他汀類藥物抗前列腺癌作用機(jī)制的研究進(jìn)展

連 湃 王 帆 林春波 張國(guó)輝 李建昌

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科，廣東湛江 524001

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是泌尿生殖系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤。根據(jù)2020 年國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)GLOBOCAN 的最新報(bào)告，PCa 是男性第二大常見(jiàn)癌種，也是第五大致死癌癥原因。該報(bào)告指出，每年全球約有140 萬(wàn)例新PCa 病例，導(dǎo)致近37.5 萬(wàn)人死亡[1]。盡管PCa 的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但已證實(shí)PCa 發(fā)展過(guò)程中常伴隨著膽固醇調(diào)節(jié)機(jī)制的改變，高膽固醇血癥患者更易罹患高級(jí)別PCa。他汀類藥物作為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA，HMG-CoA）還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，是治療高脂血癥和預(yù)防心血管疾病藥物的代表藥物，其作用機(jī)制是通過(guò)直接結(jié)合HMG-CoA 的活性位點(diǎn)，阻止HMG-CoA 與HMG-CoA 還原酶結(jié)合轉(zhuǎn)化為膽固醇生物合成的關(guān)鍵中間產(chǎn)物——甲羥戊酸（mevalonate acid，MVA）[2]。血漿膽固醇在人體中可通過(guò)飲食攝入或細(xì)胞從頭合成獲得。他汀類藥物通過(guò)阻止膽固醇的形成而降低血液中的膽固醇。自2005 年Moyad 團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以降低近距離放射治療PCa患者的前列腺特異性抗原、穿刺陽(yáng)性百分率、前列腺特異性抗原密度等，他汀類藥物抗腫瘤特性受到了廣泛關(guān)注。大量臨床和基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)治療PCa 過(guò)程中，他汀類藥物可以發(fā)揮逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性、協(xié)同抗腫瘤療效和改善患者預(yù)后等作用[3-6]；且他汀類藥物的“再利用”，兼顧了預(yù)防與治療、降低藥物開(kāi)發(fā)成本，研究他汀類藥物抗PCa 作用機(jī)制具有重要意義。本文綜述他汀類藥物抗PCa 作用機(jī)制的最新研究進(jìn)展，期望為優(yōu)化他汀類藥物治療PCa 提供新的用藥治療思路。

1 MVA 途徑

MVA 途徑是產(chǎn)生如膽固醇、維生素D、脂蛋白、多元醇和輔酶Q10 等多種類異戊二烯物質(zhì)的重要信號(hào)通路[7]。其中間產(chǎn)物MVA、異戊烯基焦磷酸（isopentenyl pyrophosphate，IPP）、法尼基焦磷酸（farnesyl pyrophosphate，F(xiàn)PP）、香葉基香葉基焦磷酸（geranylgeranyl pyrophosphate，GGPP）在細(xì)胞代謝中發(fā)揮著重要的合成原料作用。

1.1 非脂質(zhì)途徑

在法尼基轉(zhuǎn)移酶Ⅰ和香葉基轉(zhuǎn)移酶Ⅰ和Ⅱ介導(dǎo)下，MVA 途徑的中間產(chǎn)物FPP 和GGPP 能將各種蛋白質(zhì)進(jìn)行異戊二烯化修飾，從而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路蛋白如Ras、Rho 或Rab 等及G 蛋白偶聯(lián)受體在細(xì)胞質(zhì)膜的錨定和激活，調(diào)節(jié)如胞吞、胞吐、分化、細(xì)胞骨架重排和收縮、遷移、凋亡和增殖等細(xì)胞功能[8]。有學(xué)者認(rèn)為，他汀類藥物對(duì)PCa 細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、新陳代謝的抑制，可能是因?yàn)橥☆愃幬锔?jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA 還原酶，導(dǎo)致PCa 細(xì)胞內(nèi)IPP、MVA、FPP 和GGPP 池消耗殆盡，使蛋白質(zhì)異戊二烯化修飾異常，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和DNA 合成減少[9]。

1.2 脂質(zhì)途徑

膽固醇的生物合成與膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol regulatory element-binding proteins，SREBPs）緊密相關(guān)[10]。SREBPs 是一類固定于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核膜上的膜連接蛋白，由調(diào)控脂肪酸生物合成的SREBP1 及調(diào)控MVA 途徑相關(guān)的SREBP2 組成。研究表明，在PCa組織中SREBP1 和SREBP2 蛋白的表達(dá)與腫瘤分級(jí)的升高密切相關(guān)，隨著PCa 進(jìn)展至轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性PCa 階段，SREBP 相關(guān)基因表達(dá)再度上調(diào)，調(diào)動(dòng)MVA途徑下游脂肪酸合成酶和法尼基二磷酸合成酶的表達(dá)增加[11]。這種SREBPs 表達(dá)失調(diào)導(dǎo)致的MVA 代謝異常，提示了使用他汀類藥物治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性PCa 的潛在可能性。然而使用他汀類藥物導(dǎo)致的膽固醇耗竭可能會(huì)反過(guò)來(lái)觸發(fā)SREBP2 轉(zhuǎn)錄因子的激活和MVA 途徑基因的上調(diào)，從而導(dǎo)致他汀類藥物的耐藥性產(chǎn)生[12]。針對(duì)這一現(xiàn)象，Longo 等[13]提出一個(gè)解決方案，即聯(lián)合具有抗SREBP1 和SREBP2 活性的藥物雙嘧達(dá)莫，以實(shí)現(xiàn)對(duì)MVA 途徑和SREBPs 的雙重抑制，為解決他汀類藥物耐藥提供了新的思路。

總之，MVA 通量是所有細(xì)胞的絕對(duì)需求，高代謝的PCa 對(duì)MVA 的需求更甚，他汀類藥物通過(guò)脂質(zhì)與非脂質(zhì)途徑對(duì)MVA 途徑的中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物生成進(jìn)行抑制，發(fā)揮PCa 代謝異常的作用，雖然有耐藥存在的可能，但是已有研究提出了可能的解決思路，提供了臨床應(yīng)用與耐藥逆轉(zhuǎn)的理論基礎(chǔ)。

2 自噬

在腫瘤缺氧、營(yíng)養(yǎng)缺乏或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等應(yīng)激狀態(tài)下，自噬可以通過(guò)清除多余的蛋白質(zhì)和受損的細(xì)胞器，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)癌細(xì)胞的存活[14]。Araki 等[15]研究首次指出，辛伐他汀可以通過(guò)耗竭GGPP 池誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬。Zhu 等[16]隨后發(fā)現(xiàn)，PCa 細(xì)胞經(jīng)阿托伐他汀處理后，TEM74、ULK1 等自噬標(biāo)志物持續(xù)高表達(dá)，最終引起PCa 細(xì)胞死亡，證明阿托伐他汀能誘發(fā)PCa細(xì)胞自噬功能異常。這種效應(yīng)在與其他藥物聯(lián)合使用時(shí)更加顯著，單獨(dú)使用辛伐他汀或恩雜魯胺對(duì)自噬標(biāo)志物水平的影響不大，然而當(dāng)兩者聯(lián)合使用時(shí)，自噬標(biāo)志物顯著增加，表明自噬增強(qiáng)[17]。

因此，臨床可以通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用他汀類藥物的方式干擾PCa 的自噬過(guò)程，迫使自噬無(wú)法消除PCa 所受的細(xì)胞損傷，打破自噬維持的內(nèi)環(huán)境平衡，引發(fā)PCa細(xì)胞死亡，這或許是提高抗癌治療效果的合理治療策略。

3 鐵死亡

鐵死亡是一種不同于凋亡、壞死、焦亡和自噬的程序性細(xì)胞死亡形式，其特征是鐵過(guò)載、脂質(zhì)活性氧積累和脂質(zhì)過(guò)氧化。研究表明，他汀類藥物主要通過(guò)MVA 途徑與鐵死亡的兩條通路調(diào)節(jié)密切相關(guān)：①谷胱甘肽/谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）軸；②鐵死亡抑制蛋白1/輔酶Q10/NAD（P）H軸[18]。MVA 途徑產(chǎn)生的IPP 不僅是輔酶Q10 的前體，還正向調(diào)控Sec-tRNA 將絲氨酸添加至硒蛋白中，在GPX4 成熟過(guò)程中起著關(guān)鍵調(diào)控作用，因此MVA 通路抑制導(dǎo)致的IPP 耗竭很可能會(huì)引發(fā)PCa 細(xì)胞鐵死亡的啟動(dòng)。另一方面，PCa 的神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化與GPX4增加依賴性相關(guān)，神經(jīng)內(nèi)分泌PCa 是PCa 中的高危類型，惡性度高，生存期短，更深入地闡明這方面的具體作用機(jī)制，對(duì)臨床使用他汀類藥物誘導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)分泌PCa 鐵死亡，開(kāi)發(fā)更有針對(duì)性的治療方案具有重要意義[19]。

目前他汀類藥物誘導(dǎo)PCa 鐵死亡的相關(guān)研究仍然較少，其對(duì)不同亞型的PCa 療效及作用的具體機(jī)制還需要更多基礎(chǔ)與臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。并且誘導(dǎo)鐵死亡的過(guò)程有概率引起機(jī)體他汀相關(guān)肌肉癥狀的不良反應(yīng)，臨床上使用他汀類藥物進(jìn)行鐵死亡誘導(dǎo)時(shí)需要對(duì)安全性進(jìn)行重新評(píng)定，以確保患者治療依從性，保證治療效果的穩(wěn)定性[20]。

4 細(xì)胞周期

細(xì)胞周期受各類細(xì)胞周期調(diào)控因子的精準(zhǔn)控制，這些相關(guān)基因在進(jìn)化過(guò)程中高度保守，確保細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換的順利進(jìn)行。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物處理后PCa細(xì)胞的RhoA、polo 樣激酶1、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2、c-Jun 蛋白和細(xì)胞周期蛋白25C 表達(dá)下降，PCa呈現(xiàn)G1期阻滯，并且在處理后期出現(xiàn)了PCa 細(xì)胞凋亡現(xiàn)象[21]。Nakayama 等[22]研究證明，聯(lián)合使用達(dá)羅他胺和辛伐他汀能通過(guò)抑制雄激素信號(hào)通路和細(xì)胞周期調(diào)控因子，顯著抑制轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性PCa 細(xì)胞的周期轉(zhuǎn)換和增殖。說(shuō)明他汀類藥物對(duì)PCa 細(xì)胞周期的抑制可能是通過(guò)抑制RhoA 的激活，進(jìn)而抑制下游基因如c-Jun 蛋白和細(xì)胞周期相關(guān)基因的表達(dá)實(shí)現(xiàn)，并且存在聯(lián)合用藥協(xié)同作用增強(qiáng)效果的可能。

此外，由于細(xì)胞周期不同階段對(duì)放射治療的敏感性不同，特別是G1期、G2期對(duì)放射治療最為敏感，他汀類對(duì)PCa 細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換的抑制產(chǎn)生了放射增敏效應(yīng)[23]。有回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在放療前或放化療期間服用他汀類藥物的PCa 患者在放療后的局部控制率、病理完全緩解率和無(wú)進(jìn)展生存期方面均有顯著改善并且使用疏水性他汀類藥物比親水性他汀類藥物具有更好的效果[24]。證明他汀類藥物可能是臨床放療抵抗PCa 增敏的潛在放療輔助藥物。

綜上，放射增敏效應(yīng)是他汀類藥物PCa 周期抑制在臨床治療中的一種表觀體現(xiàn)，本質(zhì)上仍是PCa 細(xì)胞周期阻滯引起的，因此探索其背后的機(jī)制不僅能為明確治療介入時(shí)間、劑量等方案制訂獲得治療效果最大化提高理論支持，同時(shí)可能成為改善去勢(shì)抵抗性PCa的臨床治療效果的重要方向。

5 腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境是指腫瘤中存在的非癌性細(xì)胞和成分。腫瘤特征的獲得和維持，如維持增殖信號(hào)、血管生成、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移、促腫瘤炎癥的誘導(dǎo)及免疫逃避，都在不同程度上依賴于腫瘤微環(huán)境的貢獻(xiàn)[25]。

5.1 缺氧微環(huán)境

腫瘤中的缺氧微環(huán)境是由癌細(xì)胞的生長(zhǎng)及異常的血管生成和氧氣供應(yīng)不匹配引起的，缺氧誘導(dǎo)的信號(hào)激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的轉(zhuǎn)錄，VEGF 具有VEGFA 和VEGFC 兩種異構(gòu)體，是最有效的促血管生成因子之一[26]。Zahedipour 等[27]在PCa 小鼠模型研究中證明了瑞舒伐他汀以劑量依賴性和非脂質(zhì)依賴性的方式，通過(guò)抑制VEGF 發(fā)揮抑制血管生成的作用。類似的機(jī)制也體現(xiàn)在辛伐他汀和三氧化二砷聯(lián)用的情況，PCa 細(xì)胞中VEGF 和OPN 基因的表達(dá)被下調(diào)，增殖和血管生成受到抑制，PCa 細(xì)胞呈現(xiàn)生長(zhǎng)遲緩甚至凋亡現(xiàn)象[28]。

微血管重塑、血管生成在PCa 增殖和生長(zhǎng)過(guò)程中起到重要的調(diào)控作用，通過(guò)影響細(xì)胞VEGF 的信號(hào)傳遞，可以限制血管生成、PCa 細(xì)胞增殖并減小腫瘤，降低PCa 風(fēng)險(xiǎn)，但是其有效作用濃度水平仍需大量前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估和測(cè)定，以確保臨床用藥安全性。

5.2 免疫微環(huán)境

作為成熟B 細(xì)胞和漿細(xì)胞中κB 輕鏈表達(dá)的調(diào)節(jié)因子，NF-κB 在免疫微環(huán)境中有著重要作用[29]。去勢(shì)抵抗性PCa 細(xì)胞中NF-κB 持續(xù)高表達(dá)，通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期調(diào)控因子cyclin D1、cyclin E 和抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL，誘導(dǎo)雄激素受體的轉(zhuǎn)錄活性和表達(dá)，參與PCa 的存活、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移、去勢(shì)抵抗和化療耐藥在內(nèi)的許多過(guò)程[30]。辛伐他汀可以通過(guò)控制NF-κB/LIN28B/let-7miRNA 信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制多種去勢(shì)抵抗性PCa 細(xì)胞的生長(zhǎng)，為去勢(shì)抵抗性PCa 的治療提供一種新途徑[31]。阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林可以抑制Akt、轉(zhuǎn)錄激活因子3 和NF-κB 的表達(dá)來(lái)影響PCa 進(jìn)展，而且兩者聯(lián)用對(duì)PCa 細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡的抑制效果更強(qiáng)[32]。相比于其他免疫治療劑的昂貴，兼顧廉價(jià)性的他汀類藥物更能降低PCa 患者的臨床治療負(fù)擔(dān)，或許更能為大眾所接受，成為“冷腫瘤” PCa 的免疫治療新策略。

5.3 細(xì)胞外基質(zhì)

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）家族是20 多種具有共同功能結(jié)構(gòu)域的鋅離子依賴性酶[33]。其主要負(fù)責(zé)MMP 之間的相互激活及降解、重塑細(xì)胞外基質(zhì)。Larsson 等[34]發(fā)現(xiàn)AR/MMP9/VEGF 信號(hào)軸的激活，會(huì)導(dǎo)致MMP9 通過(guò)裂解細(xì)胞膜已結(jié)合的VEGF 來(lái)調(diào)高VEGF 的生物利用度，使腫瘤血管生成增加，抑制劑處理之后，PCa 的侵襲性和生長(zhǎng)受到了抑制。Zhu 等[16]和王葉萍等[35]認(rèn)為，阿托伐他汀可以通過(guò)降低PCa 細(xì)胞中MMP2、9、14 的表達(dá)及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而抑制PCa 細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。

由此可見(jiàn)，細(xì)胞外基質(zhì)的降解對(duì)PCa 進(jìn)展、轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，PCa 細(xì)胞通過(guò)顯著增加MMP 表達(dá)，破壞細(xì)胞外基質(zhì)的完整性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，他汀類藥物能在一定程度上抑制以上過(guò)程，削弱PCa 的侵襲性，降低PCa 的風(fēng)險(xiǎn)程度，在高危PCa 的治療中有較好的應(yīng)用前景。

6 小結(jié)與展望

作為一類降脂藥物，他汀類藥物的研發(fā)最初是為了治療心血管疾病。隨著抗腫瘤特性的發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物受到了廣泛的研究和關(guān)注。其通過(guò)影響膽固醇代謝、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和腫瘤微環(huán)境等途徑，在PCa 治療中展現(xiàn)出了潛在的療效。大量的臨床前和臨床證據(jù)表明，他汀類藥物在聯(lián)合用藥治療PCa 時(shí)，具有逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性、協(xié)同抗腫瘤療效及減輕治療副作用等能力。但他汀類藥物在治療PCa 的臨床應(yīng)用仍處于起步階段，需要更多的研究來(lái)評(píng)估他汀類藥物在不同階段、不同亞型PCa 中的療效，并解決潛在的副作用和安全性問(wèn)題，以確定最佳的他汀類藥物使用策略和劑量。總體而言，盡管目前將他汀類藥物納入PCa 治療仍面臨挑戰(zhàn)，但他汀類藥物作為一種潛在的輔助治療選擇，為PCa 患者帶來(lái)了希望。本文論述尚不全面，他汀類藥物抗PCa 作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究和臨床試驗(yàn)，充分探索和轉(zhuǎn)化他汀類藥物個(gè)性化治療中的潛力，以期為PCa 患者提供更好的治療策略。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。