吉列替尼治療FLT3突變的復發(fā)或難治性急性髓系白血病的應用研究*

饒洋

（南陽醫(yī)學高等專科學校第一附屬醫(yī)院 血液內科，河南 南陽 473000）

急性髓細胞白血病（AML）為一種以髓細胞異常增生、分化為主要發(fā)病特征的惡性、克隆性血液疾病，因機體造血功能低下，此類患者循環(huán)系統(tǒng)中可蓄積大量未成熟的造血前體細胞，并出現(xiàn)不同程度的感染、貧血或出血癥狀［1］。Fms 樣酪氨酸激酶3（FLT3）為一種可調節(jié)白血病母細胞存活或分化的跨膜酪氨酸激酶，相關數(shù)據(jù)顯示，臨床約有30% 的AML 患者可存在FLT3 基因突變，其中主要包括FLT3 酪氨酸激酶結構域（TKD）及FLT3 跨膜區(qū)內部串聯(lián)重復（ITD）突變兩種類型，前者可影響7%左右AML 患者，后者可影響30%左右AML 患者［2-3］。目前臨床尚未明確FLT3 基因突變的具體原因，但考慮與AML 患者化療期間產生的耐藥反應相關［4］。與普通AML患者相比，F(xiàn)LT3 基因突變的AML 患者對傳統(tǒng)化療方案的敏感性較差，經標準一線化療治療后，此類患者3 年內生存率仍不足20%［5］。吉列替尼為美國食品藥物管理局批準用于治療FLT3 基因突變，以及復發(fā)、難治性AML 的第二代FLT3 抑制劑，作為一種格列吡嗪的衍生物，此藥可對TKD及ITD 激活突變的FLT3 產生選擇性的抑制效果［6］。本研究旨在觀察吉列替尼治療FLT3 突變型復發(fā)或難治性AML 的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文為前瞻性研究，病例納入南陽醫(yī)學高等專科學校第一附屬醫(yī)院2020 年6 月至2022 年4月收治的85 例FLT3 突變型AML 患者，經數(shù)字表法將其分為常規(guī)組（42 例）和試驗組（43 例）。常規(guī)組中男22 例，女20 例，年齡20～60 歲，平均（40.23±5.16）歲，診斷類型［7］：25 例為復發(fā)型，17 例為難治型，F(xiàn)LT3 基因突變類型［8］：12例為FLT3-TKD 突變，30 例為FLT3-ITD 突變，入院時卡氏評分（KPS）［9］基線值70～80 分，平均（75.25±5.36）分；試驗組中男22 例，女21 例，年齡22～58 歲，平均（41.16±5.23）歲，診斷類型：23 例為復發(fā)型，20 例為難治型，F(xiàn)LT3 基因突變類型：13 例為FLT3-TKD 突變，30 例為FLT3-ITD 突變，入院時KPS 評分基線值72～78分，平均（75.33±5.22）分，兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本次研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準（2212Q）。

納入標準：①入組患者均符合AML 診斷要點，經評估確認為復發(fā)、難治性AML；②符合靶向治療指征；③入院時KPS 評分基線值均≥70 分，預計生存周期≥1 年；④均知情、同意參與此次研究。

排除標準：①其他類型惡性腫瘤者；②有感染性疾病或免疫缺陷性疾病者；③有其他血液學疾病或凝血機制障礙者；④精神狀態(tài)不佳或存在認知障礙者。

1.2 方法

常規(guī)組入院后均采用VAA 方案繼續(xù)化療，用藥包括維奈克拉、阿扎胞苷、阿糖胞苷，首日取100 mg 維奈克拉（AbbVie Ireland NL B.V.，HJ20200054，50 mg）口服，1 次/天，第2 天用藥劑量增加至200 mg/次，1 次/天，第3～7 天按400 mg/次，1 次/天服藥；第1～7 天按100 mg 次，1 次/天劑量口服阿扎胞苷（正大天晴藥業(yè)集團，H20193278，100 mg）；第1～14 天按50 mg/次，1 次/天劑量經皮下注射阿糖胞苷（浙江海正藥業(yè)，H20054695，100 mg/mL），14 d 為一個療程，連續(xù)治療3 個周期后評估療效。試驗組采用予以吉列替尼（Astellas Pharma Inc.，HJ20210009，40 mg）輔助治療，按120 mg/次，1 次/天劑量口服本品，7 d為1 個周期，其余化療方案同常規(guī)組，連續(xù)治療3個周期后評估療效。

每次治療結束后即轉入普通病房，需每日應用紫外線照射病房至少30 min 進行消毒，后予以患者服用托烷司瓊（湖北舒邦藥業(yè)有限公司，H20060696，50 mg）止吐，予以濃度為1% 的聚維酮碘溶液（成都永安制藥有限公司，H51020113，200 mL）漱口，予以高額錳酸溶液坐浴預防肛周感染，同時予以服用阿莫西林（華北制藥股份有限公司，H13020729，0.125 g）等廣譜抗生素進行常規(guī)抗感染治療，密切關注患者血象，若血紅蛋白（Hb）水平不足60 g/L、血小板計數(shù)低于20×109/L 需及時予以血小板輸注治療。所有患者治療3 個周期后，開展為期1 年隨訪。

1.3 觀察指標

①比較兩組治療前后的β2 微球蛋白（β2-MG）變化情況。評估方法：以2 mL 外周靜脈血為檢測樣本，按3 000 r/min、半徑0.5 cm 離心5 min 后，經酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測，檢測設備為Thermo Varioskan LUX 多功能酶標儀（上海賽默飛世爾，滬械注準20182400073），分別于治療前、1 個周期、2 個周期、3 個周期后等不同時間點檢測，治療后β2-MG 水平越低越好。②比較兩組治療后的總有效率。評估方法：參考《血液病診斷及療效標準》［10］相關內容。若治療后PLT≥100×109/L 且可停止輸血時即可判定為完全緩解（CR），若未達到CR 標準但經血象檢查可見原始幼稚髓細胞占比在5%～20% 以內時判定為部分緩解（PR），若治療后未達到CR 或PR 標準時及判定為治療失敗（NR），取CR、PR 百分比之和為總有效率。③比較兩組治療后的生存情況。評估方法：評估指標包括中位無進展生存期（PFS）、中位總生存期（OS），自隨機分化開始，任何原因導致患者病情進展記錄為PFS，任何原因導致患者死亡記錄為OS［11］。④隨訪期間，比較兩組病情復發(fā)率及死亡率，及血細胞減少（血小板、中性粒細胞、白細胞）、消化道反應（腹脹腹瀉、惡心嘔吐）、臟器功能異常（心、肝、腎等）等毒副反應發(fā)生情況，并根據(jù)NCI-CTCAE［12］比較兩組患者的毒副反應分級情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)均采用軟件SPSS22.0 處理，計數(shù)資料以百分率（%）表示，用χ2檢驗，等級資料用比率Z值檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，用t檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的β2-MG 水平比較

兩組治療前β2-MG 水平，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；在不同治療方案下，試驗組治療1 個周期后、2 個周期后、3 個周期后的β2-MG 水平均低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后的β2-MG 水平比較（,mg/L）

表1 兩組患者治療前后的β2-MG 水平比較（,mg/L）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

2.2 兩組患者治療總有效率比較

試驗組治療后的總有效率88.37%（38/43）高于常規(guī)組69.05%（29/42），差異有統(tǒng)計學意義（Z=2.180,P=0.029），見表2。

2.3 兩組患者生存情況比較

隨訪期間，試驗組的中位PFS、中位OS 均高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者生存情況比較（,個月）

表3 兩組患者生存情況比較（,個月）

2.4 兩組患者預后情況比較

隨訪期間，試驗組的病情復發(fā)率及死亡率均低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者預后情況比較 ［n(%)］

2.5 兩組患者毒副反應發(fā)生情況比較

隨訪期間，試驗組的毒副反應發(fā)生率46.51%（20/43）略高于常規(guī)組42.86%（18/42），差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.270,P=0.604），見表5。

表5 兩組患者毒副反應發(fā)生情況比較 ［n(%)］

3 討論

FLT3 基因突變?yōu)锳ML 患者的常見基因突變類型，由于對傳統(tǒng)化療方案的敏感性較差，此類患者極易進展為復發(fā)、難治性AML。目前臨床針對復發(fā)、難治性AML 多采取含阿扎胞苷、阿糖胞苷在內的去甲基化治療，但上述療法的不良反應大，部分患者可因發(fā)生嚴重骨髓抑制而死亡［13］。FLT3 抑制劑為治療FLT3 突變型AML 的主要靶向藥，目前已被批準用于臨床的FLT3 抑制劑主要包括索拉非尼、吉列替尼等，前者為第一代FLT3 抑制劑，能通過作用于酪氨酸激酶受體（TKI）而抑制FLT3 等多種激酶活性，但作為一種多靶點TKI，索拉非尼治療FLT3 陽性AML 患者的效果并不理想［14-15］。吉列替尼為第二代FLT3 抑制劑，與索拉非尼相比，此藥對TKD、ITD 激活突變型FLT3 具有選擇性抑制作用，脫靶效應小，能有效抑制突變相關的癌細胞增殖、存活［16］。

β2-MG 為一種非主要組織相容性復合物編碼的輕鏈部分，主要有淋巴細胞產生，在多種惡性血液系統(tǒng)疾病中均可呈高水平表達。研究指出，AML 患者的白血病細胞抗原致敏淋巴細胞數(shù)增加會促使β2-MG 合成速度加快、合成數(shù)量增加，其表達水平與AML 的病情進展及預后均有密切關聯(lián)［17］。本研究結果顯示，試驗組治療后的治療1個周期后、2 個周期后、3 個周期后的β2-MG 水平均低于常規(guī)組。FLT3 為一種被造血干細胞、前體細胞的跨膜配體激活的受體酪氨酸激酶，F(xiàn)LT3 活化可促使細胞增殖、分化，當TKD、ITD基因突變則可導致FLT3 過度活化及造血干細胞惡性增生［18］。相關細胞試驗表明，吉列替尼對野生型FLT3 及ITD 突變FLT3 的半數(shù)抑制濃度在0.7～5 nmol/L 不等，但通過酶譜試驗得知，此藥對AXL 受體酪氨酸激酶也有一定抑制效果，而AXL可調節(jié)FLT3 活性，即吉列替尼能通過直接、間接抑制FLT3 激活而增加AML 患者的臨床獲益［19］。故本研究中，試驗組治療后的總有效率較常規(guī)組更高。目前尚未見其他學者開展吉列替尼治療復發(fā)、難治性FLT3 突變AML 的臨床對照試驗，但李可昕等［20］通過應用吉列替尼治療1 例FLT3-ITD突變的難治性AML 后結果顯示，此病例治療21 d后首次達到CR，提示吉列替尼聯(lián)合VVA 治療效果顯著，隨患者治療期間發(fā)生了骨髓抑制，但未并發(fā)其他癥狀，其肝、腎、凝血功能均未見明顯異常。本研究中，試驗組治療后的中位PFS、中位OS 均高于常規(guī)組，提示吉列替尼對延長FLT3 突變的復發(fā)、難治性AML 生存周期也有積極影響。雖然吉列替尼也有一定毒副作用，但兩組隨訪期間的毒副反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，提示吉列替尼在增強AML 患者治療效果同時，未明顯增加用藥風險。

綜上所述，吉列替尼能下調FLT3 突變復發(fā)、難治性AML 患者的β2-MG，對提升治療效果、延長生存周期均有積極意義，聯(lián)合應用此藥未明顯增加藥物毒副反應，安全性較高，具有一定推廣價值。但本研究所選研究例數(shù)較少，且研究重在觀察患者的近期療效及遠期預后，尚未對吉列替尼的藥理作用進行深入探討，未來臨床可依據(jù)本研究成果，通過開展動物實驗或細胞試驗進一步探討吉列替尼的作用機制。