高劑量維生素D聯(lián)合胰島素治療妊娠期糖尿病對患者血糖控制、新生兒結(jié)局的影響

閆珊珊，王利娟，張洋洋

（鄭州市第十五人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450041）

妊娠期糖尿病是一類在臨床中較為常見的妊娠期疾病，是指孕婦在妊娠期間出現(xiàn)不同程度的糖耐量異常，且該疾病的發(fā)病率目前已隨人們生活習(xí)慣的變化而逐步升高，對患者帶來了不同程度的困擾，嚴(yán)重或可出現(xiàn)新生兒不良結(jié)局。現(xiàn)階段，臨床主要通過注射胰島素來控制血糖，可迅速起效且患者吸收較快，但隨著患者孕周的持續(xù)增長，其體內(nèi)抗胰島素物質(zhì)含量升高，胰島素敏感性隨之降低［1］。據(jù)報道，維生素D 是促進(jìn)胰島細(xì)胞合成并分泌胰島素的主要物質(zhì)，及時補(bǔ)充維生素D 可加強(qiáng)胰島素制劑對患者血糖控制的效果，并提高胰島素敏感性［2］。因此，妊娠期糖尿病患者在控制血糖的同時針對性補(bǔ)充維生素D 對其病情預(yù)后有重要意義，但臨床中關(guān)于妊娠期糖尿病患者補(bǔ)充不同劑量維生素D 的臨床效果研究相對較少，故本研究將針對高劑量維生素D 聯(lián)合胰島素治療妊娠期糖尿病對患者血糖控制、新生兒結(jié)局的影響進(jìn)行探討，并對研究內(nèi)容及結(jié)果綜合進(jìn)行整理，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2019 年12 月至2022 年12 月鄭州市第十五人民醫(yī)院所收治的妊娠期糖尿病患者79 例作為研究對象，并根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組（39 例）與觀察組（40 例）。對照組年齡22～40 歲，平均（27.32±1.04）歲；孕周18～25 周，平均（22.14±1.03）周；孕次1～3 次，平均（1.33±0.08）次。觀察組年齡23～40 歲，平均（27.34±1.05）歲；孕周19～25 周，平均（22.12±1.01）周；孕次1～3 次，平均（1.31±0.06）次。兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。鄭州市第十五人民醫(yī)院院內(nèi)的醫(yī)學(xué)倫理委員會已對本研究的資質(zhì)進(jìn)行嚴(yán)格審核，并給予批準(zhǔn)。本研究中所納入的所有患者均已了解研究風(fēng)險及收益，并在此前提下簽署相關(guān)知情同意文件。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《妊娠合并糖尿病診治指南（2014）》［3］中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：檢查結(jié)果與各項癥狀均高度符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；單胎妊娠者；依從性良好，可積極與醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行交流與配合者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往存在糖尿病病史者；伴有嚴(yán)重惡性腫瘤或感染性疾病者；瘢痕妊娠者；伴有嚴(yán)重凝血功能障礙或存在免疫缺陷者等。

1.2 方法

兩組患者均接受常規(guī)降血糖治療，即于餐前接受諾和諾德（中國）制藥有限公司所提供的門冬胰島素注射液（國藥準(zhǔn)字S20153001，規(guī)格：3 mL∶300 單位）皮下注射，治療期間根據(jù)患者的血糖水平進(jìn)行調(diào)整使用劑量，并給予患者飲食指導(dǎo)，囑其定期進(jìn)行有氧運動。對照組患者再次基礎(chǔ)上接受浙江仙琚制藥股份有限公司提供的維生素D3 注射液［國藥準(zhǔn)字H20058981，規(guī)格：1 mL∶7.5 mg（30 萬U）］肌肉注射，治療第1 天時注射劑量為10 萬U/次，1 次/d，對照組注射高劑量維生素D3注射液，15 萬U 為其全天基礎(chǔ)量，兩組后續(xù)根據(jù)病情狀況及時調(diào)整用藥劑量，均治療1 個月。隨訪至分娩。

1.3 觀察指標(biāo)

①維生素D 缺乏情況，在治療前與治療后采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，離心機(jī)分離血清（10 min 的離心時間、2 500 r/min 的離心速率），取上清根據(jù)酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組維生素D 水平，并評估該指標(biāo)缺乏情況，計算兩組正常、輕度缺乏、中度缺乏、重度缺乏占比。②血漿空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，采血方式同①，采集6 mL 并采用其中2 mL 全血通過深圳安賽診斷技術(shù)有限公司提供的全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（型號：YnY 2030）檢測兩組血漿FPG、2 hPG、HbA1c 水平。③血漿空腹胰島素（FINS）水平、胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），取剩余4 mL 靜脈血中的2 mL 加入抗凝劑，離心（3 000 r/min、10 min）后采用全自動生化分析儀（迪瑞醫(yī)療科技股份有限公司，型號：CS-1200）檢測血漿FINS 水平、HOMA-β、HOMA-IR，HOMA-β=（20×FIns）/（FPG-3.5）；HOMA-IR=（FPG×FIns）/22.5。④血清脂肪素、視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP4）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）水平，取剩余2 mL 靜脈血，分離血清，分離方式同①，分離完成后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組患者治療前后的血清脂肪素、RBP4、TGF-β1 水平。⑤新生兒結(jié)局，記錄并比較兩組患者分娩后的新生兒結(jié)局（新生兒窒息、早產(chǎn)、巨大兒）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，經(jīng)K-S檢驗證實計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，行t檢驗。計數(shù)資料以百分率（%）表示，以χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組維生素D 缺乏情況比較

兩組患者治療前后維生素D 缺乏情況顯示，二者治療后缺乏情況均較治療前好轉(zhuǎn)，且觀察組維生素D 正常占比高于對照組，輕度缺乏、中度缺乏、重度缺乏占比均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后維生素D 缺乏情況比較 ［n(%)］

2.2 兩組血漿FPG、2 hPG、HbA1c 水平比較

兩組患者治療后血漿FPG、2 hPG、HbA1c 水平均較治療前更低，且觀察組比對照組更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后血漿FPG、2 hPG、HbA1c 水平比較（）

表2 兩組患者治療前后血漿FPG、2 hPG、HbA1c 水平比較（）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組血漿FINS 水平、HOMA-β、HOMA-IR比較

兩組患者治療后血漿FINS 水平、HOMA-IR均較治療前更低，HOMA-β 較治療前更高，且觀察組各項下降趨勢均較前者更為明顯，差異有統(tǒng) 計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后血漿FINS 水平、HOMA-β、HOMA-IR 比較（）

表3 兩組患者治療前后血漿FINS 水平、HOMA-β、HOMA-IR 比較（）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組血清脂肪素、RBP4、TGF-β1 水平比較

表4 中分析兩組患者治療后血清脂肪素、RBP4、TGF-β1 水平均較治療前更低，且觀察組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后血清脂肪素、RBP4、TGF-β1 水平比較（）

表4 兩組患者治療前后血清脂肪素、RBP4、TGF-β1 水平比較（）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組新生兒結(jié)局比較

對照組不良結(jié)局總發(fā)生率高于觀察組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.384，P=0.020），見表5。

表5 兩組隨訪期間新生兒結(jié)局比較 ［n(%)］

3 討論

妊娠期糖尿病是女性在妊娠時較為多見的一類合并癥，若不及時采取治療措施任其發(fā)展可導(dǎo)致患者出現(xiàn)高胰島素血癥等嚴(yán)重后果，外源性補(bǔ)充胰島素是該疾病的主要治療方法，而門冬胰島素是臨床中一類常用的胰島素類型，可迅速控制患者血糖，達(dá)到理想效果。但由于患者胰島素抵抗程度可隨孕期的增加而加重，故單純補(bǔ)充胰島素效果存在局限性［4］。

有研究表明［5］，維生素D 可參與機(jī)體內(nèi)鈣磷代謝，達(dá)到促進(jìn)骨骼鈣化的重要作用，還可對外周組織的敏感性及胰島細(xì)胞的分泌功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，在妊娠期糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，妊娠期糖尿病患者的維生素D 缺乏程度與病情嚴(yán)重程度成正比。血漿FPG、2 hPG、HbA1c 均為反映機(jī)體血糖水平的主要指標(biāo)，其水平異常升高多表示機(jī)體處于高血糖狀態(tài)。由于妊娠期糖尿病患者體脂率相對較高，多存在胰島素抵抗等情況，而維生素D 可對機(jī)體內(nèi)的胰島素敏感性進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，故患有妊娠期糖尿病的孕婦體內(nèi)所消耗的維生素D 含量更多，可據(jù)此達(dá)到有效調(diào)節(jié)患者體脂及胰島素的敏感性，故對患者補(bǔ)充高劑量維生素D 效果更好，可顯著改善患者維生素D 缺乏情況，同時降低機(jī)體血糖水平［6］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的維生素D 正常占比高于對照組，輕度缺乏、中度缺乏、重度缺乏占比及血漿FPG、2 hPG、HbA1c 水平均低于對照組，表示高劑量維生素D 聯(lián)合胰島素治療妊娠期糖尿病可有效控制其血糖水平，改善維生素D 缺乏情況，與馬曉云等［7］研究結(jié)果類似。

血漿FINS 水平、HOMA-β、HOMA-IR 均為反映機(jī)體胰島素的分泌情況及相關(guān)功能，可用于評估妊娠期糖尿病患者的血糖水平的穩(wěn)定程度及病情改善情況。脂肪素是在肌肉、肝臟等組織內(nèi)均有分布的一類新型脂肪因子，可對胰島素的敏感性進(jìn)行調(diào)節(jié)，其水平異常升高多表示患者體內(nèi)胰島素失衡；RBP4 是一類主要由脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞所分泌的循環(huán)性脂肪源性因子，可參與機(jī)體糖代謝及胰島素抵抗；TGF-β1 是一類多功能細(xì)胞因子，其水平異常升高可降低機(jī)體內(nèi)胰島素受體的敏感性，進(jìn)而對胰島素功能造成影響，而妊娠期糖尿病患者分娩后的新生兒結(jié)局均可受到上述因素的影響［8］。維生素D 可直接對妊娠期糖尿病患者體內(nèi)細(xì)胞膜胰島素受體的表達(dá)產(chǎn)生刺激作用，加強(qiáng)胰島素對葡萄糖轉(zhuǎn)運的反應(yīng)，以此提高胰島素敏感性。另外，高劑量維生素D 可充分調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外的鈣離子濃度，對胰島細(xì)胞的凋亡起到顯著抑制作用，并以活性形式與機(jī)體內(nèi)維生素D 受體相結(jié)合，同時抑制脂肪細(xì)胞的形成，調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞因子水平，進(jìn)而達(dá)到改善胰島功能的目的，降低不良新生兒結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險［9］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組的血漿FINS 水平、HOMA-IR、血清脂肪素、RBP4、TGF-β1 水平均較對照組更低，HOMA-β 較治療前更高，隨訪期間觀察組新生兒不良結(jié)局發(fā)生率較對照組更低，表示高劑量維生素D 聯(lián)合胰島素治療妊娠期糖尿病可有效提高其胰島素敏感性，調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞因子表達(dá)，減輕胰島素抵抗程度，改善新生兒結(jié)局，與黃香坤等［10］研究結(jié)果存在相似之處。

綜上所述，高劑量維生素D 聯(lián)合胰島素治療妊娠期糖尿病可有效控制其血糖水平，改善維生素D 缺乏情況，提高胰島素敏感性，調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞因子表達(dá)，減輕胰島素抵抗程度，改善新生兒結(jié)局，值得應(yīng)用于臨床中。