中醫藥治療子宮內膜異位癥痛經的研究進展

董美娜，孫建國，葉 聰，李 琳

（吉林大學中日聯誼醫院婦科，長春 130033）

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMs）是子宮內膜組織，包括腺體和間質，在子宮以外的位置異常生長。EMs 是僅次于子宮肌瘤的第二常見良性女性生殖系統疾病[1]。大約15%的育齡婦女患有EMs，但實際發病率更高，因為這個數字只針對有癥狀的病例。EMs 以慢性盆腔疼痛、繼發性痛經、月經困難、不孕、異常子宮出血等為特征。作為較嚴重的癥狀之一，繼發性痛經是指月經前或月經期間的疼痛或痙攣。在78.7%的EMs 女性中，痛經是導致診斷的癥狀，并嚴重降低了患者的生活質量。EMs 痛經的病理生理學可能包括免疫因素、前列腺素過量產生導致缺血、機械感受器激活、新生血管生成、神經因素[2]等。

EMs 痛經的治療可以是內科和/或外科手術。對于癥狀輕微的病例，非類固醇抗炎藥在緩解月經疼痛方面起著重要作用。然而，對這些藥物無效的病例，可以通過激素替代療法進行治療以減輕疼痛，包括孕激素、雌孕酮、達那唑（雄激素衍生物）和促性腺激素釋放激素激動劑。對于那些不能接受口服藥物的患者，也可以采取手術治療。據文獻報道，大約18%的痛經婦女非類固醇抗炎藥治療無效，而接受激素替代治療的婦女罹患某些癌癥和心血管疾病的風險增加。此外，EMs 痛經還有著較高的復發率[3]。因此，迫切需要制定更好的EMs痛經治療策略。

中醫治療的優勢在于它們的簡、便、廉、驗。中醫治療是緩解許多疾病導致疼痛的有效方法，眾多學者和政府機構已建議將中醫藥納入慢性疼痛管理策略之中。因此，本文就中醫治療EMs 痛經的研究進展作一綜述。根據現有文獻，治療EMs 痛經的中醫方法主要有中藥制劑、針灸和中藥灌腸等。

1 中草藥

中草藥產品主要包括復方制劑（由兩種或兩種以上草藥組成），將所有藥物加水煎煮，加工成草藥提取物、藥丸或膠囊。

有學者認為，中藥制劑治療EMs 痛經的可能機制是：1）降低血液黏度，改善盆腔微循環，調節相關因子的表達水平。2）抑制炎癥因子白介素1（IL-1）和白介素6（IL-6）的表達。3）減少前列腺素E2（PGE2）、前列腺素F2α（PGF2α）和神經生長因子（NGF）的表達。4）抑制子宮平滑肌活動，解除子宮平滑肌痙攣[4]。

1.1 中藥湯劑

少腹逐瘀湯、溫經湯、血府逐瘀湯和當歸四逆湯是中醫治療EMs 痛經的常用方藥。許多臨床和實驗研究證實，中藥湯劑在治療EMs 痛經中具有重要作用。

1.1.1 少腹逐瘀湯 少腹逐瘀湯出自清代王清任的《醫林改錯》，至今仍在臨床上廣泛使用。少腹逐瘀湯主要用于寒凝血瘀所致的EMs 痛經。有學者發現，少腹逐瘀湯可下調腫瘤壞死因子α、白細胞介素IL-6 和IL-8 的表達，下調細胞外調節蛋白激酶、血管內皮生長因子和基質金屬蛋白-9 的表達，下調核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶和絲裂原激活的蛋白激酶的蛋白表達，從而影響MAPK/ERK 信號通路，成為治療EMs 的有效方法。少腹逐瘀湯可通過誘導EMs 大鼠在位內膜基質細胞的凋亡來抑制在位內膜的增殖。一項隨機對照試驗（RCT）顯示，少腹逐瘀湯比布洛芬膠囊能更有效地緩解痛經。將40 名患者隨機分成2組，分別應用少腹逐瘀湯和布洛芬膠囊進行治療，3個月后，總有效率分別為90%和70%[5]。少腹逐瘀湯可抑制細胞增殖，促進細胞凋亡，抑制血管生成和缺氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF1α）的表達，也有助于預防EMs 術后復發[6]。

1.1.2 溫經湯 自漢代以來，溫經湯廣泛用于治療沖任虛寒，瘀血阻滯的各種婦科病證。溫經湯對EMs 小鼠模型異位內膜的生長有抑制作用，降低炎癥因子水平，改善炎癥反應。在臨床上，結果與動物試驗結果相似。與米非司酮相比，溫經湯能顯著降低患者血清中的CD4+、CD4+/CD8+T 細胞、白細胞介素IL-4 和IL-10 水平，從而減輕疼痛。此外，湯艷秋等[7]選擇60例患者，隨機分為治療組（溫經湯）和對照組（布洛芬緩釋膠囊），療程3 個月。治療組總有效率為90.0%，明顯高于對照組的76.7%，且2 組視覺模擬評分（VAS）評分均明顯下降。溫經湯對EMs 痛經有較好的療效，值得臨床推廣應用。

1.1.3 血府逐瘀湯 血府逐瘀湯出自清代王清任的《醫林改錯》。EMs 痛經的主要病機是血瘀證，所以血府逐瘀湯或少腹逐瘀湯被廣泛應用。血府逐瘀湯作用于多個EMs 靶點，并通過影響腫瘤壞死因子和雌激素水平參與調節多種信號通路[8]。血府逐瘀還可以降低EMs 患者的VAS 評分，并能緩解疼痛[9]。

1.1.4 當歸四逆湯 當歸四逆湯組成：當歸、桂枝、芍藥、細辛，各二錢半，通草、甘草，各一錢半，是治療EMs 痛經的常用方藥。現代藥理研究，當歸可促進與抗血栓和抗血小板聚集相關的造血祖細胞的增殖。細辛具有抗感染、擴血管、強心、解熱、止痛等功效。劉紅琴[10]應用當歸四逆湯配伍不同劑量米非司酮對EMs 術后療效進行評價，發現5 mg 米非司酮配伍當歸四逆湯較10 mg 米非司酮配伍當歸四逆湯可降低血清CA-125 和性激素水平，降低復發率。

1.1.5 其他湯劑 研究報道，當歸芍藥散可降低血清孕酮水平，有效調節血清前列腺素E2 和前列腺素F2α 濃度，顯著緩解內異癥痛經患者的疼痛[11]。補腎逐瘀湯治療EMs 有效率為94.12%，治療后IL-6、IL-8、TNF-α 水平明顯降低，提示補腎逐瘀湯能改善EMs 痛經及痛經患者盆腔微循環，調節相關因子表達水平，減輕疼痛[12]。一項大鼠實驗表明，清熱化瘀湯可以降低NF-κB、血管內皮生長因子和環氧合酶-2 的基因表達，從而抑制炎癥和血管生成[13]。

1.2 中藥提取物

常用中藥提取物治療EMs 痛經，包括三萜皂苷、大黃素等。都可能通過多種途徑影響細胞增殖、細胞凋亡、血管生成、免疫及炎性微環境，從而在EMs 痛經發病中發揮重要作用。

1.2.1 莪術水煎劑 莪術水煎劑能抑制EMs 模型大鼠異位內膜的生長[14]。其機制可能與異位內膜組織中JAK2、STAT3 磷酸化和蛋白過表達下調以及JAK2 和STAT3 水平降低有關。STAT3 信號被證明具有刺激細胞增殖、抑制細胞凋亡、促進血管生成、介導免疫逃逸、參與腫瘤發生發展等作用，而JAK和STAT3 的相互作用促進了這些細胞反應。此外，大鼠實驗研究表明，莪術的主要活性成分莪術烯醇具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗血小板聚集和抗血栓活性，莪術烯醇顯著降低EMs 模型大鼠腹腔液中人巨噬細胞趨化蛋白-1、遷移抑制因子、TNF-α、IL-1β 和IL-6 的水平，對腹部微環境中的炎癥反應有明顯的抑制作用[15]。

1.2.2 三萜皂苷 三萜皂苷在自然界中的分布比甾體皂苷更廣泛，主要存在于豆科、五加科和葫蘆科植物中，如人參、升麻、人參和甘草。經動物實驗表明，三萜皂苷的作用機制可能與抑制NF-κB 活性，導致IFN-γ 細胞因子分泌增加，IL-6 和TNF-α 等細胞因子表達減少，抑制EMs 的形成和發展。這些細胞因子是免疫因子，在EMs 的發生發展中起著重要作用[16]。

1.2.3 大黃素 具有免疫抑制、抗菌、抗炎和抗腫瘤等多種生物活性。大黃素通過調節整合素連接的激酶（ILK）途徑，進而通過調節各種信號轉導途徑來調節細胞的生存、增殖和侵襲，從而促進子宮內膜間質細胞向上皮細胞轉化，抑制其遷移和侵襲[17]。

1.2.4 其他中草藥提取物 其他草藥提取物也在治療EMs 方面發揮特殊作用，除了大黃酸這些都不是中藥單體[18]。它們的功能主要通過H1 受體和L 型鈣通道發揮作用，H1 受體參與前列腺素（PG）的形成和釋放。綜上所述，中藥提取物在治療EMs 痛經中起著至關重要的作用，值得進一步研究。

1.3 中成藥

中成藥是以中藥材為原料，在中醫藥理論指導下，為了預防及治療疾病的需要，按規定的處方和制劑工藝將其加工制成一定劑型的中藥制品，為不便服用中藥煎劑的患者提供新的中藥形式。中成藥攜帶方便，口感好，常用于治療EMs 的中成藥包括桂枝茯苓膠囊、莪棱膠囊、丹貝膠囊、散結鎮痛膠囊和丹莪婦康煎膏等。

1.3.1 桂枝茯苓膠囊 桂枝茯苓膠囊已被證明對治療EMs 痛經有效。現代藥理研究表明，桂枝茯苓膠囊中的有效成分具有抗炎、鎮痛和免疫調節作用。臨床研究表明，桂枝茯苓膠囊能有效降低EMs 痛經患者血清CA-125、CA-199 水平，同時能有效改善患者月經周期、月經量等中醫證候[19]。陶蓉等[20]的臨床研究表明，桂枝茯苓膠囊可以降低MEK-2、ERK-5、p-ERK、VEGF、T-cad 和VE-cad 的水平，表明GFC 通過抑制MEK 和ERK 蛋白的活性，阻斷細胞間的信號轉導途徑，抑制子宮內膜細胞的異常增殖，顯著抑制EMs 的增殖和分化。

1.3.2 莪棱膠囊 莪棱膠囊對大鼠子宮內膜組織發育有明顯抑制作用。其作用機制可能與抑制異位病變血管生成作用最強、特異性最高的促血管生成因子血管內皮生長因子及其受體有關。一項回顧性研究發現，術前應用莪棱膠囊可以改善盆腔微環境，使其更有利于手術。其機制可能是通過抑制可溶性細胞間分子-1（soluble intercellular molecule-1，sICAM-1）的表達，sICAM-1 是免疫球蛋白超家族黏附分子的成員，在損傷修復、炎癥、免疫反應和腫瘤轉移中發揮作用。此外，ELC 還能阻斷異位病變的黏連。同時，sICAM-1 的減少減少了促進血管增殖和黏附形成的作用[21]。許明桃等[22]發現，接受ELC 和米非司酮治療的患者的sICAM-1 水平高于單獨接受米非司酮治療的對照組，具體機制有待進一步研究。

1.3.3 丹鱉膠囊 丹鱉膠囊可以降低EMs 患者血清中前列腺素F2α 和前列腺素E2 的濃度，從而松弛小血管，減少盆腔瘀血，改善盆腔微循環，緩解疼痛。丹鱉膠囊具有抗炎止痛、改善血液流變學和微循環等作用，治療EMs 痛經[23]。

1.3.4 散結鎮痛膠囊 散結鎮痛膠囊中的有效成分具有顯著的生物活性，如抗炎、鎮痛、激素樣活性等。有研究表明，散結鎮痛膠囊可以作用于炎癥、細胞侵襲、轉移、凝血和平滑肌收縮，從而改善子宮內膜血管功能，改善盆腔和子宮的血液灌流，抑制平滑肌收縮，并調節免疫炎癥反應[24]。

1.3.5 丹莪婦康煎膏 臨床研究表明，丹莪婦康煎膏具有活血化瘀、疏肝、調氣、調經、止痛的功效。葉利亞等[25]根據隨機數字表法將150 例EMs患者隨機分為觀察組和對照組各75 例，對照組給予孕三烯酮治療，觀察組給予丹莪婦康煎膏治療。最終，觀察組總有效率為95.45%，顯著高于對照組的81.82%。另有研究表明，丹莪婦康煎膏可能通過調節機體免疫和抑制子宮內膜細胞的增殖、遷移和侵襲治療EMs 痛經[26]。

2 針刺和艾灸

針灸在我國已有3 000 多年的歷史，從16 世紀到19 世紀，它傳遍了歐洲和美洲。針灸研究的歷史始于18 世紀，此后迅速發展。針灸作為一種安全、易于操作的治療方法，已經引起人們越來越多的關注。針灸從最初的方法發展到包括艾灸、穴位埋線療法、電針、耳穴療法以及針灸與其他療法的結合。這些都能有效緩解EMs 引起的痛經癥狀。

在大量臨床和動物實驗的基礎上，針灸治療痛經的不同機制包括疏通經絡活血、調節免疫、激活多種神經遞質、降低血管內皮生長因子、調節體內異常的前列腺素、β-內啡肽、強啡肽、電解質和P物質水平[27-28]。在治療疾病中起著重要的作用。

2.1 針刺

針刺可以通過激活各種神經遞質或調節劑，包括5-羥色胺、去甲腎上腺素和腺苷來緩解中央和外圍區域的疼痛。XU 等[29]進行了一項系統的綜述和薈萃分析，以確定針刺治療EMs 相關疼痛的效果。干預組采用針刺治療，對照組采用假針刺、中藥或西藥治療。結果表明，干預組總有效率達95%，針刺在緩解疼痛、降低CA-125 濃度、改善臨床癥狀等方面具有明顯優勢。沈群等[30]用針刺或米非司酮治療了50 例EMs 患者，結果表明，針刺顯著減輕了痛經的程度，并降低了血清CA-125 水平。

2.2 艾灸

艾灸是傳統中醫的治療方法，通過燃燒艾草的干燥葉子來刺激穴位。相應地，艾灸的作用與燃燒干燥草藥的特性有關，也包括熱刺激。陳利芳等[31]為了證實艾灸的效果，將54 例EMs 患者隨機分為艾灸治療組和布洛芬緩釋膠囊對照組。最終，治療組VAS 評分和痛經天數均較對照組減少，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 針刺艾灸聯合治療

針刺結合艾灸是中醫的普遍做法，能有效地刺激經絡的調節功能，改善局部血瘀癥。母麗杰[32]采用針灸結合治療42 例。針刺穴位：中脘、下脘、氣海、關元、中極、外陵、水道、氣穴 （雙側） 、氣旁、太溪 （雙側） 、子宮 （雙側） ， 出針后用艾柱施行灸法， 每次灸3 壯，最終有效29 例，好轉10 例，無效3 例， 總有效率為92.86%。溫針灸是針刺結合艾灸的療法之一，在毫針針刺后，在針尾加置艾柱，點燃后使其熱力通過針身傳至體內。通過溫經和氣血循環治療疾病，有廣泛的適應證，經常用于治療疼痛。潘巧儀[33]采用溫針灸足三里、四滿、三陰交、氣海、水道、天樞、中脘等穴治療痛經患者35 例。治療3 個月后，溫針治療組疼痛評分較西藥對照組明顯降低。

2.4 針刺結合中藥治療

針藥結合是治療疾病的重要手段。針藥結合可降低血管內皮細胞生長因子，促進EMs 大鼠模型血管通透性增加、細胞外基質變性以及血管內皮細胞的遷移、增殖和血管生成。一項在EMs 大鼠模型上的實驗表明，針藥結合可提高6-酮-前列腺素F1α的水平，降低血栓素B2 的水平，調節兩者的失衡，這可能是針藥結合緩解EMs 引起的疼痛的機制[34]。崔良慧等[35]在月經前一周針刺關元、氣海、中極、子宮、三陰交、地機等穴位聯合內異煎，針藥結合組的臨床有效率86.67%高于米非司酮組60.00%，子宮動脈血流動力學及肌電相關血清學參數均降低。

2.5 穴位埋線療法

穴位埋線療法是以針灸療法為基礎。可吸收的蛋白質絲植入穴位，以保持穴位長時間的持續刺激，使局部充血易于消散[36]。叢慧芳等[37]在血海、三陰交、地機、子宮和關元埋線，每2 周6 次，連續6次，達到補腎、溫經、化瘀通絡的目的，總有效率達96.97%。

2.6 電針

電針是使用電刺激改進針灸的一種形式，可通過電傳導對穴位進行直接刺激，電流可到達針刺無法到達的區域，可有效改善血液循環。與疼痛患者相比，電針對健康患者神經系統的激活不同，它可以緩解感覺性和炎癥性疼痛。電針通過外周、脊髓和脊髓上機制激活各種生物活性化學物質來抑制疼痛。張鑫鑫等[38]采用電針針刺，氣海、關元、中極、子宮、地機、三陰交、合谷、太沖等穴位。得氣后，將G6805-I 型電子脈沖發生器安裝于雙側子宮穴、關元、中極，產生頻率為70 Hz、強度為3 mA 的連續波，而對照組給予米非司酮治療。最終，治療組總有效率為94.4%，1 年內復發率低。

2.7 針灸配合穴位貼敷

穴位貼敷是穴位與藥物的結合，通過刺激藥物對人體相應穴位的作用，疏通經絡，促進血液循環，達到治療目的。陳明等[39]治療EMs 痛經患者73 例，隨機分為觀察組36 例，采用針刺配合穴位貼敷中極、關元、子宮等穴，對照組37 例，用加味沒竭片治療。治療組和對照組的長期總有效率分別為97.1%和69.4%，顯示治療組長期療效好，且不易復發。

2.8 耳穴療法

耳穴療法是通過刺激耳廓上的腧穴治療疾病。耳穴通過多個機制有效地控制疼痛和調節免疫。耳針操作簡便，止痛效果好，持續時間長。向東方等[40]發現，耳針治療EMs 伴中、中度痛經的總有效率為91.9%。雖然在多年的臨床實踐中，醫生對EMs 所致痛經的認識有所不同，但可以從中醫基本理論出發，根據患者的身體狀況、年齡、中醫的靈活運用，辨證分型、個體化治療方案。針刺、穴位貼敷、艾灸、穴位埋線等作為止痛方法，取得了較好的臨床效果。中醫藥在治療EMs 方面具有獨特的優勢，應重視開展更多的研究，為該病的治療提供更多的循證治療。

3 中藥灌腸及其相關療法

中藥灌腸作為中醫外治法的重要組成部分，中藥灌腸將中藥湯劑從肛門送入直腸，使藥物滯留在腸道，腸黏膜吸收藥物，達到治療和預防疾病的目的。這種療法的優點是可以有效避免肝臟的“首關消除”效應和避免胃腸道的消化作用，防止藥物在到達盆腔之前被破壞，有效減輕EMs 引起的疼痛[41]。在EMs 痛經的治療中，中藥灌腸經常與中藥口服、微波理療和貼敷療法相結合。

3.1 中藥灌腸

中藥灌腸治療EMs 痛經的機制可能是通過抑制子宮內膜間充質干細胞中NF-κB 的活化，減少活化調節因子的表達和分泌，減輕炎癥和疼痛。余世強等[42]的臨床研究中，治療組采用中藥灌腸：丹參、赤芍、牡丹皮、五靈脂、延胡索、皂角刺、當歸各15 g，莪術、炮穿山甲、木香、肉桂、陳皮各10 g，全蝎3 g，對照組口服散結鎮痛膠囊治療EMs 痛經患者，15 d 為1 個療程，共3 個療程。最終治療組血清CA-125、血管內皮生長因子水平較對照組明顯降低，提示灌腸治療EMs 痛經臨床療效明顯。田海珍[43]治療EMs 相關性疼痛94 例，隨機分為中藥灌腸治療組：丹參20 g，三棱15 g，莪術15 g，穿山甲15 g，皂角刺10 g，益母草15 g，延胡索20 g，五靈脂15 g，白芍15 g，紅藤15 g，敗醬草15 g，浙貝母10 g，牡蠣15 g；并隨證加減， 肝郁氣滯者加柴胡、香附；陽虛者加桂枝、艾葉；腎虛者加續斷、桑寄生和口服米非司酮的對照組。治療組有效率為89.4%，對照組有效率為78.7%。中藥灌腸似乎可以達到事半功倍的效果。

3.2 中藥灌腸配合口服中藥

中藥灌腸結合口服中藥是治療EMs 所致痛經的最常用的治療方法。樓佩兒[44]選擇92 例EMs 患者，隨機分為觀察組和對照組。觀察組給予中藥口服配合中藥灌腸，對照組給予米非司酮。2 組患者治療后比較，中藥聯合灌腸組總有效率為91.30%，明顯高于對照組的73.91%。

3.3 中藥灌腸配合微波理療

微波理療治療婦科疾病具有操作簡單、安全、副作用小等優點。微波是一種穿透性強的高頻電磁波。利用微波熱效應的原理是擴張局部血管，促進血液循環，改善局部營養。微波療法利用微波對組織的磁熱效應來刺激直腸壁周圍的不同區域。微波治療可以收縮和軟化子宮內膜囊，加速病變周圍的血液循環，改善毛細血管通透性，緩解平滑肌痙攣，從而改善患者的臨床癥狀。唐暮白等[45]將72例EMs 患者隨機分為觀察組和對照組。觀察組采用微波配合中藥軟膏經直腸治療，對照組給予丹那唑口服，療程3 個月。觀察組緩解痛經總有效率為94.40%，對照組總有效率為77.80%。

3.4 中藥灌腸配合貼敷治療

貼敷療法的作用機理是經絡誘導傳導，藥物經皮膚吸收。此方法允許藥物在局部皮膚表面停留很長時間，刺激皮膚受體并通過皮膚到達疾病所在之處，從而使藥物持續發揮作用。中藥灌腸配合貼敷治療能明顯緩解EMs 患者的臨床癥狀，降低IL-8 水平。緩解盆腔炎的作用機制可能是通過改善宮腔局部微環境和增加盆腔血液循環[46]。

鄧路霞[47]采用中藥保留灌腸加中藥外敷與單純中藥保留灌腸相比較。結果表明，中藥保留灌腸配合中藥外敷的總有效率為93.48%，對照組為63.04%。因此，中藥灌腸配合外敷治療EMs 療效好，對縮小病灶、緩解痛經、調節卵巢軸有較高的安全性。

4 其他中醫方法

其他一些治療EMs 引起的痛經的中醫療法，包括中藥塌漬法、銅砭石刮痧法和足底按摩。中藥塌漬法是用充滿藥汁的紗布濕潤患處，使藥汁通過玄府進入毛囊，從而促進血液循環，疏通絡脈，止痛。傳統的刮痧療法具有疏通經絡、益氣活血的作用。叢慧芳等[48]將56 例EM 痛經患者隨機分為觀察組和對照組。對照組口服桂香溫經止痛膠囊，治療組采用銅砭刮痧療法。治療3 個療程后，觀察組總有效率為96.43%，明顯高于對照組的78.57%。目前還缺乏對足底按摩機制的詳細研究。

5 小結

中醫療法因其療效顯著被廣泛應用。這些治療方法可以減輕疼痛，降低復發率，提高生活質量，但并不能完全根除子宮內膜異位病變。綜上所述，中醫療法的有效原理有很強的科學基礎，研究人員對此表現出了越來越大的興趣，中醫療法標準化研究是必要的研究方向，在未來，還需要更大的樣本和隨機對照試驗來證實中醫治療EMs 痛經的有效性和安全性，并為EMs 痛經的治療提供新的方法。