急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒繼發(fā)肺損傷相關(guān)因素-基于隨機(jī)森林和決策樹模型

龔升玄，吳金海，趙菊馨，吳冰，劉斐，蘆錚，李志夢

（南陽市第一人民醫(yī)院 急診科，河南 南陽 473000）

調(diào)查顯示，我國有機(jī)磷農(nóng)藥中毒（AOPP）發(fā)病例數(shù)約占中毒病例總數(shù)20%～50%，病死率3%～40%［1-2］。目前AOPP 的治療以洗胃、膽堿酯酶復(fù)能劑、阿托品、血液灌流為主，但仍有部分患者出現(xiàn)肺損傷表現(xiàn)，隨著時間推移，誘發(fā)呼吸衰竭，加劇病情進(jìn)展，增加治療難度［3］。目前臨床關(guān)于AOPP 繼發(fā)肺損傷發(fā)病機(jī)制未明，尚無特效治療方案，盡快明確其誘發(fā)因素對采取針對性治療措施，延緩疾病進(jìn)程具有顯著現(xiàn)實意義。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)屬新興統(tǒng)計分析方法，涉及隨機(jī)森林模型、決策樹模型，可從復(fù)雜醫(yī)療數(shù)據(jù)中提取有價值信息，在疾病診療、風(fēng)險評估方面凸顯獨特優(yōu)勢［4-5］，但尚未見其在AOPP 繼發(fā)肺損傷中應(yīng)用研究。本研究擬通過隨機(jī)森林和決策樹模型分析AOPP 繼發(fā)肺損傷影響因素，旨在及時、高效識別肺損傷，為本病早期干預(yù)提供輔助決策，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究征得南陽市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。選取2021 年3 月至2023 年3 月南陽市第一人民醫(yī)院收治的102 例AOPP 患者作為研究對象。其中男40 例，女62 例；年齡18～65 歲，平均（33.08±3.42）歲；服毒量10～45 mg/kg，平均（36.07±3.42）mg/kg；有機(jī)磷種類：39 例敵敵畏，42 例氧樂果，21 例其他；中毒途徑：68 例口服，34 例經(jīng)皮膚。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合AOPP 診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］：明確有機(jī)磷農(nóng)藥服用史，血清膽堿酯酶（ChE）活性下降，伴膽堿能神經(jīng)興奮癥狀和體征；患者家屬知曉并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他病因所致中毒；意識障礙；重要臟器器質(zhì)性病變；凝血異常；病例資料缺失。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 采用自擬一般調(diào)查問卷收集性別、年齡、發(fā)病至就診時間、阿托品使用總量、服毒量、吸煙史、糖尿病史、阿托品化時間、高血壓史、冠心病史、有機(jī)磷種類、中毒途徑等。

1.2.2 實驗室指標(biāo) 入院時，采集肘靜脈血2 mL，以2 500 r/min 速度離心15 min，取上清液，以比色法測定ChE，雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定轉(zhuǎn)移生長因子β1（TGF-β1）、白細(xì)胞介素-18（IL-18）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）；采集動脈血2 mL，以全自動血氣分析儀測定動脈血氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）。

1.2.3 急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ）涵蓋慢性健康狀況、急性生理參數(shù)、年齡3 個維度，理論分值71 分，當(dāng)總分＞15 分提示重癥［7］。

1.2.4 肺損傷診斷標(biāo)準(zhǔn) ①急性起病；②胸片可見雙肺斑塊陰影；③氧合指數(shù)不足300 mmHg；④急性發(fā)作性呼吸衰竭；⑤肺動脈嵌頓壓不足18 mmHg［8］。

1.2.5 質(zhì)量控制 數(shù)據(jù)收集前，統(tǒng)一培訓(xùn)團(tuán)隊成員，統(tǒng)一指導(dǎo)患者填寫問卷，填寫結(jié)束后雙人錄入數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)疑問數(shù)據(jù)，查閱病歷更正。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以百分率（%）表示，比較用χ2檢驗，以Random Forest 構(gòu)建隨機(jī)森林模型，以rpart 程序包構(gòu)建決策樹模型，以受試者工作特征（ROC）曲線及曲線下面積（AUC）分析預(yù)測效能。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 AOPP 患者肺損傷發(fā)生風(fēng)險

102 例AOPP 患者發(fā)病至入院12 h 內(nèi)共有72例肺損傷患者，發(fā)生率為70.59%，納入肺損傷組，剩余30 例患者納入非肺損傷組。

2.2 兩組一般資料、實驗室指標(biāo)比較

兩組服毒量、有機(jī)磷種類、阿托品使用總量、阿托品化時間及入院時APACHEⅡ評分、ChE、TGF-β1、IL-18、IL-6、TNF-α 比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料、實驗室指標(biāo)比較

2.3 決策樹模型

以AOPP 患者是否繼發(fā)肺損傷為二分類變量結(jié)果（是=1，否=0），以表1 中具有統(tǒng)計學(xué)意義指標(biāo)（賦值見表2）為自變量構(gòu)建決策樹模型，為平衡決策樹模型和隨機(jī)森林模型表達(dá)清晰度，將復(fù)雜度參數(shù)設(shè)定為0.01，并將分支限制在5 個級別，其中1 代表繼發(fā)肺損傷，0 代表非繼發(fā)肺損傷，當(dāng)每節(jié)點判斷條件為是時即向左轉(zhuǎn)，判斷條件為否時即向右轉(zhuǎn)。決策樹模型顯示，服毒量≥40 mg/kg+APACHEⅡ評分≥15 分的AOPP 患者肺損傷發(fā)生率高；服毒量≥40 mg/kg+ChE＜450 U/L+TGF-β1≥10 pg/mL+阿托品化時間≥90 h 的AOPP 患者肺損傷發(fā)生率高。見圖1。

圖1 AOPP 患者繼發(fā)肺損傷影響因素決策樹分析

表2 賦值情況

2.4 隨機(jī)森林模型

隨機(jī)森林由一組決策樹組成，本研究選用500決策樹分析，基于Gini 不純度法評價模型中各變量重要性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服毒量對AOPP 患者繼發(fā)肺損傷影響程度最高，其次是入院時ChE、入院時TGF-β1、阿托品化時間。見圖2。

圖2 AOPP 患者繼發(fā)肺損傷影響因素重要性排序

2.5 兩種模型預(yù)測AOPP 繼發(fā)肺損傷價值

前瞻性選取68 例AOPP 患者作為驗證組，其中男28 例，女40 例，年齡18～65（33.11±3.46）歲，實際發(fā)生肺損傷46 例，發(fā)生率為67.65%（46/68）。隨機(jī)森林模型預(yù)測AOPP 繼發(fā)肺損傷準(zhǔn)確度、特異度高于決策樹模型（P＜0.05）。見表3、圖3。

圖3 ROC 曲線

表3 兩種模型預(yù)測AOPP 繼發(fā)肺損傷價值

3 討論

AOPP 發(fā)病后，可刺激機(jī)體急性炎癥反應(yīng)，誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，間接導(dǎo)致肺損傷［9］。研究表明，AOPP 特征性改變是肺損傷，表現(xiàn)為肺泡上皮細(xì)胞受損、肺泡和肺間質(zhì)纖維化，預(yù)后極差［10-11］。統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，AOPP 患者肺損傷發(fā)生率為70.59%，可見AOPP 繼發(fā)肺損傷現(xiàn)狀不容樂觀，明確其影響因素對臨床防治肺損傷尤為重要。

3.1 AOPP 繼發(fā)肺損傷相關(guān)因素分析

決策樹模型和隨機(jī)森林模型均顯示服毒量是AOPP 繼發(fā)肺損傷最為顯著影響因素，其次是入院時ChE，說明有機(jī)磷農(nóng)藥服用量越大，ChE 抑制效應(yīng)越明顯，肺損傷發(fā)生率越高。有機(jī)磷農(nóng)藥進(jìn)入機(jī)體后可結(jié)合ChE，形成化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的磷酰化ChE，大量蓄積乙酰膽堿，興奮膽堿能神經(jīng)，產(chǎn)生一系列膽堿能危象癥狀，直接損害肺毛細(xì)血管及間質(zhì)，降低肺順應(yīng)性，加以其M 樣作用可增加肺靜脈、淋巴管痙攣程度，加劇肺水腫，誘發(fā)肺損傷［12-14］。同時TGF-β1 是AOPP 繼發(fā)肺損傷獨立預(yù)測因子，檢測入院時TGF-β1 含量有助于了解肺損傷發(fā)生風(fēng)險，及時采取防治措施。資料顯示，肺是AOPP 主要靶器官，肺纖維化是導(dǎo)致AOPP死亡關(guān)鍵因素［15］。高TGF-β1 可介導(dǎo)肺動脈外膜增生，促進(jìn)肺動脈外膜纖維硬化、增厚，抑制肺血管擴(kuò)張，降低肺順應(yīng)性，還可抑制趨化因子、蛋白酶合成，增加蛋白酶抑制物含量，誘發(fā)肺纖維化，增加肺損傷發(fā)生風(fēng)險［16］。阿托品化時間是AOPP 繼發(fā)肺損傷又一危險因素，阿托品可抑制節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配效應(yīng)器中的膽堿受體，緩解肺損傷，改善肺通氣功能，但其清除有機(jī)磷效果有限，導(dǎo)致阿托品化時間延長［17］。阿托品化時間延長說明患者病情較嚴(yán)重，肺損傷風(fēng)險相應(yīng)增加，臨床實際中應(yīng)根據(jù)患者實際情況使用阿托品，盡快達(dá)到阿托品化，減輕肺損傷，緩解臨床癥狀。另外決策樹模型顯示，APACHEⅡ評分超過15 分的AOPP 患者肺損傷發(fā)生率高，說明APACHEⅡ評分越高，患者病情越嚴(yán)重，肺損傷發(fā)生風(fēng)險越高。

單因素分析還顯示，兩組有機(jī)磷種類所占比例存在差異，以肺損傷組敵敵畏所占比例較高，敵敵畏屬高毒類有機(jī)磷農(nóng)藥，膽堿酯酶抑制作用強(qiáng)，肺損傷發(fā)生率高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，有機(jī)磷種類并非是AOPP 繼發(fā)肺損傷影響因素，這可能與樣本量小有關(guān)，統(tǒng)計數(shù)據(jù)無法準(zhǔn)確反映其毒性。證據(jù)顯示，AOPP 發(fā)病后多伴隨促炎和抗炎因子失衡現(xiàn)象［18］。TNF-α 屬促炎因子，其值升高提示全身炎癥反應(yīng)綜合征及多器官功能障礙［19］。TNF-α高表達(dá)可刺激IL-18、IL-6 等細(xì)胞因子生成，而IL-18、IL-6 可反饋性增強(qiáng)TNF-α 效應(yīng)，協(xié)同增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，誘發(fā)心、肝、肺等器官功能障礙［20-21］。單因素分析顯示，肺損傷組血清TNF-α、IL-18、IL-6 表達(dá)均高于非肺損傷組，但均未進(jìn)入決策樹模型、隨機(jī)森林模型，具體原因有待進(jìn)一步研究。

3.2 本研究創(chuàng)新性與局限性

Logistic 回歸方程具有適用范圍廣、應(yīng)用靈活等優(yōu)點，但在交互作用方面效果欠佳［22-23］。與以往研究不同的是，本研究初步嘗試應(yīng)用決策樹模型和隨機(jī)森林模型預(yù)測AOPP 繼發(fā)肺損傷價值，兩種模型均屬于非參數(shù)方法，對輸入數(shù)據(jù)和高危屬性、分類標(biāo)識具有更好彈性，加之其不受屬性變量間共線性影響，預(yù)測效能較Logistic 回歸方程模型更具說服力［24-25］。ROC 曲線顯示，隨機(jī)森林模型預(yù)測準(zhǔn)確度、敏感度均優(yōu)于決策樹模型。決策樹模型雖能將復(fù)雜決策過程轉(zhuǎn)化為一系列簡單決定，但其易受模型參數(shù)、訓(xùn)練集和測試集比例、不合理數(shù)據(jù)處理等因素影響，一定程度上影響其預(yù)測效能。隨機(jī)森林模型可通過隨機(jī)特征選擇平衡樣本誤差，還可有效處理缺失數(shù)據(jù)和噪聲，預(yù)測效能相對較高，為臨床制定個性化治療方案、合理分配醫(yī)療資源提供參考信息［26］。本研究僅明確有無肺損傷的預(yù)測分析，屬于二分類數(shù)據(jù)集，并未細(xì)化肺損傷程度，日后將用更大、更全面樣本集對文中模型進(jìn)行驗證、改進(jìn)，建立更為完善分類模型。

綜上所述，基于隨機(jī)森林模型的預(yù)測模型建立可準(zhǔn)確預(yù)測AOPP 繼發(fā)肺損傷，其預(yù)測能力優(yōu)于決策樹模型，可協(xié)助醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行臨床決策，降低肺損傷發(fā)生風(fēng)險。