中藥單體治療膿毒癥急性肺損傷的研究進展

付晨菲，梁 群，李建龍

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學，哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150040）

膿毒癥（sepsis）是由細菌感染引起的全身性炎癥反應而導致危及生命的器官功能障礙[1]。膿毒癥可導致膿毒性休克和多器官功能障礙綜合征，全球每年有超過500 萬人因其死亡，因此膿毒癥及其并發(fā)癥已被世界衛(wèi)生組織認定為重大健康問題[2]。在膿毒癥發(fā)生期間，肺是最脆弱且最先受影響的器官，可由肺部感染導致急性肺損傷（acute lung injury，ALI）。值得注意的是，膿毒癥急性肺損傷的死亡率高于由其他因素所引起的ALI 的死亡率[3]。由于炎癥反應存在不易被控制、持續(xù)時間長的特點[4]，是導致膿毒癥及其并發(fā)癥產(chǎn)生和惡化的關(guān)鍵因素，因此，迫切需要尋求新的抗炎療法用于膿毒癥的治療。然而，抗生素的濫用導致細菌耐藥性增強，液體復蘇、機械通氣等療法無法根治病癥，越來越多的替代療法被研究以開發(fā)新的膿毒癥ALI 治療措施。作為一種替代和補充療法，中醫(yī)藥在疾病治療中的有效性和安全性逐漸受到世界的認可[5]。例如，在抗擊新冠肺炎過程中，中醫(yī)藥已被證明，可以改善機體免疫力并有效治療和緩解COVID-19[6-9]。中醫(yī)理論認為，膿毒癥ALI 應歸屬于“外感發(fā)熱疾病”，根據(jù)其表現(xiàn)出的“暴喘”“痰瘀”“熱毒”等病癥，膿毒癥ALI 的治療原則遵循清熱解毒、活血化瘀、扶正固本和通里攻下之法[10-11]。臨床實驗證明，中藥在抑制炎癥通路、調(diào)節(jié)免疫反應、降低氧化應激和維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等方面顯示出獨特的有效性[12-15]，能夠減輕和治療膿毒癥引起的急性肺損傷。因此，本文綜述了中藥單體及有效成分治療膿毒癥急性肺損傷的療效和作用機制，以期為中醫(yī)藥治療膿毒癥及其并發(fā)癥提供理論基礎(chǔ)和經(jīng)驗支持。

1 膿毒癥急性肺損傷的發(fā)病機制

膿毒癥急性肺損傷是由細菌和病毒感染引起的嚴重膿毒癥并發(fā)癥。膿毒癥ALI 以彌漫性肺泡損傷、肺水腫形成、中性粒細胞源性炎癥和表面活性物質(zhì)功能障礙為特征[16]。臨床上，膿毒癥ALI 表現(xiàn)為肺順應性降低、嚴重低氧血癥和雙側(cè)肺浸潤，隨后是纖維增生階段，該階段可演變成肺纖維化，最終導致患者因呼吸衰竭而死亡。氧化應激和炎癥反應在膿毒癥ALI 發(fā)展過程中起重要作用[17]。感染后，肺內(nèi)皮和上皮屏障遭到破壞，導致液體和蛋白質(zhì)滲透性增加，引起肺泡水腫。過度的炎癥反應導致肺泡腔中的中性粒細胞、單核細胞、炎性細胞因子和紅細胞的積聚，誘導細胞凋亡進而損傷肺泡上皮細胞[18]。此外，促炎細胞因子[如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素（IL)-6 和IL-1β]不受控制地產(chǎn)生會活化內(nèi)皮細胞，使黏附分子上調(diào)，導致中性粒細胞在肺泡腔中沉積[19]。這些聚集行為由于具有強大的吞噬能力、黏附功能和產(chǎn)生有毒代謝物的能力，最終加速肺損傷。

中醫(yī)認為，膿毒癥ALI 的內(nèi)在病因是“內(nèi)傷情志”“勞欲傷神”所致的正氣虛弱；而外在病因則與外感“六淫邪氣”有關(guān)[20]。正氣虧虛，邪氣入肺，致“痰瘀熱毒”內(nèi)阻肺絡，肺氣不足，宣發(fā)肅降失常，表現(xiàn)為“喘證”[21]。根據(jù)中醫(yī)學的基本理論，治療感染性疾病有兩種策略，分別為祛邪和扶正。中醫(yī)藥在膿毒癥早期抑制炎癥反應的作用是通過阻斷致病因素的祛邪策略實現(xiàn)的。扶正法則與提高機體抗病能力的治療方法相一致，其治療重點在于提高機體的抗感染免疫力。

2 中藥單體及有效成分

中藥單體及其有效成分具有化學結(jié)構(gòu)明確、療效確切、易于質(zhì)量控制等特點，通過多途徑、多靶點對不同病情發(fā)展階段的膿毒癥ALI 進行“個體化療法”，以維持機體平衡。清熱解毒類、通腑下熱類、活血化瘀類和扶正固本類中藥在治療膿毒癥ALI 方面有顯著效果。當患者處于膿毒癥毒熱內(nèi)盛期應施以清熱解毒、通腑下熱類中藥；于瘀血阻滯期和痰瘀互結(jié)期應以活血化瘀類中藥治療；于膿毒癥恢復期多以扶正固本類中藥為主[22]。因此，本文將著重對黃連、大黃、丹參、黃芪等四味中藥單體及有效成分在治療膿毒癥急性肺損傷方面的研究進展進行總結(jié)和概述，期望為開發(fā)治療膿毒癥ALI 的臨床創(chuàng)新藥物提供科學思路。

2.1 黃連

黃連具有清熱解毒、燥濕瀉火之功效，用于癰瘡腫毒、心火亢盛、高熱神昏等[23]。黃連的藥理作用廣泛，對細菌和真菌有廣譜的抗菌活性，能夠明顯抑制急慢性炎癥反應。網(wǎng)絡藥理學結(jié)果顯示，黃連通過下調(diào)TLR4、IL-6 和TNF-α 等炎癥細胞因子的表達和釋放，起到抗炎作用，同時還可清除自由基從而抑制線粒體脂質(zhì)過氧化，發(fā)揮治療膿毒癥的作用[24]。

黃連素又稱為小檗堿（berberine, BBR），是黃連中含量最高的有效成分，屬于異喹啉生物堿[25-26]。黃連素被廣泛用于中醫(yī)藥治療細菌感染類疾病中，具有抗炎、抗菌、抗微生物、抗炎和抗氧化等藥理活性[27]。黃連素通過抑制多種促炎細胞因子的過度產(chǎn)生，抑制免疫細胞滲入肺組織，以及防止肺水腫和凝血，可以緩解脂多糖誘導的膿毒癥肺組織病理變化，從而減輕膿毒癥ALI[28]。同時，TLR4/MAPK/PI3K/AKT/NF-kB 和Msr1/ Caspase-11 信號通路在膿毒癥ALI 期間發(fā)揮著重要的作用，可以提供用于治療膿毒癥ALI 的治療靶點[29-31]。ZHANG 等[32]證明了黃連素通過α2-腎上腺素受體抑制TNF-α 的產(chǎn)生和細胞質(zhì)磷脂酶A2 表達來減輕LPS 誘導的肺損傷。武曉靈等[33]使用鹽酸小檗堿治療膿毒癥誘導的肺損傷小鼠，研究發(fā)現(xiàn)，BBR 可能通過抑制肺組織中NF-κBp-P65 信號通路的表達水平以減輕小鼠肺組織的炎癥反應。表小檗堿是黃連中另一種有效成分，吳嘉思等[34]通過LPS 誘導的膿毒癥ALI 小鼠模型研究表小檗堿對CD39-NLRP3-GSDMD 焦亡路徑的調(diào)控機制。研究結(jié)果表明，表小檗堿通過上述路徑抑制IL-1β、MCP-1 和IL-17A 的水平，進一步逆轉(zhuǎn)膿毒癥ALI 小鼠的肺損傷和肺腫脹。

黃連堿（coptisine）是從中藥黃連中提取的天然小分子化合物，通過調(diào)節(jié)NF-κB、MAPK、PI3K/Akt、NLRP3 炎癥小體、RANKL / RANK 和Beclin1/Sirt1 等途徑的信號轉(zhuǎn)導，具有抗癌、抗炎、抗菌等作用[35]。WU 等[36-37]在脂多糖（LPS）和尿酸單鈉晶體（MSU）刺激的小鼠中檢查黃連堿的抗炎作用。黃連堿不僅通過影響半胱天冬酶-3 與斑點樣蛋白之間的結(jié)合來阻止NLRP1 炎癥小體組裝，而且還通過失活核因子-κB 途徑降低NLRP3 表達來抑制炎癥小體啟動。此外，黃連堿通過阻斷體內(nèi)NLRP1 炎癥小體活化來阻止LPS 介導的IL-3β 產(chǎn)生和MSU 介導的小鼠爪子水腫。黃連堿通過抑制半胱天冬酶-3 阻斷NLRP1 炎癥小體活化，可能有助于治療膿毒癥ALI等疾病。

2.2 大黃

大黃具有清熱解毒、通腑瀉下、利濕退黃等功效[38]。它在《傷寒論》和溫病理論中作為一種清熱解毒和涼血瀉下類中藥被普遍采用，以減少發(fā)熱，促進血液循環(huán)，清除身體炎癥[39]。大黃可保護胃腸道、肺和肝臟免受膿毒癥引起的損傷，具有抗炎、抗感染和免疫調(diào)節(jié)等功能，可通過減少氧化應激和炎癥反應，改善微循環(huán)障礙，維持機體免疫平衡[40]。大黃通過減少TNF-α、IL-β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17 和磷脂酶A2 活性的產(chǎn)生和分泌，并抑制血小板活化因子（PAF）的產(chǎn)生，通過上調(diào)CD4+淋巴細胞表達對膿毒癥大鼠具有保護作用[41]。研究表明，大黃具有保護肺泡上皮和血管內(nèi)皮的作用，通過抑制一氧化氮（NO）和誘導性一氧化氮合酶（INOS）的活性，有效改善膿毒癥肺損傷[42]。

大黃素（emodin）是大黃有效成分之一，在防治膿毒癥ALI 中已取得一定的研究進展。大黃素通過重新激活自噬、抑制mTOR/HIF-1α/VEGF 信號通路和抑制NF-κB 信號通路有效抑制LPS 誘導的ALI[43-44]。此外，大黃素還通過降低前B 細胞集落增強因子的表達、促進肺泡上皮屏障功能、增強PMN凋亡和上調(diào)AQP1 和AQP5 的表達來預防急性炎癥誘導的ALI[45]。此外，蛋白質(zhì)組學分析顯示，大黃素對SAP 誘導的ALI 的保護作用可能與Lamc2、Serpina1 和Serpinb1 相關(guān)[46]。大黃酸（rhein）也是藥用大黃的重要成分之一，具有抗炎、抗氧化、抗病毒等多種生物活性。大黃酸通過抑制促炎細胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-18 和IL-33 的產(chǎn)生，有效地抑制了小鼠肺部感染和肺損傷。這些作用可能與抑制NF-κB 介導的NLRP3 炎性體活化有關(guān)。實驗中以利巴韋林為陽性藥物，結(jié)果表明120 mg·kg-1大黃酸和46 mg·kg-1利巴韋林的抗肺損傷和抗炎作用相當[47]。大黃酚（Chrysophanol）則通過抑制NFκB p65、ERK1/2 通路，促進膿毒癥ALI 模型大鼠巨噬細胞向M2 型極化，下調(diào)肺組織中半胱天冬酶的表達量，從而緩解膿毒癥ALI[48]。

2.3 丹參

丹參具有活血化瘀、養(yǎng)血安神、清心除煩、涼血消癰等功效[49]。《溫病條辨》中使用丹參作為清營湯中的一味中藥，主治膿毒癥、腸傷寒或其他熱性病證；中醫(yī)典籍《醫(yī)學衷中參西錄》中的清涼華蓋飲由丹參、甘草、知母和生明沒藥組成，用于肺中腐爛、浸成肺癰等肺膿腫的治療[50]。現(xiàn)代藥理學研究認為，丹參具有抗炎活性、抗氧化活性、抗腫瘤活性、抗肺纖維化活性等[51]。因此，丹參作為一種活血化瘀類中藥，在治療膿毒癥及其并發(fā)癥等感染性疾病方面有巨大的潛力。研究表明，丹參和黃芪組成的益氣活血方通過調(diào)節(jié)TLR-4、I-RAK-1、NF-κB 信號通路，抑制相關(guān)mRNA 及其蛋白的表達，能夠減輕LPS 致ALI 大鼠的炎癥反應和肺水腫，起到治療ALI 的作用[52]。黃芪-丹參提取物還能通過下調(diào)肺組織中ICAM-1、NF-κB（p65）的表達水平，實現(xiàn)對LPS 所致ALI 大鼠的有效治療[53]。張靜等[54]發(fā)現(xiàn)，丹參可以減輕LPS 誘導的ALI，其作用機制是通過抑制TLR-4/NF-κB 信號通路激活而減輕炎癥反應程度。

丹參酮IIA（Tanshinone IIA，Tan IIA）是丹參的主要脂溶性成分，具有抗炎和抗氧化活性[55]。丹參酮IIA 具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，在免疫細胞的發(fā)育和功能中發(fā)揮著重要作用。丹參酮IIA 通過調(diào)節(jié)免疫細胞的功能和激活來減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，并恢復異常的信號通路[56]。它還可以調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導途徑，即TLR/NF-κB 途徑和MAPKs/NF-κB 途徑，因此，丹參酮IIA 具有抗炎、抗凝血、抗血栓和神經(jīng)保護作用[57]。ZHAO 等[58]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮IIA通過調(diào)節(jié)巨噬細胞極化改善肺泡上皮修復，同時抑制NF-κB 和缺氧誘導因子HIF 信號通路的激活，從而預防ALI 誘導的炎癥。丹參酮IIA 還可以通過抑制PI3K/AKT 信號通路，調(diào)控中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）表達水平，減輕炎癥反應，實現(xiàn)防治膿毒癥ALI 的目的[59]。根據(jù)邱然等[60]研究，丹參酮IIA 對p38MAPK/ERK 信號通路的抑制作用可降低膿毒癥ALI 大鼠的炎癥因子水平，保護肺損傷。歐好等[61]探討了丹參酮IIA 對膿毒癥ALI 多糖包被的作用機制。該研究表明，丹參酮IIA 干預使膿毒癥ALI 小 鼠BALF 中syndecan-1、heparin sulfate 及thrombomodulin 等多糖包被降解產(chǎn)物水平降低，提示丹參酮IIA 可通過抑制炎癥反應和氧化應激保護血管內(nèi)皮多糖包被結(jié)構(gòu)，從而減輕膿毒癥ALI。

2.4 黃芪

黃芪具有補氣升陽、利水消腫，生津養(yǎng)血、托毒排毒等功能[62]。《本經(jīng)》中指出黃芪有“補虛”之效，用于治療“氣虛”綜合征[63]，能夠“以益元氣而補三焦”，屬于扶正固本類中藥，是補益肺、脾、腎虛損之藥[64]。黃芪的有效成分有黃酮類、皂苷、多糖和氨基酸[65]，黃芪及有效成分表現(xiàn)出各種藥理活性，包括抗氧化、抗炎、抗癌、抗糖尿病、抗病毒、抗腫瘤、抗驚厥、免疫調(diào)節(jié)和其他活性[66-67]。《本草乘雅》有言“黃芪可以實衛(wèi)而斂汗”，因此，利用黃芪益氣固表的作用，以此治療“肺癰”等虛寒和肺氣不足的外感疾病[68-69]。洪春霞等[70]的研究證明，黃芪可能通過調(diào)控mTOR/p70S6K 信號通路改善肺損傷的炎癥反應。沈楨巍等[71]通過大鼠模型研究，黃芪丹參提取物對肺損傷的治療機制，研究結(jié)果表明，黃芪丹參提取物通過上調(diào)中性粒細胞IL-4Rα 表達，同時促進Caspase-3 的水解活化使中性粒細胞死亡，最終降低肺部炎癥反應從而改善肺損傷。

黃芪甲苷（astragaloside IV, AS-IV）和黃芪多糖（Astragalus polysaccharide, APS）是中藥黃芪的主要活性成分，具有改善氣道重塑、抗氧化、抗炎癥、降低氣道高反應性等藥理活性[72-73]。黃芩甲苷能夠有效治療肺損傷，對肺部有一定的保護作用[74]。黃芪甲苷能夠降低血清中的肺濕干比和IL-6、TNF-α和IL-1β 的水平，還可以改善BALF 中的氧化應激水平，恢復肺組織中的GSH 水平，并降低肺組織中的鐵含量[75]。WANG 等[76]證明，黃芪甲苷通過激活大鼠模型中的AMPK/mTOR 通路來增加自噬通量和炎癥。LIU 等[77]在LPS 誘導的MLE-12 細胞中建立了體外肺損傷模型，黃芪甲苷通過下調(diào)自噬水平，導致LC3II、Beclin-1 和ATG5 的表達水平下降。趙雅彬等[78]探討了黃芪甲苷對膿毒癥大鼠肺損傷的作用機制，可能通過抑制HMGB1/NF-κB 通路、減少NF-κB p65 磷酸化蛋白表達降低炎癥反應，發(fā)揮治療膿毒癥ALI 的作用。黃芪多糖對治療膿毒癥的作用機制已被研究，徐智敏等[79]基于膿毒癥小鼠模型探討APS 對患病小鼠肺組織炎癥因子水平和細胞免疫的影響。該研究表明APS 通過調(diào)控NF-κB 的活性改善Th1/Th2 和Th17/Treg 細胞、促炎因子/抑炎因子的失衡，抑制膿毒癥小鼠體內(nèi)的炎癥水平，增強免疫功能。

3 總結(jié)與展望

膿毒癥是感染、嚴重創(chuàng)傷、休克和燒傷等患者常見的高死亡率并發(fā)癥。然而，基于抗生素的組合療法導致發(fā)生機體肝損傷、腸道菌群失調(diào)和真菌感染等不良反應，可能會進一步加重膿毒癥及其并發(fā)癥。中醫(yī)藥建立了完整的流行病和地方病診治體系，具有豐富的治療感染性疾病歷史和臨床實踐經(jīng)驗，如《傷寒雜病論》《溫病細析》等。在膿毒癥及其并發(fā)癥治療中，中藥單體及有效成分具有抗炎、改善微循環(huán)、緩解胃腸功能紊亂、增強機體免疫系統(tǒng)和防止受累器官損傷等多種作用。鑒于中藥化學成分的復雜性和有效成分的不確定性，多數(shù)研究一直致力于分離處方和單味中藥的活性成分用于細胞或動物研究。然而，中藥對相關(guān)器官的潛在副作用是否會加重膿毒癥患者的多器官損傷，這一重要問題還未研究透徹。因此，如何識別和評估藥物對器官功能的潛在危害是中醫(yī)藥治療膿毒癥在藥物安全性方面所面臨的主要挑戰(zhàn)。近年來，雖然傳統(tǒng)的分子生物學研究、網(wǎng)絡藥理學預測、分子對接分析和可視化分析揭示了中藥單體及有效成分治療膿毒癥及其并發(fā)癥的潛在靶點，但是缺乏標準化和大規(guī)模臨床研究限制了中醫(yī)藥在治療感染性疾病中的臨床價值。未來，需要多學科的聯(lián)合努力來系統(tǒng)、科學、完整地闡明用于治療膿毒癥的中藥物質(zhì)基礎(chǔ)，全面推進中醫(yī)藥現(xiàn)代化建設進程。