心臟術(shù)后相關(guān)急性腎損傷早期生物標志物研究進展

王添未, 唐程斌, 蔣 偉, 于海龍, 邵 俊, 袁 靜

(1. 揚州大學醫(yī)學院, 江蘇 揚州, 225001; 揚州大學臨床醫(yī)學院/揚州大學附屬蘇北人民醫(yī)院,2. 心臟大血管病中心心臟重癥監(jiān)護病房, 3. 心臟大血管病中心,4. 重癥醫(yī)學科, 5. 神經(jīng)內(nèi)科, 6. 功能檢查科, 江蘇 揚州, 225001)

急性腎損傷是危重癥患者常見的并發(fā)癥,心臟手術(shù)是繼膿毒癥之后最主要的發(fā)病病因,全世界每年有超過2百萬臺心臟手術(shù),心臟術(shù)后相關(guān)急性腎損傷(CSA-AKI)的發(fā)病率為5%～42%[1]。相較于不發(fā)生急性腎損傷(AKI)的患者,發(fā)生嚴重AKI患者的圍術(shù)期病死率增加3～8倍[2]。CSA-AKI還會增加患者的遠期死亡風險,有報道[3]稱, CSA-AKI患者的5年和7年存活率分別僅為54%和38%。此外, CSA-AKI的治療費用十分昂貴。未進行腎臟替代治療的AKI患者住院費用高達2.6萬美元,而進行腎臟替代治療的患者甚至超過6.9萬美元[4], 這無疑給個人和社會增加了巨大經(jīng)濟負擔,因此心臟術(shù)后所致AKI的早期診斷、早期治療是改善患者預后、減少經(jīng)濟負擔的關(guān)鍵。但目前對AKI的診斷與分級標準都以肌酐與尿量為指標,其受到多種因素影響以及存在滯后性,對判斷早期腎損傷具有一定的局限性[5], 尋求更加敏感、特異度強的CSA-AKI生物標志物是目前亟待解決的難題之一。近年來,醫(yī)學界為尋求更加敏感的CSA-AKI早期生物標志物進行了大量研究,本文將探討CSA-AKI的相關(guān)生物標志物的研究進展,以為臨床預防和減少CSA-AKI發(fā)病率提供依據(jù)。

1 CSA-AKI的病理生理學

CSA-AKI的病理生理學機制仍未完全闡明,目前認為CSA-AKI的發(fā)展可能涉及以下幾種主要的損傷途徑,包括灌注不足、缺血再灌注損傷以及引發(fā)的炎癥與氧化應激等因素(圖1)[6]。

CPB: 體外循壞; IRI: 缺血再灌注損傷; mPTPs: 線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔; CSA-AKI: 心臟手術(shù)相關(guān)急性腎損傷;ROS: 活性氧; RASS: 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。

1.1 腎灌注不足與缺血再灌注損傷

腎臟低灌注通常是CSA-AKI的首發(fā)因素,這往往是由心輸出量的降低或低血壓引起的。在這種情況下,神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)會被激活,導致全身血管收縮,腎血流量因此減少,長時間的腎臟缺血會導致腎小管損傷,腎小管上皮細胞破壞,進而導致腎小管功能障礙,最終導致腎損傷[7]。除了灌注不足,圍術(shù)期高靜脈壓被認為是CSA-AKI的另一個血流動力學決定因素,這可能是靜脈淤血增加了腎血管阻力,進而影響腎臟灌注來介導AKI發(fā)生的[8]。

雖然體外循環(huán)(CPB)能一定程度上改善腎臟灌注,但同時CPB也可能會導致腎臟的缺血再灌注損傷(IRI),并可能進一步導致腎臟中線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTPs) 的打開[9], 調(diào)節(jié)線粒體自噬[10], 最終導致AKI。IRI也會增加活性氧(ROS)的產(chǎn)生, ROS會通過激活促炎轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB(NF-κB)等進一步加劇細胞功能障礙和腎損傷[10]。

1.2 炎癥和氧化應激

在心臟手術(shù)期間,血液成分與CPB回路表面接觸、IRI和氧化損傷等,均會誘導全身性的炎癥反應發(fā)生[11]。炎癥反應主要通過血管內(nèi)皮和免疫系統(tǒng)的激活以及促炎細胞因子的釋放和募集來介導腎小管損傷[12]。缺血導致的內(nèi)皮細胞受損會引起組織炎癥[13], 從而募集白細胞黏附于內(nèi)皮細胞并進一步加劇內(nèi)皮損傷,進而引發(fā)一系列炎癥反應[14]。這種炎癥級聯(lián)反應最終導致腎內(nèi)皮一氧化氮系統(tǒng)功能障礙,而后者在腎氧輸送中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[15]。同時,炎癥期間激活的中性粒細胞、巨噬細胞和淋巴細胞會遷移至腎實質(zhì)并加劇腎損傷,從而促進AKI[16]。

CPB導致的氧化應激是CSA-AKI發(fā)生的一大原因,其主要機制是CPB 使血液成分受到剪應力,導致紅細胞裂解并釋放游離血紅蛋白和鐵,從而誘發(fā)氧化應激[17]。 積累的游離鐵不僅會促進組織損傷,還會誘導腎小管上皮細胞發(fā)生多種變化,例如細胞增殖受損、誘導脂質(zhì)過氧化和蛋白質(zhì)氧化等,最終導致AKI的發(fā)生[18]。

2 CSA-AKI相關(guān)生物標志物

目前AKI的診斷是根據(jù)AKI臨床實踐指南(KDIGO標準)進行的, KDIGO標準將AKI定義為: ① 48 h內(nèi)肌酐升高≥26.5 μmol/L(0.3 mg/dL); ② 或7 d內(nèi)肌酐較基線值升高1.5～2.0倍; ③ 或尿量<0.5 mL/(kg·h), 持續(xù)6 h以上[19]。

KDIGO標準診斷AKI主要依靠的是肌酐和尿量指標,但是肌酐容易受到年齡、性別以及蛋白質(zhì)攝入量的影響,而尿量也容易受到病理因素、利尿劑等的影響,所以KDIGO標準對CSA-AKI早期診斷與預測有一定局限性,此外該診斷標準還存在滯后性[5]。因此,迫切需要一些新的更敏感及更特異的生物標志物去早期識別并干預CSA-AKI的發(fā)生發(fā)展,從而降低病死率,并降低醫(yī)療花費。CSA-AKI相關(guān)生物標志物見表1-1、表1-2。

表1-1 CSA-AKI生物標志物的特征比較

表1-2 CSA-AKI生物標志物的特征比較

2.1 中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)

NGAL是一種25 kDa的小蛋白,含有178個氨基酸[46]。NGAL由中性粒細胞產(chǎn)生,通過腎小球自由過濾,然后被近端小管完全重吸收[20]。NGAL通過免疫調(diào)節(jié)、炎癥和腫瘤轉(zhuǎn)化減少腎小管細胞凋亡并增加細胞增殖[21], 在腎缺血中發(fā)揮著重要的生理作用。

NGAL在心臟術(shù)后AKI的早期檢測方面表現(xiàn)出良好的檢驗效能,被認為是腎臟的“肌鈣蛋白”[47]。在納入了71例接受心臟手術(shù)并進行體外循環(huán)的兒童研究中,分析NGAL對CSA-AKI的檢驗效能,結(jié)果顯示,在CPB開始后僅2 h尿NGAL開始增加,曲線下面積(AUC)為0.99,靈敏度為1.00, 特異度為0.98[22]。MORIYAMA T等[25]研究也證實了這一點,研究顯示, AKI組和非AKI組術(shù)后3 h尿NGAL水平分別為(950.5±827.9)和(430.0±250.6) μg/g(P<0.05),AUC為0.87, 具有良好的檢驗效能。此外, SLAGLE C L等[26]發(fā)現(xiàn),在手術(shù)后發(fā)生AKI的新生兒中,其術(shù)后24 h尿液NGAL水平相較于其術(shù)前尿液NGAL水平增加了近200%, 而未發(fā)生AKI的新生兒增加小于1%, 24 h尿NGAL的AUC為0.79。除了在兒童患者中有著良好的檢驗效能,在成人患者中NGAL也擁有著優(yōu)秀的早期識別CSA-AKI的能力。在MISHRA J等[22]的報道中也得到了證實,該研究顯示在血清肌酐檢測到AKI前48 h, 尿NGAL便可早期診斷AKI。同樣,在CASAS-APARICIO G等[40]對重癥監(jiān)護室(ICU)患者的10項研究的匯總數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn),高尿NGAL水平也與不良結(jié)果相關(guān),即使此時的血肌酐水平還未達到診斷標準。此外,心臟手術(shù)相關(guān)的中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白評分(CSA-NGAL)可以通過基線測量來輔助進行術(shù)前風險評估,評分值升高能夠提示手術(shù)推遲,以便能夠在患者腎功能恢復前最大程度地避免不必要的損害[23]。因此, CSA-NGAL評分可用于心臟手術(shù)患者的術(shù)前檢查,以早期識別亞臨床AKI并采取相關(guān)干預措施以防止進一步損傷[48]。

在實際臨床應用中, NGAL除了能預測CPB所致的急性腎損傷外,對造影劑引起的嚴重急性腎損傷(CI-AKI)也有很好的預測效能。據(jù)XIAOLI L等報道[49], 在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)后血漿NGAL水平立即升高, 8 h后達到峰值,并持續(xù)24 h, 值得注意的是,該研究中NGAL水平與血清肌酐水平呈正相關(guān),作者在檢測靈敏度、特異度和受試者工作特征(ROC)曲線后,最終建議將NGAL作為CI-AKI的診斷標志物。NGAL對于患有不同程度充血性心力衰竭的老年患者也有良好的診斷作用。BOLIGNANO D等[50]研究結(jié)果表明,與對照組相比,心力衰竭患者的NGAL水平升高(P=0.000 1)。在這項研究中,最高的NGAL水平出現(xiàn)在最嚴重的IV級心力衰竭患者中,說明NGAL水平預示著患者疾病的臨床嚴重程度。此外, NGAL還能預測心力衰竭患者的病死率,在作者2年的隨訪中發(fā)現(xiàn),當患者NGAL高于基線783 ng/mL時,死亡危險比為4.08(95%CI: 1.29～12.96)[50]。此外, NGAL對于嚴重創(chuàng)傷、膿毒癥、器官移植等原因所致的AKI也有良好的預測能力[51-52], 總之NGAL的臨床應用主要局限在對各種原因?qū)е碌腁KI的早期診斷上。

雖然NGAL的診斷能力具有較高的靈敏度和特異度,但其檢測能力會受到其他物質(zhì)的干擾,正如SKRYPNYK N I等[24]所報道的,單獨的白細胞介素-6(IL-6)可以在沒有AKI的情況下增加血漿和尿液NGAL, 從而使其在任何炎癥過程中的特異度降低。此外,患者在心臟手術(shù)后經(jīng)常會根據(jù)需要服用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和抗生素,這可能也會使得NGAL特異度降低[48]。在另一項隊列研究[40]中, NGAL≥45 ng/mL的患者發(fā)生AKI的時間明顯短于那些<45 ng/mL的患者,但入院時的NGAL并不能作為發(fā)生AKI的危險因素,并且在第7天的NGAL水平的靈敏度明顯好于整個住院期間其他時間段的NGAL,這意味著NGAL預測AKI的時間窗有限,并且更高水平的NGAL閾值似乎更有助于預測AKI的進展而不是AKI的發(fā)作。總之,由于NGAL閾值仍有爭議,仍需要更多研究來優(yōu)化NGAL在早期識別CSA-AKI中的應用。

2.2 尿基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-2(TIMP-2)和尿胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-7(IGFBP-7)

TIMP-2和IGFBP-7是在細胞應激或損傷期間由腎小管細胞表達和分泌的蛋白質(zhì)。腎小管上皮細胞在細胞周期G0期處于靜止狀態(tài),很少增殖[27]。當應激或損傷時, TIMP-2與IGFBP-7表達顯著增加,從而在細胞周期G1期發(fā)揮作用,促進炎癥發(fā)生和細胞凋亡,從而阻止腎小管細胞進入消耗大量能量的細胞分裂周期[27]。

作為最有潛力的標志物,[TIMP-2]×[IGFBP-7]表現(xiàn)出良好的檢驗效能和早期預測的能力。MEERSCH M等[27]研究表明,[TIMP-2]×[IGFBP-7]在體外循環(huán)后2 h內(nèi)即可識別出AKI,AUC為0.84, 而依賴于Scr的診斷標準通常需要在接受CPB后3 d才能識別出AKI。一項包括8項研究共552例心臟手術(shù)患者的系統(tǒng)綜述和Meta分析[53]也報告了[TIMP-2]×[IGFBP-7]在CSA-AKI檢測中的可靠表現(xiàn),其匯總靈敏度為0.79(95%CI: 0.71～0.86,I2=74.2%), 特異度為0.76(95%CI: 0.72～0.80,I2=80.8%),AUC為0.868。CUMMINGS J J等[30]研究還發(fā)現(xiàn)[TIMP-2]×[IGFBP-7]有著較強的遠期預測能力,其研究表明,術(shù)中[TIMP-2]×[IGFBP-7]水平每增加10倍,患者發(fā)生2期或3期AKI的概率就會增加290%(P=0.01)。但并非所有研究都報道了[TIMP-2]×[IGFBP-7]的良好的預測能力。在GRIESHABER P等[28]研究中,對613例接受心臟手術(shù)的患者進行了隊列研究,結(jié)果顯示,[TIMP-2]×[IGFBP-7]僅能預測術(shù)后24 h早期AKI的發(fā)生(AUC為0.63,P=0.017), 而不能預測術(shù)后第6天及其以后的2～3期AKI的發(fā)生率(AUC=0.58,P=0.26)。

迄今為止,該生物標志物臨床應用主要是早期識別有可能發(fā)生AKI的高危人群,并進行相應的腎保護干預。正如一項單中心隨機對照試驗[54]報道的那樣,該實驗旨在使用生物標志物導向的不同護理措施減少成人非心臟大手術(shù)后的術(shù)后AKI的發(fā)生率。在這項試驗中,尿液[TIMP-2]×[IGFBP-7]水平超過0.3 (ng/mL)2/1 000的患者被隨機分配至常規(guī)護理組或KDIGO集束化護理組,結(jié)果顯示,通過集束化干預, AKI的發(fā)生率從48%下降到了27%[54]。另外一項單中心隨機對照研究[55]中,研究人員將心臟術(shù)后4 h尿液[TIMP-2]×[IGFBP-7]水平的成人心臟手術(shù)患者隨機分配,進行常規(guī)護理或KDIGO集束化護理,同樣發(fā)現(xiàn)干預組的AKI發(fā)病率顯著降低。

以上結(jié)果表明,[TIMP-2]×[IGFBP-7]具有強大的診斷能力,正因如此,美國食品和藥物管理局(FDA)已經(jīng)批準[TIMP-2]×[IGFBP-7]用于預測危重癥成人12 h內(nèi)的AKI[56], 但這并非意味著該生物標志物沒有局限性。當尿白蛋白>125 mg/dL時會干擾檢測結(jié)果,而當尿蛋白濃度>3 g/dL會使結(jié)果無效,尿膽紅素濃度>7.2 g/dL也會在一定程度上影響結(jié)果的準確性[57]。[TIMP-2]×[IGFBP-7]缺乏統(tǒng)一的診斷閾值以及時間節(jié)點,仍需要更多的試驗來研究該生物標志物在預防工作和干預試驗中的功能,以提高其在增強CSA-AKI預測結(jié)果方面的能力。盡管如此,[TIMP-2]×[IGFBP-7]的批準應用是為研究一種可靠、準確的識別早期腎損傷的方法而向前邁出的重要一步。

2.3 肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)

L-FABP是一種14 kDa的脂肪酸結(jié)合蛋白[32]。當腎近端小管因各種原因產(chǎn)生大量過氧化物時,會使得L-FABP不能能完全被脂質(zhì)結(jié)合,從而分泌入尿液,最終導致其在尿液中的含量顯著升高[31]。研究表明, L-FABP表現(xiàn)出了良好的早期預測能力。在KHAN M B等[33]研究中納入了88例患者,其中有10例(11.4%)患者在心臟手術(shù)后發(fā)生了AKI。在AKI患者中,血清肌酐水平在手術(shù)后24～48 h開始升高,而尿L-FABP在4 h即開始升高。該研究顯示,尿L-FABP的最佳臨界值為269 ng/L, L-FABP臨界值在4 h識別AKI的靈敏度為0.83, 特異度為0.83, 陽性和陰性預測值為0.38和0.97。

在臨床上, L-FABP聯(lián)合CPB時間可以幫助識別心血管手術(shù)中AKI高危人群。簡單來說,在CPB時間評估術(shù)后AKI的風險后,16～18 h的尿L-FABP表現(xiàn)出更好的辨別能力,其AUC為0.72, 通過這種方法可以很好地鑒別出術(shù)后7 d內(nèi)有可能發(fā)生AKI的高危患者,從而實現(xiàn)早期干預[58]。NARUSE H等[59]研究發(fā)現(xiàn),入院時尿L-FABP水平是心臟重癥監(jiān)護病房(CICU)患者不良臨床結(jié)局的有力預測指標,當尿L-FABP與肌酐聯(lián)用時可顯著改善CICU患者的遠期臨床結(jié)局。此外,基線尿L-FABP水平是預測急性失代償性心力衰竭患者AKI的可靠生物標志物,AUC為0.93, 靈敏度為0.94, 特異度為0.87[34]。

不過,由于L-FABP在肝臟中轉(zhuǎn)運,當患者合并肝臟疾病時,尿液中的L-FABP對早期預測CSA-AKI的特異度可能會降低,甚至失去診斷價值[60]。此外,一些現(xiàn)有的腎臟疾病,包括非糖尿病慢性腎病、早期糖尿病腎病、多囊腎病和特發(fā)性局灶性腎小球硬化等,都可能會影響尿L-FABP的診斷性能。

2.4 腎損傷分子-1(KIM-1)

KIM-1是一種1型跨膜糖蛋白,缺血和腎毒性條件下在近端小管細胞中表達[61]。正如HAN W K等[35]報道, KIM-1有良好的診斷特異度。該研究表明,小兒心臟手術(shù)AKI患者的KIM-1水平高于對照組, CPB后12、24、36 h, KIM-1診斷AKI的AUC分別為0.83、0.78、0.84。一項Meta分析[36]顯示, KIM-1在心臟手術(shù)人群中診斷AKI的靈敏度為0.74(95%CI: 0.63～0.84), 特異度為0.84(95%CI: 0.76～0.90)。

尿KIM-1水平與腎組織損傷的程度相對應,可用于預測ATI患者的不良腎臟結(jié)局。特別是對于高度懷疑患有ATI但不適合進行腎活檢的患者來說,尿KIM-1可以提高檢測嚴重ATI的靈敏度和特異度,使臨床醫(yī)生能夠更早地進行干預和治療[29], 這是該生物標志物所特有的功能。OLVERA-POSADA D等[62]研究表明, KIM-1的臨床意義除了能夠早期識別AKI外,還在于能夠量化腎損傷的程度以調(diào)整治療方案。

然而, KIM-1容易受到炎癥性疾病的影響,此外,糖尿病、高血壓動脈粥樣硬化性腦缺血等合并癥會同樣對尿KIM-1濃度產(chǎn)生顯著影響,上述因素最終導致其預測AKI的能力下降[63]。

3 新興生物標志物

3.1 Dickkopf相關(guān)蛋白3(DKK3)

尿DKK3, 一種小管間質(zhì)纖維化的調(diào)節(jié)因子,被認為是腎小管應激的標志[61]。在SCHUNK S J等報道中,術(shù)前尿DKK3水平預測術(shù)后AKI的AUC為0.78(95%CI: 0.75～0.82,P<0.000 1), 且術(shù)前高水平DKK3往往預示著長期腎功能的顯著降低,并提示了AKI向慢性腎臟病的轉(zhuǎn)變。SCHUNK S J等[37]還發(fā)現(xiàn),入院時尿DKK3/肌酐比值>471 pg/mg的患者CSA-AKI發(fā)生率顯著增加,所以作者推薦將DKK3用于CSA-AKI高危患者的術(shù)前篩查[37]。

DDK3的臨床意義在于其可輔助識別無臨床腎病表現(xiàn)而存在潛在腎損傷風險的患者,從而使高DDK3水平的患者能通過術(shù)前腎保護措施,最大程度地改善臨床預后。此外,術(shù)前高水平DDK3可預測冠狀動脈造影后AKI的發(fā)生,并提示可能會發(fā)生腎小管的亞臨床損傷[64]。DDK3的局限性主要表現(xiàn)在研究樣本量有限,多為單中心研究,且大多為回顧性和觀察性研究,無法評估因果關(guān)系,不僅如此, DDK3與其他腎病標志物,如NGAL、KIM-1等聯(lián)合應用及比較的研究還很少,因此未來需要進一步擴大樣本規(guī)模、設(shè)計前瞻性研究、開展機制研究等來優(yōu)化和擴展其在腎臟領(lǐng)域的應用。

3.2 腦啡肽原a 119-159 (Penkid)

Penkid是一種5 kDa的肽,通過與阿片受體結(jié)合參與多種生理過程,其在許多組織中表達,但在腎組織中尤其密集[38]。Penkid體內(nèi)半衰期長,采集后穩(wěn)定,不易分解,更重要的是其不是血漿結(jié)合蛋白,僅在腎小球中被過濾[65]。BEUNDERS R等[39]觀察到Penkid血漿濃度與腎小球濾過率呈正相關(guān), Penkid能預測患者的28 d病死率,因此其被認為是腎小球濾過損傷的生物標志物。

目前鮮有將Penkid用于CSA-AKI預測的報道,但在急性心力衰竭患者中Penkid已成為預測腎功能惡化(WRF)的最有希望的標志物[66]。在上述研究中,PenKid與WRF相關(guān)(AUC為0.65,P<0.001)。在匯集隊列的多變量邏輯回歸分析[66]中, Penkid顯示出與腎功能惡化的獨立關(guān)聯(lián)(調(diào)整后的OR為1.74,P=0.004)。

Penkid的臨床意義是可以通過其水平預測患者預后,據(jù)DéPRET F等[41]報道,在未被診斷為AKI的患者中,高Penkid水平患者的病死率顯著高于Penkid濃度較低的患者。此外,使用PenKid預測AKI 可為不符合當前 AKI 定義的患者提供更好的表型分析,進而改善被這些患者的預后[41]。然而,將PenKid用于CSA-AKI的早期預測的相關(guān)報道數(shù)量有限,PenKid以及與其他指標的結(jié)合是否可以進一步提高CSA-AKI的早期診斷的能力還有待觀察。

3.3 微小RAN(miRNA)

miRNA是一種由21～23個核苷酸組成的內(nèi)源性非蛋白質(zhì)編碼RNA序列,生理狀態(tài)下以游離狀態(tài)穩(wěn)定地存在于血液和尿液中[43],近年來有研究發(fā)現(xiàn)miRNA會參與炎癥反應、缺血再灌注損傷等過程,從而促進AKI的發(fā)生發(fā)展[42]。臨床研究[44]表明, miRNA-21有潛力識別CSA-AKI風險較高的患者,在這項研究中,作者納入了115例接受心臟手術(shù)的患者,分別在術(shù)前和術(shù)后4 h測量miRNA-21。結(jié)果發(fā)現(xiàn),發(fā)生CSA-AKI患者的基線miRNA-21顯著低于未發(fā)生CSA-AKI的患者,當miRNA-21水平低于0.31時,患者發(fā)生AKI的相對危險度為3.11。研究[45]表明, CSA-AKI患者手術(shù)后miR-10a-5p水平較低,其水平與損傷嚴重程度相關(guān),并且聯(lián)合乳酸水平一起提供了良好的AKI預測能力,其AUC為0.82。

miRNA是近些年新興的生物標志物,不同miRNA和AKI或CSA-AKI的相關(guān)研究[67- 68]均陸續(xù)有報道,如miRNA-30c-5p、miRNA-192-5p、miRNA-192等,總之miRNA有成為CAS-AKI的早期預測中的強有力標志物的潛力。但是, miRNA對于CSA-AKI早期診斷能力大多是從動物模型推斷得到,臨床證據(jù)不足,而且其信號通路復雜,并且其表達容易受到各種因素(年齡、性別、合并的其他疾病等)影響,從而導致結(jié)果的準確性受到影響[42- 43]。

4 生物標志物的聯(lián)合應用

近年來,生物標志物的聯(lián)合應用在早期發(fā)現(xiàn)AKI中的作用逐漸受到人們關(guān)注。例如, ARUN O等[69]注意到糖尿病患者尿NGAL和血清胱抑素C(CysC)水平的聯(lián)合測定能較血尿素氮和血清肌酐更早發(fā)現(xiàn)AKI, 該研究通過生物標志物的聯(lián)合應用將診斷時間窗提前了約12 h。一項評估尿NGAL聯(lián)合KIM-1的療效的前瞻性觀察研究[70]表明,尿NGAL靈敏度更高,而KIM-1似乎特異于缺血腎損傷, 2種標志物聯(lián)合使用的AUC為0.906。一項納入603例成人心臟手術(shù)的研究結(jié)果顯示,聯(lián)合應用術(shù)后1 h尿液NGAL、KIM-1、白細胞介素-18(IL-18)和血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C, 可以早期識別出發(fā)生嚴重不良后果(院內(nèi)死亡或行腎臟替代療法)的患者[71]。LEE T H等[58]的研究結(jié)果也表明,聯(lián)合術(shù)后6 h尿L-FABP和NGAL預測AKI的能力要強于單獨使用尿L-FABP, 兩者AUC分別為0.929和0.868。

目前來看聯(lián)合多種生物標志物對CSA-AKI進行診斷及預后評估可能較單個標志物更具優(yōu)勢,但是標志物聯(lián)用尚缺乏大規(guī)模、多中心的臨床研究支撐,且其聯(lián)用過程中存在的方法學問題也不可忽視。MEISNER A等[72]首次指出在聯(lián)用生物標志物的研究中至少存在一種偏倚(其中選擇偏倚最為常見),并建議研究者在后期進行數(shù)據(jù)整理時對研究隊列進行分層分析,在將來的科學研究中要更加注重研究設(shè)計的嚴謹性與數(shù)據(jù)分析的縝密性,以進一步評估生物標志物聯(lián)用的真實診斷價值。

5 總 結(jié)

在CSA-AKI的早期診斷中,生物標志物變得越來越重要,雖然一些新的生物標志物也已經(jīng)被開發(fā)出來,但不可否認的是,每個生物標志物都有著各自的優(yōu)缺點。所以,未來研究的重點應該集中在生物標志物的聯(lián)合應用上,以期能夠形成生物標志物之間的互補,從而為臨床早期識別CSA-AKI提供最大的可能,并且未來仍需開展多中心、大樣本前瞻性對照性試驗研究,以進一步明確生物標志物聯(lián)用的真實診斷價值。