基質金屬蛋白酶-2和基質金屬蛋白酶-9在動脈粥樣硬化中的研究進展

張清 李俊明

[摘要]?基質金屬蛋白酶（matrix?metalloproteinase，MMP）是一類可降解細胞外基質的蛋白水解酶。其中，MMP-2和MMP-9與動脈粥樣硬化的發生發展密切相關，在動脈粥樣硬化相關疾病的診斷和預后中起重要作用。本文就MMP-2和MMP-9在動脈粥樣硬化及其相關疾病中的最新研究進展作一綜述，以期為動脈粥樣硬化及其相關疾病的診療提供幫助。

[關鍵詞]?動脈粥樣硬化；基質金屬蛋白酶-2；基質金屬蛋白酶-9；心血管疾病

[中圖分類號]?R543??????[文獻標識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.08.026

動脈粥樣硬化是一種動脈壁慢性炎癥性疾病，其特征是在大動脈、中動脈內膜中形成含有脂質、結締組織和免疫細胞的斑塊[1]。低密度脂蛋白和殘余脂蛋白顆粒聚集于大動脈、中動脈內膜中，驅動疾病的發生，而炎癥反應可促進疾病的進展和結局[2]。細胞外基質（extracellular?matrix，ECM）的合成與降解失衡是血管重塑的基礎，基質金屬蛋白酶（matrix?metalloproteinase，MMP）可降解ECM中的膠原蛋白、彈性蛋白等各種蛋白質，這對于血管壁結構的完整性至關重要。除此之外，MMP通過影響脂質代謝、血管炎癥、內皮功能障礙、平滑肌細胞的增殖與遷移、斑塊的鈣化和穩定性，在動脈粥樣硬化的發生發展中發揮關鍵作用[3]。MMP屬于鋅離子依賴的內肽酶家族，負責組織重塑和ECM蛋白降解；MMP家族共有28個成員，其中23個成員在人體組織中表達，14個在動脈和靜脈中表達[4]。MMP-2和MMP-9的研究較為廣泛，其對動脈粥樣硬化性心血管疾病的診斷和預后有重要價值，靶向MMP可能是治療動脈粥樣硬化的新途徑。本文就MMP-2和MMP-9在動脈粥樣硬化及其相關疾病中的最新研究進展作一綜述，以期為動脈粥樣硬化及其相關疾病的診療提供幫助。

1??MMP的來源、結構與功能

根據底物及其結構域，MMP主要包括膠原酶、明膠酶、基質溶解素等[4]。MMP在結締組織中高度表達。MMP也定位于多種類型細胞中，由多種細胞分泌，包括內皮細胞、血管平滑肌細胞、成纖維細胞、成骨細胞、巨噬細胞、血小板、中性粒細胞和淋巴細胞等[5]。

MMP的結構高度保守。典型MMP由前肽、催化結構域、鉸鏈區和血紅蛋白樣結構域組成。前肽中的半胱氨酸開關與催化活性位點的Zn2+螯合，使MMP保持其無活性的MMP前體形式。某些MMP有其特定的結構特征。MMP-2和MMP-9在催化結構域中有3個Ⅱ型纖維連接蛋白重復序列，被稱為明膠結合結構域，該結構可結合明膠、膠原和層黏連蛋白[6]。MMP-2主要降解Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型膠原蛋白，而MMP-9主要降解Ⅳ型膠原蛋白、層黏連蛋白、彈性蛋白。鉸鏈區富含脯氨酸，將血紅蛋白樣結構域連接到催化結構域上，血紅蛋白結構域與MMP底物的特異性有關。

ECM的主要成分包括彈性蛋白、纖連蛋白、層黏連蛋白和不同類型的膠原蛋白。MMP可促進組織重塑及ECM蛋白的周轉，以不同功效分解膠原蛋白和其他ECM蛋白底物，影響內皮細胞功能及血管平滑肌細胞（vascular?smooth?muscle?cell，VSMC）的遷移、增殖。MMP在血管生成、胚胎發育、傷口修復等生理過程中起重要作用；除此之外，其還參與纖維化疾病、骨關節炎、腫瘤、動脈粥樣硬化、心肌梗死等病理過程[7]。

2??MMP的調控

MMP在多個水平上受到調控，包括信使RNA的表達、酶原活化為活性形式及基質金屬蛋白酶抑制劑（tissue?inhibitor?of?metalloproteinase，TIMP）的抑制作用等[5]。如圖1所示，細胞因子、生長因子、血管活性物質和活性氧等可促進MMP的表達。在翻譯過程中，前體酶原形式的MMP（pre-proMMP）信號肽被移除生成酶原形式的MMP（proMMP），proMMP處于非活性狀態，通常由其他蛋白水解酶激活，以產生有活性的MMP[8]。內源性TIMP可抑制MMP的蛋白水解活性。到目前為止，已確定4種TIMP，其均可抑制MMP，但具有不同的親和力。TIMP-1可抑制大多數MMP，TIMP-2以良好的親和力與MMP-2結合，TIMP-3是存在于ECM中的MMP的強大抑制劑，TIMP-4表現出組織特異性[9]。任何組織中的MMP活性都取決于給定時間點激活力和抑制力之間的平衡，MMP的表達、活性升高或TIMP降低可導致MMP/TIMP失衡，并導致動脈粥樣硬化等病理狀態。靶向某些特定MMP可能會改善疾病的病理過程。

3??MMP-2、MMP-9在動脈粥樣硬化中的作用

3.1??影響脂質代謝

膽固醇代謝紊亂與動脈粥樣硬化的發展密切相關。血脂異常患者的MMP-2和MMP-9水平升高[10]。動脈粥樣硬化的病理生理學特征與循環低密度脂蛋白水平直接相關。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（proprotein?convertase?subtilisin/kexin?type?9，PCSK9）抑制劑通過阻斷PCSK9降低低密度脂蛋白的水平，從而抗動脈粥樣硬化。Wang等[11]研究證明，MMP-2可能通過結合并降解PCSK9保護動脈粥樣硬化。Hernandez-Anzaldo等[12]研究證明，部分MMP-9通過磷脂酶A2軸調節膽固醇代謝，該軸影響肝臟對膳食膽固醇的轉錄。

3.2??促進內皮功能障礙及炎癥細胞浸潤

MMP參與動脈粥樣硬化的發病過程，該過程始于內皮功能障礙發展的早期階段。內皮功能障礙的特征是通過減少血管舒張和促血栓形成等使內皮細胞的作用發生變化[13]。內皮功能障礙可能與MMP-2升高有關[14]。Carmona-Rivera等[15]研究表明，內皮功能障礙與內皮細胞MMP-2被中性粒細胞胞外陷阱中存在的MMP-9激活相關，而抑制MMP-2激活可恢復內皮依賴功能并降低中性粒細胞胞外陷阱誘導的血管細胞毒性，內皮細胞MMP-2的激活可誘導內皮細胞功能障礙等。炎癥細胞是斑塊內MMP-9的主要來源。Chen等[16]報道，巨噬細胞來源的MMP-9可促進單核細胞、巨噬細胞向病變部位浸潤。

3.3??促進平滑肌細胞的增殖及遷移

據報道，動脈粥樣硬化病變中70%的細胞來源于平滑肌細胞[17]。多項研究表明，MMP活性與平滑肌細胞的增殖和遷移相關。MMP可通過促進ECM蛋白的水解促進細胞遷移。Wang等[18]研究報道，白細胞介素-1β通過增加蛋白質的合成、激活酶原形式MMP-2增加VSMC中MMP-2的活性，誘導大鼠頸動脈平滑肌細胞的遷移；但選擇性抑制MMP-2無法完全抑制VSMC的遷移。MMP-9亦能促進VSMC的遷移，He等[19]研究證明，miR-491-5p通過靶向MMP-9抑制VSMC的增殖和遷移，這可能為動脈粥樣硬化的治療提供新的生物標志物和潛在的治療靶點。MMP-2和MMP-9均可促進平滑肌細胞的遷移，促進內膜增厚，但單獨的MMP-2和MMP-9的遺傳缺陷都無法完全抑制平滑肌細胞的遷移，表明二者有各自的貢獻，其均不能彌補另一方的缺失。

MMP抑制劑已被用于研究MMP對VSMC遷移的影響。TIMP-3是TIMP家族成員之一。Zhai等[20]報道，TIMP-3可減弱兔動脈粥樣硬化性腹主動脈瘤主動脈頸平滑肌細胞的遷移和增殖，并抑制MMP-2、MMP-9和腫瘤壞死因子-α的分泌活性，TIMP-3可能被認為是一種潛在的治療主動脈頸進行性擴張藥物。

3.4??影響斑塊穩定性

斑塊的不穩定性與心血管事件的發生顯著相關。不穩定斑塊表現為纖維帽受損或變薄、新生血管的形成和出血等。MMP可使纖維帽變薄。Polonskaya等[21]研究表明，在冠心病患者中，一部分MMP，尤其是MMP-9參與冠狀動脈的鈣化過程。同樣，Liang等[22]通過單細胞測序技術證實，MMP-9可促進動脈粥樣硬化斑塊的鈣化。Ezhov等[23]報道，在心血管病危險因素脂蛋白a水平升高的穩定型冠心病患者中，MMP-9水平與冠狀動脈粥樣硬化斑塊壞死核心的大小呈正相關。Zhang等[24]通過超聲檢查證實，頸動脈斑塊新生血管的形成與斑塊彈性呈負相關；并通過組織學進一步證實，斑塊中MMP-9的表達與新生血管形成的程度呈正相關。新生血管可導致斑塊內出血和破裂，重塑ECM和血管基底膜可產生新的血管。血管內皮生長因子在新生血管形成中發揮重要作用。MMP-9可從ECM中動員血管內皮生長因子，從而促進斑塊新生血管的形成。Guo等[25]研究發現，MMP-2和MMP-14在易損斑塊中水平升高，推測其可能在頸動脈斑塊破裂中發揮重要作用。上述研究表明，MMP-2和MMP-9與動脈粥樣斑塊的不穩定性密切相關。然而，有研究報道不同的結果。Lemaitre等[26]報道，巨噬細胞中proMMP-9的過表達不會導致動脈粥樣硬化斑塊破裂，但會增加膠原沉積，促進斑塊纖維化，從而發揮穩定斑塊的作用。

事實上，MMP在斑塊穩定性中具有雙重作用。一方面，MMP通過促進VSMC增殖和遷移使內膜增厚，而VSMC可合成和分泌ECM，后者是構成纖維帽的主要成分，可維持斑塊穩定性；另一方面，MMP可通過降解ECM使纖維帽變薄，促進新生血管生成，促進炎癥細胞浸潤，從而破壞斑塊穩定性。在動脈粥樣硬化早期階段，MMP主要通過降解ECM，促進VSMC遷移和增殖。隨著動脈粥樣硬化的不斷進展，VSMC可合成并分泌大量ECM，進而起到穩定斑塊的作用。在動脈粥樣硬化晚期階段，MMP會增加斑塊破裂的風險，調控MMP活性有利于內膜增厚階段、斑塊不穩定及破裂階段動脈硬化的治療[27]。

3.5??影響斑塊血栓形成

動脈粥樣硬化斑塊中血栓形成會造成嚴重后果。血小板中含有幾種MMP，其中MMP-2可能在動脈粥樣斑塊的血栓形成中發揮相關作用。Falcinelli等[28]研究發現，在急性冠脈綜合征患者中，經皮冠狀動脈介入治療激活的血小板有助于血漿中MMP-2水平的增加，MMP-2可維持血小板活化，使下游斑塊不穩定，長期則會促進血管再狹窄和動脈粥樣硬化進展。Lenti等[29]報道，動脈粥樣硬化斑塊中的MMP-2通過增強血小板活化而發揮血栓形成作用，斑塊中MMP-2活性升高與隨后的缺血性腦血管事件發生率升高有關。關于血小板中是否存在MMP-9有不同的說法，與MMP-2不同，MMP-9似乎可抑制激動劑誘導的血小板聚集。Mastenbroek等[30]研究表明，在膠原活化血小板模型中，與野生型小鼠相比，MMP-2-/-小鼠可抑制流動條件下膠原依賴的血小板活化和血栓形成，而MMP-9-/-小鼠則促進上述過程。

關于MMP抑制影響血小板的數據很少。近期，應用納米體技術報道一種高選擇性的MMP-2抑制劑，其可阻礙MMP-2對人血小板活化的影響[31]。這種新型技術可能為研究MMP-2在心血管病理生理中的作用提供可能。

4??MMP-2、MMP-9與動脈粥樣硬化性心血管疾病

在診斷或預后水平上，循環MMP-2和MMP-9水平被認為是預測動脈粥樣硬化斑塊穩定性及未來不良心腦血管事件風險的生物標志物。Kosowski等[32]報道，在確診存在破裂斑塊的人群中，其血漿中MMP-2和MMP-9水平高于健康人群，可被視為動脈中存在不穩定動脈粥樣硬化斑塊的標志物。MMP-2、MMP-9水平對判斷急性腦梗死的嚴重程度、指導治療及預后具有重要意義。Chen等[33]報道，頸動脈內膜-中膜厚度越大，斑塊越不穩定，血清炎癥因子及MMP-2、MMP-9水平越高，發生急性腦梗死的風險越大。MMP-9與冠心病的進展密切相關。Caselli等[34]研究發現，在慢性冠脈綜合征患者中，血清MMP-9是不良冠狀動脈斑塊進展和殘余炎癥風險的獨立預測標志物，更高水平MMP-9的慢性冠脈綜合征患者可從秋水仙堿等針對先天性免疫的治療中獲益更多。MMP指標的升高與急性心肌梗死相關。MMP-9可作為鑒別急性冠脈綜合征患者的早期風險標志物，其可有效區分急性心肌梗死和不穩定型心絞痛[35]。然而，Owolabi等[36]報道，MMP-2、MMP-3和MMP-9不能區分動脈粥樣硬化性血栓性心肌梗死與非動脈粥樣硬化性血栓性心肌梗死。Lahdentausta等[37]研究發現，血清MMP-9水平在急性冠脈綜合征急性期高水平預示致命主要心血管不良事件，在恢復過程中持續存在高MMP-9水平或MMP-9/TIMP-1比值的患者發生非致命主要心血管不良事件的風險增加。

MMP基因組的基因座序列變異可能會影響患心腦血管疾病的發生風險。在中國人群中，Yi等[38]研究表明，MMP-9基因中的rs3918242和rs3787268兩個位點的相互作用可能會增加急性腦梗死患者出血性轉化的發生風險。Li等[39]報道，在中國人群中MMP-2（C1306T）位點的TT基因型和T等位基因與缺血性腦卒中的發生風險降低顯著相關，提示MMP-2的T等位基因可能是缺血性腦卒中的保護因子之一。Choudhari等[40]研究發現，在印度人群中，MMP-9基因-1562C/T多態性（單核苷酸多態性rs3918242）的TT和CT基因型及其低甲基化可增加個體對腦卒中的易感性。Pogorielova等[41]報道，在烏克蘭人群中，MMP-9的rs17567位點的AG攜帶者發生心肌梗死的發生風險較低。

綜上所述，MMP抑制劑可作為治療動脈粥樣硬化性心血管疾病的方式之一。某些藥物可通過降低MMP的表達或活性而起到抗動脈粥樣硬化的作用。例如，他汀類藥物可適度降低MMP的表達，從而抑制晚期動脈粥樣硬化斑塊中的膠原降解[42]。二甲雙胍是2型糖尿病的一線治療藥物。研究表明，其可通過直接與MMP-9結合并促進其降解，從而改善動脈粥樣硬化斑塊的穩定性。卡格列凈屬于鈉-葡萄糖共轉運蛋白抑制劑[43]。Nasiri等-Ansair[44]研究發現，其可通過提高TIMP-1/MMP-2比值促進動脈粥樣硬化斑塊的穩定性。目前，已有數十種針對各種MMP的抑制劑被用做治療腫瘤、心血管疾病和組織炎癥的臨床候選藥物。除多西環素外，其他藥物都因選擇性較差且不良反應較多而被撤回[31]。多西環素可優先抑制MMP-2和MMP-9，是迄今為止唯一獲得美國食品藥物監督管理局批準用于臨床的MMP抑制劑[45]。

5??小結與展望

MMP參與動脈粥樣硬化發生發展的整個階段，在疾病的發生發展中起重要作用。MMP-2和MMP-9對動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的診斷和預后作用在多項研究中得以證實。相信隨著研究的深入，其可在對急性冠脈綜合征的臨床診療上有重要的指導作用。MMP對動脈粥樣硬化斑塊穩定性的作用機制復雜，靶向某些MMP可預防動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性。目前，關于某些MMP特異性抑制劑的數據仍然缺乏，開發高選擇性抑制特定MMP的化學制劑是一項艱巨的任務。納米藥物是一種很有前途的治療動脈粥樣硬化的方法，其可有效減少不良反應。然而，我們仍需考慮某些因素對MMP與斑塊不穩定性之間關系的影響，如國家、種族、MMP基因的多態性等。迄今為止，還沒有基于MMP抑制的準確治療方法可用于慢性疾病的臨床應用，恰當地抑制MMP分泌或功能可能會給MMP相關疾病患者帶來更好的生活質量。有必要繼續開展基礎研究，了解MMP導致疾病惡化的作用機制，為今后動脈粥樣硬化等相關疾病的診療奠定堅實基礎。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–08–09）

（修回日期：2023–11–16）