甲狀腺相關(guān)性眼病影像學(xué)研究進(jìn)展*

侯 杰 孫碩輝 王 嫻

1 江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院,江蘇省鎮(zhèn)江市 212001; 2 江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院超聲科

甲狀腺相關(guān)眼眶病(Thyroid associated ophthalmopathy,TAO)是Graves病(GD)最常見的甲狀腺外表現(xiàn),為慢性自身免疫性疾病,該疾病發(fā)生率占25%～50%。5.0%～8.6%的TAO患者會(huì)發(fā)生危及視力的眼部改變,如甲狀腺功能障礙性視神經(jīng)病變(Dysthyroid optic neuropathy,DON)和暴露性角膜潰瘍。在2016年歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)/歐洲Graves眼病小組管理Graves眼病指南中指出TAO的病理改變分為兩個(gè)階段：早期為活動(dòng)期,眼外肌(Extraocular muscles,EOM)及內(nèi)組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、糖胺聚糖聚積,使用糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid,GC)、放療等治療方法可以取得較好的療效;后期為非活動(dòng)期,眼眶脂肪組織增厚、EOM纖維化,使用糖皮質(zhì)激素、放療等方法治療效果差,只能通過手術(shù)治療改善相關(guān)癥狀[1]。

影像學(xué)用于補(bǔ)充TAO及其并發(fā)癥DON診斷中的臨床檢查和實(shí)驗(yàn)室研究,以協(xié)助制定手術(shù)計(jì)劃,并監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展和嚴(yán)重程度。超聲(Ultrasound,US)和彩色多普勒成像(Color doppler flow imaging,CDFI)、計(jì)算機(jī)斷層掃描(Computed tomography,CT)、磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)均在該領(lǐng)域有應(yīng)用,以上將在本綜述中詳細(xì)討論。

1 影像學(xué)診斷TAO

1.1 US US檢查是TAO患者較為經(jīng)濟(jì)的篩查及評(píng)估手段,US成像速度快、價(jià)格便宜,已廣泛用于TAO的診斷,其靈敏度也高于臨床檢查。TAO的US檢查包括A型、B型和CDFI。US是通過生物結(jié)構(gòu)反射高頻和小波長(zhǎng)的聲波來評(píng)估組織特征,首先從反射剖面形成一維A掃描,然后補(bǔ)充二維B掃描來實(shí)現(xiàn)的,從而可以顯示橫截面積。

A超通過評(píng)估EOM回聲波峰和眼肌反射率(EOM前后肌鞘間反射波的平均高度與前鞏膜峰的比值),了解EOM的病理改變。活動(dòng)期,淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、EOM水腫,回聲波峰降低;在非活動(dòng)期,EOM纖維化,回聲波峰增高。艾立坤等學(xué)者[2]發(fā)現(xiàn)A型US測(cè)量EOM厚度診斷TAO患者的敏感度為91.78%,特異度為89.74%,TAO患者各直肌厚度明顯增加。

A型US因?yàn)槠錅?zhǔn)確性高、人為影響因素少、經(jīng)濟(jì)、操作簡(jiǎn)潔直接而被廣泛使用,但是因?yàn)槠涮攸c(diǎn),A型US很難直觀地分析肌肉之間的關(guān)系和軟組織的情況,而B型US可實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)地顯示EOM的二維形態(tài)。EOM被光滑的肌鞘包繞,因而在肌鞘處產(chǎn)生較強(qiáng)的回聲,同時(shí)由于肌纖維相對(duì)較致密且呈同質(zhì)性,故在B型US上表現(xiàn)為低于正常球后眶內(nèi)脂肪的回聲。B型US顯示：炎癥活動(dòng)期,EOM體積增大,內(nèi)部回聲減低;非活動(dòng)期,EOM內(nèi)部回聲增高、欠均勻[3]。Vlainich的研究表明B型US測(cè)量的EOM增厚程度與病情的嚴(yán)重程度(信號(hào)強(qiáng)度比)和眼球突出度有關(guān)[4]。但是,EOM是橢圓形的,US檢查并不是以完美的垂直角度進(jìn)行,其選擇測(cè)量的角度有限,所以測(cè)量結(jié)果存在差異,在敏感度上不及MRI,B型US易漏診的情況還有眼球向下或向外運(yùn)動(dòng)受限的患者、病變累及雙眼下直肌或外直肌但無明顯癥狀的患者,仍需行眼眶MRI檢查[5]。

CDFI可以將血流以彩色的形式疊加在B型灰階圖上,在屏幕上可實(shí)時(shí)顯示眶內(nèi)重要血管的血流信息,且PW可對(duì)血流速度、搏動(dòng)指數(shù)、阻力指數(shù)等相關(guān)參數(shù)進(jìn)行定量診斷。有學(xué)者認(rèn)為TAO患者眼上靜脈(Superior ophthalmic vein,SOV)血流速度降低,SOV反流甚至消失是視神經(jīng)病變的危險(xiǎn)因素;眼動(dòng)脈和視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈的收縮期峰值速度(PSV)以及眼動(dòng)脈的舒張末期速度(EDV)也表明該疾病的活動(dòng)性,即CDFI超聲參數(shù)可提示疾病分期及嚴(yán)重程度[6]。也有學(xué)者通過CDFI發(fā)現(xiàn)在Graves疾病中不僅有較高的收縮期峰值速度和阻力指數(shù),而且在視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈中有較低的舒張末期速度以及在眼動(dòng)脈中有較高的收縮期峰值速度。

1.2 CT 不同的器官組織密度對(duì)X線具有不同的吸收特性,因此CT可以使不同的解剖結(jié)構(gòu)反映出不同的組織密度。CT還可以顯示框內(nèi)結(jié)構(gòu)變化,包括眼球突出、EOM增粗、眶內(nèi)脂肪腫脹甚至是淚腺的變化情況,給臨床工作者提供結(jié)構(gòu)性信息。

EOM是TAO病變的重要靶組織。在TAO中最常見的EOM增大順序是下直肌、內(nèi)直肌、上直肌,其次是外直肌。TAO中EOM運(yùn)動(dòng)受限和斜視是由細(xì)胞介導(dǎo)和體液免疫過程引起的脂肪和纖維化變化引起的常見病癥。大多數(shù)患者在數(shù)年內(nèi)經(jīng)歷TAO活躍期可自發(fā)緩解,但由此產(chǎn)生的纖維化和脂肪擴(kuò)張通常會(huì)持續(xù)存在[7]。Lee等學(xué)者[8]對(duì)29名患有垂直斜視的TAO患者(58個(gè)眼眶)進(jìn)行眼眶CT掃描和數(shù)字圖像分析發(fā)現(xiàn),橫截面積和EOM體積均大于肌肉中的標(biāo)準(zhǔn),并且這些參數(shù)與垂直偏差角之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性,軌道的定量CT成像以及EOM的面積和體積的評(píng)估可能有助于預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)TED患者的斜視。Byun等學(xué)者[9]評(píng)估了眼眶軟組織(包括眶外脂肪)的變化與TAO活動(dòng)之間的相關(guān)性,以確定眼眶軟組織的CT參數(shù)是否可用于預(yù)測(cè)炎癥狀態(tài),他們發(fā)現(xiàn)TAO受試者的活動(dòng)性炎癥與EOM和淚腺體積直接相關(guān)且EOM和淚腺的體積隨著眼眶內(nèi)活躍的炎癥變化而顯著增加。

眼球突出的測(cè)量對(duì)于診斷TAO、眼眶腫瘤和眼眶骨折等眼眶疾病至關(guān)重要。有各種類型的設(shè)備可用于測(cè)量眼球突出的程度。Hertel眼球突出計(jì)由Hertel于1905年發(fā)明,是迄今為止使用最廣泛的儀器。它可以測(cè)量從眼眶外側(cè)緣到角膜表面的眼球突出程度;然而,Hertel眼球突出計(jì)卻因其可靠性和準(zhǔn)確性低而受到批評(píng)[10]。在斜視和EOM受限的患者中,當(dāng)使用 Hertel眼球突出計(jì)測(cè)量時(shí),眼球的移位陣列可能會(huì)改變顱骨的額平面和眼球的相對(duì)位置,使得 Hertel 準(zhǔn)確測(cè)量眼球突出程度變得更加困難。眼球的移位陣列也對(duì)軸向截面的選擇和使用 CT 測(cè)量的垂線的繪制提出了挑戰(zhàn)。Jung Huh等學(xué)者[11]使用3D重建軟件,加以關(guān)聯(lián)CT和Hertel眼球突出計(jì),使得測(cè)量眼球突出更為準(zhǔn)確和可靠。

CT的優(yōu)勢(shì)在于分辨率高,能清晰顯示眼部組織輪廓。3D重建技術(shù)可以有效輔助空間定位,能量化組織或病變的大小、位置、體積,其局限性在于以下幾個(gè)方面：(1)射線對(duì)晶狀體的輻射(每次檢查約為40mSv)一年內(nèi)檢查次數(shù)受限;(2)不能作為TAO隨訪期間的常規(guī)檢查;(3)不能夠進(jìn)行疾病活動(dòng)程度的評(píng)估[12]。

1.3 MRI MRI檢查無電離輻射,具有較高的組織分辨率,同時(shí)可以進(jìn)行多方位重建成像,通過薄層掃描和多方位重建能顯示眼眶部位的精細(xì)解剖結(jié)構(gòu),因此不僅可以顯示眼眶部軟組織增厚和內(nèi)部結(jié)構(gòu)改變,而且可以進(jìn)行定量研究,如突眼度、EOM和球后脂肪的信號(hào)值等。

在TAO的EOM成像方面,常用的成像方式之一是短時(shí)反轉(zhuǎn)序列(Short-to inversion recovery,STIR)其方法是計(jì)算STIR序列上的冠狀位EOM與自身組織(如顳肌、腦白質(zhì))的T2WI脂肪抑制信號(hào)強(qiáng)度的比值(Signal intensity ratio,SlR)。SIR是一個(gè)相對(duì)客觀的指標(biāo),可以用來評(píng)價(jià)活動(dòng)的分期,能相對(duì)減少個(gè)體差異對(duì)分期的影響[13-14],對(duì)于確定TAO活動(dòng)性分期診斷具有重要價(jià)值。蔡秋月等[15]分析了129名TAO患者和32名健康對(duì)照組的EOM、同側(cè)腦白質(zhì)的SIR,發(fā)現(xiàn)TAO患者的SIR值比健康對(duì)照組高,活動(dòng)期組SIR值比非活動(dòng)期組高,且SIR與CAS呈正相關(guān)。

根據(jù)歐洲格雷夫斯眼眶病組織的共識(shí),活動(dòng)性和中重度TAO的一線治療是大劑量靜脈注射糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid,GC)[1]。靜脈注射GC一直是中重度活動(dòng)期病例的主要治療方法。然而,據(jù)報(bào)道靜脈GC的反應(yīng)率僅為70%～80%[16]。不少患者即使經(jīng)過嚴(yán)格的篩查和規(guī)范的治療,也沒有明顯改善。反應(yīng)遲鈍的患者會(huì)遭受一系列不良影響,甚至使疾病惡化[17]。因此,臨床需要一種能夠?qū)?GC 的治療反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)和預(yù)測(cè)的方法,以便選擇需要密切隨訪和替代治療的個(gè)體。Wang等[18]針對(duì)37名活動(dòng)性至中度或重度的TAO患者,在GC治療前后測(cè)量EOM和眼眶脂肪的基于MRI的紋理參數(shù),并進(jìn)行組間比較,發(fā)現(xiàn)基于MRI的紋理分析可以反映眼眶組織的組織病理學(xué)異質(zhì)性,并有助于監(jiān)測(cè)和預(yù)測(cè) TAO 患者對(duì)GC的反應(yīng)。Zhai等學(xué)者[19]回顧性研究了63名在接受CG前,眼眶 MRI 的活動(dòng)性和中重度 TAO 患者,分析比較兩組不同治療效果的基線臨床特征和影像學(xué)參數(shù),發(fā)現(xiàn)T2mapping和T2IDEAL在治療前的定量測(cè)量對(duì)于預(yù)測(cè)活動(dòng)性和中度至重度TAO中的IVGC治療反應(yīng)很有價(jià)值。

目前動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(Dynamic contrast enhanced MRI,DCE-MRI)、三維重建等方法已逐漸應(yīng)用于TAO診斷。DCE-MRI可以增加病灶與組織對(duì)比度,評(píng)估組織的灌注、細(xì)胞外間隙體積和血管通透性等。吳桐等[20]選取了136名雙眼受累的TAO患者進(jìn)行MRI和DCE-MRI掃描,使用DCE-MRI的參數(shù)評(píng)估了TAO活動(dòng)性分期的可行性。Ortiz-Basso等[21]利用SIR值監(jiān)測(cè)曲安奈德對(duì)TAO的治療療效,發(fā)現(xiàn)曲安奈德治療后TAO患者眼眶脂肪、EOM SIR值明顯低于治療前,提示MRI可用于指導(dǎo)臨床治療。Jiang等學(xué)者[22]選取了20名健康對(duì)照者、18名活動(dòng)期患者和16名非活動(dòng)期Graves眼病(GO)患者的直肌EOM,利用DCE-MRI 研究活動(dòng)期和非活動(dòng)期GO患者直肌EOM的變化,發(fā)現(xiàn)處于非活動(dòng)期的GO患者其強(qiáng)化程度減低,猜測(cè)為微循環(huán)受損導(dǎo)致濾過壓力減低,最小達(dá)峰時(shí)間、最大強(qiáng)化率、最大流出率與CAS具有相關(guān)性。上述結(jié)果均表明DCE-MRI可動(dòng)態(tài)評(píng)估眼直肌的微循環(huán)狀況,較好地鑒別活動(dòng)期TAO。并且,運(yùn)用Minics軟件對(duì)TAO患者眼眶MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行三維重建,精準(zhǔn)化定量測(cè)量患者眼球后脂肪及EOM體積可以發(fā)現(xiàn)球后脂肪及EOM體積測(cè)量CAS評(píng)分、疾病嚴(yán)重程度及活動(dòng)性相關(guān),且對(duì)甲狀腺相關(guān)性眼病病情的評(píng)估有重要意義[23]。

1.4 放射性核素顯像 目前用于TAO的放射性核素成像技術(shù)主要是靜脈注射放射性核素標(biāo)記示蹤劑,采用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT/CT)同時(shí)融合成像技術(shù)劃定區(qū)域,計(jì)算放射性攝取率(靶組織/非靶組織),從而客觀反映眼眶的炎性活動(dòng)。利用核醫(yī)學(xué)成像的顯像裝置查找靜脈注射的放射性核素標(biāo)記示蹤劑,從而對(duì)疾病進(jìn)行定性、定位、定量診斷。且在評(píng)估TAO的分期方面放射性核素顯像技術(shù)也有較高的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

應(yīng)用放射性核素99mTc標(biāo)記生長(zhǎng)抑素類似物,經(jīng)靜脈注射后很快與生長(zhǎng)抑素受體結(jié)合進(jìn)行顯像,其“熱區(qū)”反映了炎癥細(xì)胞的分布[24]。Sun等[25]選取了活動(dòng)期、非活動(dòng)期、甲亢患者和正常對(duì)照組進(jìn)行99mTc-奧曲肽(生長(zhǎng)抑素類似物)SPECT顯像檢查,結(jié)果顯示活動(dòng)期患者較其余各組放射性攝取比值(Uptake ratio,UR)明顯升高,并與CAS呈高度正相關(guān)性(r=0.816,P<0.01),經(jīng)過免疫抑制治療后UR和CAS均下降明顯,此外99mTc-奧曲肽顯像技術(shù)還可以進(jìn)行效評(píng)估TAO活動(dòng)性及療效。劉丹等[26]運(yùn)用99mTc-DTPA成像發(fā)現(xiàn)TAO活動(dòng)期99mTc-DTPA攝取率高于非活動(dòng)期,EOM攝取率與CAS呈正相關(guān)(r=0.767,P<0.01),提示99mTc-DTPA成像對(duì)TAO活動(dòng)期的診斷較CAS評(píng)分更準(zhǔn)確。蔣承志等[27]運(yùn)用99mTc-DTPA、SPECT/CT等成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)在CAS與水平面上的淚腺與枕葉腦組織的最大放射比值呈正相關(guān),SPET/CT可提高炎癥期TAO檢出率,在評(píng)估TAO療效方面更具優(yōu)勢(shì)。

炎癥活動(dòng)的部位會(huì)發(fā)生放射性核素濃聚的現(xiàn)象,這是眼眶核素成像的原理,而DON的發(fā)生機(jī)制主要是擴(kuò)大的EOM直接壓迫視神經(jīng)、眼球突出、眼眶壓力、血管功能不全和炎癥導(dǎo)致視神經(jīng)伸展,而非炎癥[28]。所以,核醫(yī)學(xué)暫未用于DON的診斷。

2 DON的診斷

2.1 CT DON是甲狀腺眼病最可怕、最具破壞性的并發(fā)癥。但是一些指示視神經(jīng)損傷的臨床標(biāo)記物可能有混雜變量,其本質(zhì)上是主觀的,因此在某些情況下,它們?cè)谧R(shí)別DON中的作用可能特別有限。Shikha Chaganti等[29]將CT成像自動(dòng)生成軌道度量的方法應(yīng)用于甲狀腺眼病患者,可以從CT成像中識(shí)別DON變導(dǎo)致視力損害的危險(xiǎn)因素。Starks等[30]把惡化的 DON 與EOM占據(jù)的區(qū)域相關(guān)聯(lián),認(rèn)為DON是由肥大的EOM壓迫根尖視神經(jīng)所致,其相關(guān)的CT表現(xiàn)是上直肌和提上瞼復(fù)合體肥大,這可能預(yù)示DON惡化。

2.2 MRI 有少量研究對(duì)MRI直接診斷DON進(jìn)行了探討。Lee等[31]探討了DTI序列預(yù)測(cè)DON的價(jià)值,在DTI中測(cè)量視神經(jīng)的平均、軸向和徑向擴(kuò)散率和分?jǐn)?shù)各向異性 (FA) 值,在計(jì)算機(jī)斷層掃描上測(cè)量EOM直徑。比較了TED和對(duì)照之間以及TED的活動(dòng)和非活動(dòng)階段之間的視神經(jīng)擴(kuò)散率和FA,發(fā)現(xiàn)放射向擴(kuò)散率和FA值在活動(dòng)期與非活動(dòng)期患者間差異明顯,并且FA值與CAS和嚴(yán)重程度呈正相關(guān),提示FA值或許能夠早期識(shí)別可能發(fā)生DON的患者。

3 小結(jié)與展望

綜上所述,影像學(xué)檢查方法在TAO診斷、活動(dòng)性分期、嚴(yán)重程度評(píng)估以及監(jiān)測(cè)療效方面具有重要作用。US因?yàn)槠錂z查簡(jiǎn)潔、費(fèi)用低且較為安全的特點(diǎn),為臨床首選,但是對(duì)于眶尖區(qū)顯示較差,結(jié)果因外界因素存在著主觀差異。CT的分辨率高,能夠清晰顯示眼眶內(nèi)結(jié)構(gòu)。但是CT成本高、存在輻射等問題使其尚未得到推廣。MRI除耗時(shí)較長(zhǎng)及成本較高外,顯示視神經(jīng)及活動(dòng)性評(píng)價(jià)較超聲和CT更優(yōu),可準(zhǔn)確鑒別活動(dòng)期TAO,為臨床診斷、治療及預(yù)測(cè)療效提供重要價(jià)值。放射性核素顯像具有較好的特異性和敏感性,在TAO活動(dòng)性評(píng)判中具有良好應(yīng)用前景,但放射性元素是否會(huì)損害眶內(nèi)軟組織,導(dǎo)致炎癥加劇尚存在爭(zhēng)議,因此核素顯像能否廣泛應(yīng)用于臨床有待進(jìn)一步研究。