望的一種不愉快感覺，依據(jù)瘙癢產(chǎn)生的原因將其分為皮膚源性瘙癢、神經(jīng)源性瘙癢、神經(jīng)病變性瘙癢、心源性瘙癢，以及由兩種及以上病理機制引起的瘙癢[1]。皮膚源性瘙癢是由于皮膚炎癥或損傷而引起的，常見于脂溢性皮炎、神經(jīng)性皮炎、銀屑病、蕁麻疹、濕疹等[2]；其強烈的搔抓欲望是由瘙癢介質(zhì)引起的初級感覺神經(jīng)末梢傳遞的瘙癢感覺。瘙癢可能是由全身、神經(jīng)或精神疾病及藥物的副作用引起[3]。P 物質(zhì)（substances P，SP）是一種11-氨基酸的神經(jīng)肽，主要由神經(jīng)元分泌，也在多種非神經(jīng)元細胞如小膠質(zhì)細胞、上皮細胞、干細胞及免疫細胞中表達，并以自分泌和旁分泌的方式發(fā)揮作用[4]。SP 可以調(diào)節(jié)多種炎癥及皮膚源性瘙癢的過程，例如皮膚病中的濕疹、蕁麻疹、銀屑病和哮喘等[5]。但SP 與瘙癢之間的相關性鮮少報道，本研究將對SP 在皮膚源性瘙癢發(fā)病機制中的作用進行重點介紹，以期對未來臨床用藥和該領域的相關基礎研究提供一定的科學參考價值。

1 SP 與瘙癢

瘙癢是一種復合感覺，由若干條神經(jīng)共同傳遞，介導瘙癢的受體位于表皮無髓鞘C 纖維神經(jīng)末梢和真皮乳頭上，當受到刺激后，受體與瘙癢物質(zhì)如組胺、細胞因子、多肽類等結合，將神經(jīng)沖動沿著脊髓丘腦束-丘腦-大腦皮質(zhì)傳遞，從而產(chǎn)生瘙癢感覺[6]。SP 在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中均廣泛分布，同時也在肥大細胞上表達，已被確定為小鼠和人的炎癥神經(jīng)肽和有效的內(nèi)源性瘙癢原[7]。其中皮膚的SP 主要由C 纖維的無髓鞘傳入神經(jīng)元合成和釋放，也有一部分由有髓鞘的Aδ 纖維合成和釋放[8]。Hashimoto 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，天皰瘡瘙癢患者SP 蛋白表達明顯高于正常人。表明SP與瘙癢的發(fā)生密切相關。張曼曼等[10]研究發(fā)現(xiàn)，天皰瘡患者真皮層中SP 表達隨瘙癢程度增加而增加，同樣證實了SP 在皮膚源性瘙癢中的重要作用。Jaworecka 等[11]在銀屑病瘙癢發(fā)病機制的研究中發(fā)現(xiàn)，瞬時受體電位A1 是增強SP 釋放的離子通道。并且SP 拮抗劑對藥物性瘙癢、副腫瘤性瘙癢、結節(jié)性瘙癢、皮膚T 細胞淋巴瘤和肱瘙癢等急慢性瘙癢均有顯著止癢作用。

目前，SP 是皮膚病中內(nèi)源性瘙癢物質(zhì)得到廣泛認可，但由于這些疾病通常表現(xiàn)為令人痛苦的瘙癢癥狀，且病情反復發(fā)作，病程纏綿，所以常常因心理壓力而加劇，例如睡眠障礙、焦慮、抑郁等，直至臨床相關的精神合并癥。心理壓力能夠破壞神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)之間的動態(tài)平衡，導致或加劇疾病的癥狀，促進瘙癢癥狀的惡性循環(huán)。許多常見的皮膚病如特應性皮炎、銀屑病、濕疹、結節(jié)性癢疹、慢性蕁麻疹等均可因心理壓力破壞神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)之間的動態(tài)平衡而加重[12-13]。王倩等[14]研究發(fā)現(xiàn)，通過比較銀屑病患者與正常人血清中SP、神經(jīng)生長因子含量及焦慮自評量表，從而推測SP、神經(jīng)生長因子可能是患者焦慮負性情緒且影響病情的重要關聯(lián)物質(zhì)。在心理壓力期間，一方面，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和周圍感覺神經(jīng)被激活，導致SP 釋放并激活肥大細胞；另一方面，肥大細胞活化后脫顆粒釋放的介質(zhì)，如組胺、類胰蛋白酶和神經(jīng)生長因子，可以反過來激發(fā)和刺激周圍含有神經(jīng)肽的C 纖維，釋放SP 與其受體結合激活肥大細胞，形成閉環(huán)，可能導致前饋環(huán)和神經(jīng)源性炎癥的增強，也是瘙癢反復發(fā)作的主要原因之一。SP 引起皮膚炎癥細胞浸潤，并誘導多種細胞因子或趨化因子，刺激促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的產(chǎn)生并在炎癥狀態(tài)下激活下丘腦-垂體-腎上腺軸[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，SP 在肥大細胞中誘導血管內(nèi)皮生長因子和白細胞介素-33（interleukin，IL）-33，IL-33 也可激活核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB），上調(diào)IL-31，二者在產(chǎn)生瘙癢的過程中發(fā)揮協(xié)同作用[4，16]。以上皆說明SP 與皮膚源性瘙癢的發(fā)生、發(fā)展關系密切。

2 SP 與肥大細胞活化

國外有學者在1981 年首次通過光學和電子顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)，肥大細胞總是表現(xiàn)出與神經(jīng)纖維的直接接觸[17]。一方面，皮膚中的肥大細胞釋放強效介質(zhì)，如組胺、類胰蛋白酶、細胞因子和生長因子等，可直接刺激感覺神經(jīng)上引起瘙癢的相關受體，如神經(jīng)激肽1 受體（neurokinin-1 receptor，NK-1R）、人類G 蛋白偶聯(lián)受體X2（mas-related G-protein coupled receptor X2，MrgprX2）、蛋白酶激活受體-2 等[18]。另一方面，肥大細胞衍生的介質(zhì)，如類胰蛋白酶、組胺和半胱氨酸白三烯與感覺神經(jīng)元相互作用，促進SP 等神經(jīng)肽的釋放。同時SP 也能激活肥大細胞，通過與其相關受體結合釋放介質(zhì)，從而增強相互作用[19]。SP 和神經(jīng)肽受體參與一個復雜的、相互依賴的介質(zhì)網(wǎng)絡，調(diào)節(jié)皮膚免疫系統(tǒng)，促進傷口愈合。

2.1 SP/NK-1R 系統(tǒng)

NK-1R 是肥大細胞中研究較多的受體，也是一種高度保守的受體，調(diào)節(jié)與免疫系統(tǒng)相關的多種生理及病理途徑，它的配體是SP、SP 樣速激肽等[20]。NK-1R屬于G 蛋白偶聯(lián)受體家族，在整個神經(jīng)和免疫系統(tǒng)中普遍表達[21]；其可分為兩種亞型，即截短式的NK1R-T（311 aa）及完整長度形式的NK1R-F（407 aa），這兩種NK-1R 亞型的功能并不相同。有報道稱，當SP 作用于過表達NK1R-F 的人胚腎（HEK）細胞時，會發(fā)生Ca2+內(nèi)流，但對過表達、NK1R-T 的HEK 細胞則不會[22]。另外，SP 在NK1R-F 細胞表達時，其可激活NF-κB并上調(diào)IL-8；而SP 在NK1R-T 細胞表達時，不但不會激活NF-κB，還會下調(diào)IL-8。IL-8 是一種趨化性細胞因子，具有多功能、多細胞來源的特點，IL-8 的降低可以抑制炎癥反應的發(fā)生[23]。因此推測，SP 是否會引起瘙癢與NK1R-F、NK1R-T 的表達密切相關，其具體機制仍有待后續(xù)進一步研究。

SP 通過結合NK-1R 激活肥大細胞，并誘導皮膚血管舒張、血漿充血、耀斑和瘙癢[24-25]。因此，NK-1R拮抗劑可有效調(diào)節(jié)小鼠的實驗性過敏和炎癥反應，但在臨床試驗中缺乏療效[26-27]。SP/NK-1R 系統(tǒng)在嗜堿性粒細胞中表達上調(diào)，SP 抑制劑和NK-1R 阻滯劑可能是治療蕁麻疹的有用藥物[28]。NK-1R 拮抗劑司洛匹坦具有作為治療慢性瘙癢患者的潛力，可減少輕度至中度銀屑病患者的瘙癢；另一種NK-1R 拮抗劑曲地匹坦可通過抑制SP 介導的瘙癢信號來減少與特應性皮炎相關的瘙癢[29]。SP/NK-1R 系統(tǒng)在生理病理學中的參與，還有更深遠的探索空間，包括在治療瘙癢等方面，其中該系統(tǒng)被上調(diào)和使用NK-1R 受體拮抗劑密切相關。

2.2 SP/MrgprX2 系統(tǒng)

有研究采用遺傳學和藥理學方法評估Mrgprs 在SP 誘導的小鼠背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的抓撓行為和激活中的作用，SP 激活感覺神經(jīng)元上的MrgprA1 而不全是NK-1R 來誘導瘙癢[30]。MrgprX2 是相關的G 蛋白偶聯(lián)受體家族成員之一，是唯一既在感覺神經(jīng)元上，又在肥大細胞等容易引起瘙癢的細胞上高度表達的人Mrgprs，其配體量大，MrgprX2 mRNA 在皮膚、脂肪組織、結腸等分布最廣泛。MrgprX2 在靈長類，例如在人的基因上表達，MrgprB2 在小鼠基因上表達，二者的聯(lián)系是同源基因[3]。肥大細胞脫顆粒釋放的類胰蛋白酶激活受體2，其刺激SP 的生成，SP 與MrgprX2 結合激活肥大細胞使其釋放β 氨基己糖苷酶和組胺等[31]。另外，在過敏原暴露后，釋放的SP 通過MrgprB2 誘導肥大細胞脫顆粒，也可產(chǎn)生瘙癢[22]。因此，MrgprX2 可作為治療肥大細胞介導的病理作用和組胺非依賴性瘙癢的重要新靶標。

近期研究發(fā)現(xiàn)，MrgprX2 拮抗劑能夠抑制人的肥大細胞脫顆粒[7]。小分子MrgprX2 特異性拮抗劑或中和抗體的開發(fā)可能為肥大細胞介導的過敏和炎癥性疾病的治療提供新的靶點。Azimi 等[30]研究顯示，雖然傳統(tǒng)的NK-1R 拮抗劑阻斷NK-1R 和MrgprB2，但三肽NK-1R 拮抗劑也對人類MrgprX2 具有活性。NK-1R 拮抗劑穩(wěn)定表達MrgprX2 和自然表達受體的人肥大細胞系LAD2 的HEK-293 細胞中的SP 誘導反應。MrgprX2 及其激動劑可能是治療藥物反應或皮膚疾病尤其是重度蕁麻疹患者瘙癢、風團反應的新靶點，有望運用MrgprX2 拮抗劑治療與肥大細胞相關的皮膚源性瘙癢。

3 小結

SP 作為介導瘙癢的重要物質(zhì)基礎，降低其在血漿及皮膚組織中的表達，有助于緩解瘙癢癥狀。目前研究發(fā)現(xiàn)，感覺神經(jīng)末梢受到刺激后合成和釋放SP，SP 與NK-1R、MrgprX2 結合激活肥大細胞，使其脫顆粒并分泌炎癥因子和細胞因子，調(diào)節(jié)皮膚免疫系統(tǒng)、皮膚炎癥和瘙癢。在1991 年，Wallengren 等[32]首次指出SP 拮抗劑能達到抑制Ⅰ型和Ⅳ型皮膚超敏反應的效果。NK-1R 拮抗劑可以阻斷SP/NK-1R 瘙癢信號的傳輸，SP 和NK-1R 在多種慢性瘙癢誘導條件下過表達，NK-1R 拮抗劑能夠破壞瘙癢信號傳導[33]。鄭亞紅等[34]應用鉺激光結合鹵米松乳膏治療結節(jié)性癢疹，結果顯示該法可以降低患者SP 水平及瘙癢評分。王建鋒等[35]對血熱型銀屑病患者采用清熱涼血法進行治療，發(fā)現(xiàn)該法能夠使血清SP 和血管內(nèi)皮生長因子水平降低，且不良反應少。由此可見，SP 在皮膚源性瘙癢的治療中具有重要作用。李小艷等[36]應用止癢散結湯結合中醫(yī)火針對神經(jīng)性皮炎患者進行治療，結果顯示該法能有效改善T 細胞亞群，降低外周血SP 及單胺氧化酶水平。上述可知，SP 與皮膚源性瘙癢的發(fā)病密切相關，且已成為疾病治療的新靶點。然而，皮膚源性瘙癢的發(fā)生機制較為復雜，未來仍需進一步的研究來闡釋SP 在皮膚源性瘙癢發(fā)生、發(fā)展中的具體作用，從而指導臨床應用。

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