腦功能性近紅外光譜技術在新生兒領域中的研究進展

楊騫 綜述 劉云峰 審校

（北京大學第三醫院兒科，北京 100191）

新生兒腦功能發育不完善，各種疾病及外界各種因素可導致腦損傷或腦發育異常，進而出現相應的腦功能異常。新生兒腦功能成像技術可以輔助臨床醫生早期發現腦功能異常，有助于早期干預，積極改善神經預后。功能性近紅外光譜技術（functional near-infrared spectroscopy,fNIRS）屬于新發展的光學神經影像學技術，具有無創、便捷的特點，近年來逐步應用于新生兒腦功能監測。本文將介紹fNIRS 的原理、方法，并綜述fNIRS 在新生兒腦功能研究中的應用和進展。

1 fNIRS概述

近紅外光譜技術（near-infrared spectroscopy,NIRS）于1977 年由J?bsis［1］首次報告，即近紅外光可以有效地通過生物組織進行遠距離傳輸。此后，該項技術用于生物組織氧合狀態的監測。NIRS 的測量原理基于氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白的光學特性：氧合血紅蛋白對較短波長的光（約為700 nm）吸收較多，而脫氧血紅蛋白對較長波長的光（約為800 nm）吸收較多。NIRS 監測系統由光源和探測器組成。光源發射波長700～900 nm 的近紅外光到組織中，探測器通過測量經組織吸收和散射后的出射光強度，計算出氧合血紅蛋白、脫氧血紅蛋白的濃度及血氧飽和度［2］，從而反映局部組織的氧代謝情況。

1993 年，NIRS 開始用于神經影像學研究［3］。用于監測腦功能活動狀態的NIRS 技術稱為fNIRS。fNIRS 屬于多通道的NIRS 監測，可以同時反映大腦不同部位的腦氧代謝情況，整合的拓撲圖更具定位優勢。fNIRS屬于光學神經成像技術，其基本原理為神經血管耦合機制，當大腦某區域神經細胞活躍并執行某項任務時，該區域的腦血流供應增加，并進一步引起氧合血紅蛋白濃度增加和脫氧血紅蛋白濃度下降［4］，fNIRS通過監測這一過程中血紅蛋白代謝變化，反映該區域腦功能的活動狀況（圖1～2）。fNIRS 是一種無創的床邊成像技術，不受運動的影響［5］，不受電磁場的干擾，有磁場的醫療設備使用時可同時進行fNIRS 檢查［6］。因此，fNIRS尤其適用于新生兒腦功能成像，同時也是新生兒腦功能多模態成像的理想選擇。

2 語言和音樂對新生兒腦功能成像的影響

新生兒對聲音的感知和處理能力開始于妊娠晚期［7］，足月時聽覺的辨識能力趨于完善。新生兒無論清醒還是在睡眠時期，大腦都可以對外界聲音做出反應，雙側顳葉皮質和額葉皮質之間的神經功能連接明顯增強，并且清醒時聲音所引起的局部功能區連接變化更為明顯［8］，這為利用fNIRS技術研究新生兒聽覺功能狀態提供了基礎。

新生兒對語音和音樂等聲音刺激的腦反應性有其獨特的發展過程和處理模式。Uchida-Ota等［9］給37例出生2～7 d的新生兒分別聽母親語音和陌生人語音，利用fNIRS檢測兩種聲音引起的腦網絡之間的連接變化。研究顯示，相較于聽陌生人語音，新生兒在聽到母親語音時，語言與語音相關腦功能區的左右額顳葉網絡的功能連接性明顯增強。這表明新生兒在胎兒時期，已經具備明顯的語言辨別感知能力，母親的語音刺激有助于新生兒語言高級認知網絡的形成［9］。Wu等［10］使用fNIRS探討剛出生新生兒能夠識別不同音素的神經可塑性變化機制。研究中對新生兒早期分別進行自然元音和反向（向后）元音隨機序列訓練，并在5 h和7 h分別使用fNIRS測定新生兒的腦網絡激活情況。研究發現，與對照組相比，試驗組新生兒在5 h時下額區域對自然元音與反向元音的血氧動力學反應潛伏期更短；在7 h時，上顳區域和左側下頂葉區域神經活動明顯增加。表明新生兒在出生后的最初幾個小時就具有不同音素學習能力，可以對自然音節進行超快速調整。Forgács等［11］對21例新生兒語言能力的研究顯示，出生0～3 d的新生兒已經能夠感知語音的語法和口音差異，并具有對語言交流用途的感知能力。Martinez-Alvarez 等［12］給予新生兒符合語法的語音和不符合語法的語音刺激，發現新生兒右顳葉區域對不符合語法的語音激活更加顯著，表明新生兒在出生時已能夠識別出語音的語法規范。Giordano 等［13］給予新生兒不同口音的語音刺激，發現新生兒對母語口音的激活集中在左半球，對外國口音的激活集中在右半球，表明新生兒在出生后幾天內就能夠區分同一語言中的口音特征。

新生兒出生已具備較強的音樂信息處理能力。Ren 等［14］研究發現，給出生3～15 d 晚期早產兒聽音樂，當音色、動態和有節奏的音樂成分出現變化時，左側顳上回區域可出現局部血紅蛋白濃度變化，可見早產兒不同腦區對音樂的處理能力已經開始分化成熟。Nallet 等［15］分別給予新生兒AAB 式（如babamu）和ABC 式（如bamuge）鋼琴音調序列刺激，結果顯示，雙側顳葉和額頂葉皮質對AAB 式的反向血流動力學反應比對ABC 式的反應更大，表明新生兒可以從音樂中提取重復音調信息。

以上研究［9-15］揭示了新生兒語音和音樂認知功能的發育規律，這些研究結果有助于優化新生兒語言和音樂方面的早期發育，也可為早期發現新生兒腦功能異常提供可靠檢測手段。

3 情緒信息對新生兒腦功能成像的影響

新生兒已經具備情緒信息的處理能力。出生0～4 d 的新生兒可以識別母語語音所蘊含的情緒差異，與中性語音相比，快樂、恐懼和憤怒的語音增強了右顳上回的腦神經活性，且快樂韻律比消極韻律更容易激活左額上回和左角回區域的腦神經活性，新生兒對積極情緒比消極情緒表現出優先的神經功能反應性［16］。張丹丹等［17］使用fNIRS監測了新生兒和1歲嬰兒對快樂和憤怒語音韻律的腦反應情況。結果顯示，新生兒組快樂語音條件下的腦功能連接強度高于憤怒語音條件；嬰兒組憤怒語音條件下的腦功能連接強于快樂語音條件。表明人類剛出生時情緒加工偏向是正性，之后才轉變為負性。由此可見，利用fNIRS技術，可以為研究新生兒情緒認知功能提供可靠的輔助診斷模式。

4 護理對新生兒腦功能成像的影響

fNIRS對改善新生兒護理方式和評估感官環境具有重要作用。應用fNIRS技術，醫護人員可以通過實時監測新生兒的腦血氧水平變化，了解不同刺激下的腦活動情況，幫助判斷新生兒不同刺激下的認知、情感和疼痛反應［18］，便于醫護人員更加針對性地制定護理計劃，為新生兒提供更貼心和有效的護理。Yuan 等［19］使用fNIRS 和新生兒疼痛評估量表（Neonatal Infant Pain Scale,NIPS）同時測量了新生兒在包皮環切術時大腦皮質的疼痛反應，結果顯示，在整個手術過程中fNIRS顯示的疼痛評估結果與NIPS 變化趨勢相同，但fNIRS 的敏感性更高，表明fNIRS 可用作NIPS 的補充，增強臨床評估新生兒疼痛反應的能力。

fNIRS 也能用于幫助改善新生兒的感官環境。利用fNIRS技術，護理人員可以評估嬰兒對不同感官刺激的腦反應性，比如撫摸、氣味、光線等，從而確定哪種刺激對嬰兒有積極的影響，進而優化感官環境。袋鼠式護理（Kangaroo mother care,KMC）是指將新生兒暴露于母親胸部裸露區域，讓嬰兒緊貼在母親胸前。在妊娠7周時，就可以觀察到胎兒對觸摸的行為反應［20］。Bembich 等［21］使用fNIRS 評估新生兒對KMC 的皮質反應，結果表明，剛出生的早產兒在額葉、體感皮質和運動皮質即表現出對KMC 的顯著激活。世界衛生組織的一項研究也證實KMC 可以降低早產兒在新生兒期的死亡率［22］。Karen等［23］使用fNIRS監測閃光刺激對新生兒視覺皮質的活動效應。研究顯示，閃光刺激時，左側額顳葉與視覺皮質連接的血紅蛋白濃度明顯增加，表明閃光刺激促進額顳葉和枕葉間的功能連接。未來fNIRS可進一步用于研究病房中光線刺激對新生兒腦功能發育的影響。

新生兒病房中存在各種藥物的氣味，可能刺激新生兒，引起不適感覺。Frie等［24］使用fNIRS監測早產兒對病房異味的腦網絡激活情況并對早產兒進行了疼痛行為評估，結果表明，早產兒在矯正胎齡31 周時已經可以在三叉神經和疼痛信息處理區域整合嗅覺刺激，并表現出疼痛反應，且疼痛評分與皮質激活程度呈正相關，而口服葡萄糖可緩解疼痛導致的皮質激活。Frie 等［25］又使新生兒分別暴露于含有自己母親乳房氣味的布料和剛洗過的對照布料，結果顯示，足月嬰兒和極早產（矯正胎齡平均32周）女孩在暴露于母乳氣味后表現出雙側嗅覺皮質激活，晚期（矯正胎齡平均35周）早產兒和極早產的男孩表現出單側皮質激活。胎齡32 周及以下早產兒可以在皮質水平分辨出低濃度的母體氣味。這些發現有助于改善新生兒的感官環境和親子關系。fNIRS的應用為新生兒護理質量改進提供了客觀評估手段。

5 新生兒靜息態腦網絡成像

靜息態腦網絡研究是對靜息態下腦功能連接的分析，揭示不同靜息態網絡，這些網絡描述了特定的功能和不同的空間拓撲結構。由于該技術對受試者檢測狀態限制較少，因此，尤其適用于新生兒腦功能連接性的研究。

新生兒靜息態腦功能連接性可以反映新生兒氣質和睡眠狀態。新生兒氣質，是指新生兒出生時所表現出的行為、情感和反應的特點和傾向，通常被分為不同的維度，如活動性、情緒性、適應性等。Kelsey 等［26］研究了新生兒靜息態腦功能連接性與其氣質的聯系。發現新生兒的腦功能連接性與氣質有關，說明新生兒氣質的差異可能是腦功能連接性差異的具體表現。Kelsey 等［27］使用宏基因組二代測序技術測量新生兒腸道微生物群組成，并通過fNIRS 評估新生兒腦功能連接強度，并讓父母填寫量表評估新生兒氣質。結果表明，新生兒腸道微生物群的組成差異與個體腦功能連接性的差異相關，表明腸道菌群可以通過影響新生兒的腦功能連接性影響氣質。這一發現為解釋微生物-腸-腦軸的早期發育及其與個體行為的關聯提供了新的依據。Lee等［28］利用fNIRS和腦電圖聯合檢測新生兒活動睡眠和安靜睡眠期間腦網絡連接性，發現新生兒在活動睡眠期間半球間網絡連接性強于安靜睡眠期間，而安靜睡眠期間半球內的網絡連接性更強，表明新生兒腦功能連接性可反映出新生兒的睡眠狀態。fNIRS靜息態腦功能連接性分析可以反映新生兒的腦網絡發育情況。Arimitsu 等［29］使用fNIRS 測量足月兒、胎齡30 周及以上早產兒和胎齡30 周以下早產兒的腦網絡連接性，研究發現胎齡30 周及以上早產兒的腦網絡連接性顯著強于足月兒和胎齡30周以下的早產兒，胎齡30 周及以上早產兒和足月兒出生后額顳葉區域的網絡連接性發育速度明顯高于胎齡30 周以下早產兒，提示胎兒在妊娠30 周之前腦網絡尚未快速發育，一旦出現各種疾病，可阻礙神經網絡連接發育，這也是胎齡30 周以下的早產兒易出現神經系統損傷的原因。由此可見，靜息態fNIRS有望成為一種評估新生兒神經功能發育情況的臨床工具。

6 疾病狀態下新生兒腦功能成像的變化

新生兒腦損傷可導致腦神經功能異常，fNIRS成像可以探測神經功能的異常改變。首先，fNIRS可探查疾病狀態新生兒處理語音信息的能力受損。Bertachini等［30］分別給予先天性弓形蟲感染和健康新生兒4種語音刺激（母親的兒語、研究人員的兒語、母親閱讀的聲音、研究人員閱讀的聲音），利用fNIRS觀察語音信息處理的差別，結果表明，疾病新生兒與健康新生兒相比出現了不同的腦激活模式，這為臨床深入研究疾病狀態新生兒腦功能受損的可能病理生理機制提供了客觀依據。其次，fNIRS可探查疾病狀態下新生兒處理情緒信息的能力受損。Liu等［31］給予健康新生兒和缺氧缺血性腦病（hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE）新生兒情緒韻律刺激，并使用fNIRS監測兩組新生兒聽覺功能區局部血流動力學反應，發現HIE新生兒右額中回區域識別憤怒聲音韻律的能力受損，表明HIE新生兒區分不同情緒韻律的能力下降。這一結果說明使用fNIRS檢測疾病狀態下新生兒腦部處理情緒信息的能力可用作新生兒腦功能損傷的輔助診斷方式。最后，fNIRS可探查疾病狀態新生兒的靜息態腦網絡連接性改變。Zhang等［32］使用fNIRS測量缺氧缺血性腦損傷新生兒與健康新生兒的腦功能連接性，發現缺氧缺血性腦損傷新生兒的腦網絡連接性廣泛下降，其中左側額中回-右側顳極、左側額上回-右側中央后等半球間腦功能連接性降低更為顯著。Kebaya 等［33］使用三維顱腦超聲和fNIRS 分別測量了腦室周圍-腦室內出血早產兒的腦室容積和腦功能連接性。結果顯示，Ⅲ～Ⅳ級腦室內出血后腦室擴張并進行腦室分流早產兒，其腦半球的額葉、頂葉及顳葉之間的腦功能連接強度顯著低于不需要腦室分流的早產兒。提示嚴重顱內出血導致腦神經功能受損，積極治療顱內出血并發癥，可有效減輕周圍腦實質損傷，從而減輕神經功能損傷。

上述研究［30-33］顯示，疾病狀態下的新生兒腦神經功能受損，通過fNIRS檢測可以更直觀地了解腦功能受損情況，有助于臨床更早地發現腦損傷，盡早制定干預治療計劃，減輕腦損傷，改善神經系統預后。

7 小結及前景展望

綜上所述，fNIRS在新生兒腦功能監測領域已取得多方面的成果。這些成果一方面聚焦于探究新生兒語言、音樂、情緒等腦神經網絡的發育規律，促進新生兒護理質量改進，并為改善新生兒的護理條件作出巨大貢獻。另一方面注重疾病狀態下新生兒腦神經功能變化規律的探索。未來fNIRS在新生兒腦功能監測領域有著廣闊的發展前景。首先，fNIRS是多模態成像的理想選擇，可以與超聲、功能磁共振成像技術和腦電圖聯合，從腦氧、腦血流及腦電生理角度全面評估新生兒腦功能狀態。其次，相較于NIRS，fNIRS可進一步研究各種疾病狀態下新生兒腦功能變化趨勢，為臨床提供全面客觀的數據。fNIRS技術將在新生兒認知神經科學和臨床醫學等領域中發揮更加重要的作用。

作者貢獻聲明：楊騫負責文獻收集整理、文章撰寫，劉云峰負責文章結構設計及修改。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。