新生兒紅斑狼瘡各系統表現及預后研究進展

邵樹銘 張懿敏 綜述 張曉蕊 審校

（北京大學人民醫院兒科，北京 100044）

新生兒紅斑狼瘡（neonatal lupus erythematosus,NLE）是由母體的抗-Ro/SSA抗體、抗-La/SSB抗體等自身抗體通過胎盤傳給胎兒所致［1-2］。在活產嬰兒中，NLE的發病率為0.05‰～0.08‰［3］。NLE患兒抗-Ro/SSA 抗體和抗-La/SSB 抗體的陽性率分別為86.7%和33.3%［4］。NLE 最常報告的臨床表現是先天性心臟傳導阻滯（65.2%）、皮膚損害（33.1%）和血細胞減少（15.5%），消化系統、呼吸系統和神經系統并發癥的發生率相對較低（分別為10.3%、1.3%和1.2%）［5］。抗-Ro/SSA 抗體和抗-La/SSB 抗體陽性的母親分娩的子代中，4%～16%的新生兒會發生皮膚損害，約2%會發生心臟傳導阻滯。曾分娩過心臟傳導阻滯患兒的母親，再次分娩時新生兒心臟傳導阻滯發生率可高達18%［6］。通常隨著患兒體內自身抗體消失，部分系統異常改變可自發消退［3］，然而由自身抗體導致的各系統損害是否會對患兒遠期結局造成不利影響，是患兒家屬和臨床醫生共同關注的焦點，但目前相關研究較少。本文綜述了有關NLE在皮膚黏膜、血液系統、循環系統、神經系統、消化系統、呼吸系統等方面的表現以及預后的研究進展，以期為臨床工作提供參考。

1 皮膚黏膜

皮膚病變是NLE 最常見的特征之一，見于15%～25%的NLE 患兒［7］。亞洲患兒皮膚受累患病率最高（45.2%）［5］，累及皮膚時通常表現為眶周部位的環狀紅斑［7］，累及黏膜時可表現為潰瘍［8-9］。研究發現，抗-La/SSB抗體與皮膚病變密切相關，推測該抗體可與皮膚中的抗原結合，引發炎癥反應，進而導致組織損傷［4］。NLE 患兒的皮膚病變可能在出生時或出生后幾周內出現，可累及面部、頭皮、頸部、軀干和四肢，紫外線照射會誘發或加劇這些病變［10-11］。有研究認為，局部使用糖皮質激素對于NLE的皮膚表現是有效的［12］。Barsalou 等［13］研究表明，宮內暴露于羥氯喹（hydroxychloroquine,HCQ）的患兒比未暴露組患兒皮疹出現相對延遲（6周vs 4.4周），但差異無統計學意義，這表明HCQ 在新生兒早期可能具有保護作用。

NLE患兒的皮膚變化一般出現在生后4～6個月內，最晚可在1年內，隨著患兒血液中自身抗體恢復正常可自發消退［14］。但也有研究顯示，NLE 可表現為長期的皮膚損傷殘留，如色素沉著、色素減退、毛細血管擴張等［15-16］。Levy 等［17］隨訪了106 例有皮膚表現的NLE 患兒，66%（70/106）的患兒皮疹完全消退，但仍有34%（36/106）的患兒存在皮膚后遺癥，且有些患兒存在1種以上的皮膚后遺癥。其中，毛細血管擴張占13%，色素沉著占17%，萎縮性瘢痕占9%，皮膚后遺癥的存在可能與免疫復合物的沉積、激素影響、光損傷等因素有關。因此，對于NLE 患兒的皮膚改變，需進行長期隨訪，必要時對癥干預。

2 血液系統

NLE 患兒的血液系統受累可表現為貧血、白細胞減少、中性粒細胞減少等。在Song等［18］的研究中，NLE 的血液系統表現最常見，約占51.9%，其中貧血最多（18.5%），其次是血小板減少癥（11.1%）、中性粒細胞減少癥（11.1%）、貧血合并中性粒細胞減少癥（7.4%）、血小板減少癥合并中性粒細胞減少癥（3.7%），但血液系統的改變往往是短暫的，多可自發緩解。Wang 等［19］的研究顯示，13 例患兒中有11 例出現血液系統異常，包括貧血、血小板增多、白細胞減少或中性粒細胞減少，且患兒可能合并多項血液系統異常，但4個月內均恢復正常。Yang［4］對有血液系統表現的NLE患兒給予靜脈輸注免疫球蛋白和全身性糖皮質激素后，在隨訪的1 年內，血液系統表現均恢復正常。因此，對于NLE患兒生后需注意監測血常規，以便及時發現血液系統的異常。

3 循環系統

NLE 的心臟表現包括先天性心臟傳導阻滯、室性心動過速、心肌炎和心內膜彈力纖維增生癥等，其中先天性完全性心臟傳導阻滯是NLE 最嚴重的表現，多為不可逆性損害，嚴重者可出現阿斯綜合征、合并心臟擴大、左心功能減退，也是導致死亡的主要因素［20-22］。另外，在NLE嬰兒中，房間隔缺損、動脈導管未閉等心臟結構問題常見。在Yang［4］的研究中，心臟結構缺陷的發生率高達53.3%。Jain 等［23］描述了1 例不伴心律失常的NLE患兒出現了心臟改變，生后第2天超聲心動圖表現為嚴重的雙心室功能障礙，予丙種球蛋白及甲潑尼龍治療后心功能顯著改善，生后第9天復查超聲心動圖提示雙心室功能正常。

有研究顯示，出現先天性心臟傳導阻滯的NLE 患兒抗-Ro/SSA 抗體均陽性［4］。另外有研究發現，母體抗-Ro/SSA 抗體與胎兒心肌細胞結合，可抑制胎兒心臟發育過程中凋亡細胞的清除，從而導致胎兒或嬰兒出現心律失常和心臟結構異常；抗原抗體復合物也可以通過Toll樣受體信號轉導激活巨噬細胞，這種信號會增加促纖維化因子的分泌，導致心肌纖維化［4，24］。HCQ可抑制Toll樣受體信號，從而抑制巨噬細胞分泌促纖維化因子，達到心臟保護作用。研究發現，應用HCQ 等抗瘧藥可使NLE 患兒心臟表現的風險降低98.7%［24］，并且對于既往分娩過先天性心臟傳導阻滯患兒的女性來說，應用HCQ 可將再次分娩先天性心臟傳導阻滯患兒的發生率顯著降低50%以上［25］。因此，目前推薦孕前開始使用HCQ 以預防胎兒發生心臟異常［26］。但產前糖皮質激素應用并不能改善先天性心臟傳導阻滯的胎兒/新生兒發病率或病死率，并且與較高的母嬰并發癥發生率有關［27］。因此，控制妊娠期疾病活動并予HCQ 等藥物治療，有助于減少NLE 患兒心臟表現的發生。除此之外，對于妊娠合并抗-Ro/SSA抗體、抗-La/SSB抗體陽性的女性患者，在妊娠期需定期監測超聲心動圖，及時發現完全性心臟傳導阻滯等的異常，從而指導分娩時機并及時治療［28-29］。另外，合并心臟損害的NLE 患兒早期進行心臟磁共振檢查有助于早期治療［30］，對改善預后有重要意義。

大約72.9%的心臟傳導阻滯患兒在妊娠第18～26 周被診斷，心臟傳導阻滯在歐洲或美洲患兒中更為常見（分別為49.4%和35%）［5］。大多數完全性心臟傳導阻滯患兒需要在生后第1 年安裝起搏器［31］，也有報道稱血漿置換可以降低抗體滴度，減輕臟器損害［32］。de Caluwé 等［31］對19 例系統性紅斑狼瘡患者所分娩的完全性心臟傳導阻滯患兒進行了4.5～13 年的隨訪，發現所有兒童左心室收縮功能均正常，無死亡的發生。Yang［4］隨訪了30例NLE患兒，其中Ⅱ度房室傳導阻滯患兒1例，Ⅲ度房室傳導阻滯患兒3 例。1 例Ⅲ度房室傳導阻滯患兒自動出院后死亡，另1例未安裝起搏器的患兒在4歲時持續存在Ⅲ度房室傳導阻滯，但均未發生充血性心力衰竭。但這些研究的規模均較小，隨訪時間也較短。Saxena 等［33］隨訪了239 例有心臟表現的NLE 患兒，發現NLE 的心臟表現會導致遠期的心功能不全，在其研究中，22.4%的患兒在1 歲以內、14.8%在1～17歲、28.1%在17歲以后出現心功能不全。另外，1歲以內有心功能不全的兒童中43.8%會持續到1～17 歲，而心功能正常的兒童中8.9%會在1～17歲出現心臟功能障礙，1～17歲心功能正常的兒童中6.5%會在成年期出現心臟功能障礙。可能的原因是，早期由于母體自身抗體的存在導致胎兒心臟的持續炎癥，或繼發于胎兒心動過緩導致的心臟擴大，心臟負荷過重和心臟擴大會導致心功能不全，并可能會對心臟產生持續的不利影響，因此對NLE 的心臟損害，需要注意長期隨訪。

4 神經系統

NLE 也可導致神經系統異常。在Diaz 等［34］的研究中，7%的嬰兒患有NLE 相關的良性巨頭畸形。Song 等［18］的研究顯示，27 例NLE 患兒中，6 例出現中樞神經系統表現，2 例合并無菌性腦膜炎。4 例進行了頭顱超聲檢查，其中3 例合并雙側生發基質出血Ⅰ級伴囊性改變，但均無后遺癥；1 例合并生發基質出血Ⅱ級伴腦室內出血（胎齡28+1周早產兒），最終因合并呼吸窘迫綜合征及肺動脈高壓死亡。

目前關于NLE 患兒長期神經發育結局的研究較少。有研究對完全性心臟傳導阻滯的患兒進行了隨訪，使用Griffiths 發育評估量表及Wechsler 兒童智能量表進行神經發育評估發現，所有患兒的智力均正常［35］。但也有研究報告了癲癇發作及發育遲緩病例［19］：1例2個月時出現癲癇發作，頭顱磁共振成像顯示左側大腦中動脈中風累及基底節，予預防性阿司匹林治療后未再出現癲癇發作，并在3 歲時完全康復，發育里程碑同正常兒童；另1例宮內發現完全性心臟傳導阻滯，6月齡時開始出現發育遲緩并需康復治療。但因相關研究較少，因此尚不能證實患兒的遠期預后情況，有待于長期多中心的隨訪以明確此類患兒的遠期結局。

5 消化系統

NLE 患兒消化系統的主要表現為肝臟受累，導致轉氨酶水平升高，在沒有干預的情況下，一般6 個月內可恢復正常［19］。也有報道稱可表現為結腸壞死［36］。有研究對8 例有肝臟表現的NLE 患兒給予靜脈輸注免疫球蛋白和/或全身性糖皮質激素后，在隨訪的1 年內，肝臟表現均恢復正常［4］。Song等［18］的研究顯示，27例患兒中，11例合并轉氨酶升高，其中3例伴有脾大，但所有患兒的肝臟受累表現都是暫時的，并在出生3 個月內自行緩解。也有研究指出，NLE 可合并肝大及膽汁淤積，予對癥保肝治療后恢復正常［37］。因此，在NLE 患兒生后定期監測肝功能是非常必要的。

6 呼吸系統

目前關于NLE患兒呼吸系統情況的報道很少。Pereira 等［38］報道了1 例胎齡36 周的NLE 患兒，在生后第17 天時，發生了嚴重的呼吸衰竭，考慮急性狼瘡性肺炎，激素沖擊治療后病情迅速好轉。在2歲隨訪時，患兒無呼吸窘迫表現，生長發育正常。Barreto 等［39］報道了1 例胎齡34 周的狼瘡性肺炎患兒，予丙種球蛋白及激素沖擊治療后好轉。而在Maltret 等［40］的研究中，報道了4 例NLE 合并肺動脈高壓患兒，發現所有患兒均有一定程度的低氧血癥和呼吸窘迫，并且肺部CT 顯示磨玻璃樣改變。因此，在NLE 患兒生后需監測呼吸情況，警惕狼瘡性肺炎的發生，同時需警惕有無肺動脈高壓的發生。

7 結語

綜上所述，NLE 可導致多系統的異常改變，通常隨著體內自身抗體的消失，大部分異常改變可自行消退，但仍有可能導致皮膚黏膜、循環系統、神經系統等的長期損害，因此在NLE 患兒生后需密切監測隨訪各系統表現。目前針對NLE 患兒呼吸系統、消化系統，尤其是神經系統的遠期結局的研究有限，有待進一步研究予以明確。

作者貢獻：邵樹銘負責收集、分析文獻和文章撰寫；張懿敏負責收集、分析文獻和文章修改；張曉蕊負責確定選題及文章審閱。

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