高尿酸血癥與高血壓及心血管疾病關系研究進展

孫黎明,夏曉露,馬紅萍

[四川大學華西醫院全科(特需)病房,四川 成都 610041]

尿酸是機體嘌呤代謝的最終產物,在正常嘌呤飲食狀態下,男性、女性非同日兩次空腹血清尿酸(Serum uric acid,SUA)水平分別超過420、360 μmol/L即可診斷為高尿酸血癥(Hyperuricemia,HUA)[1]。痛風是HUA最常見的臨床表現,HUA患者SUA水平持續升高,易導致身體組織中尿酸鈉過飽和,尿酸鈉晶體在關節和關節周圍沉積,從而進展為痛風[2]。晉松等[3]對云南省布朗山地區6個村寨的居民進行調查,統計HUA患病率為34.38%(175/509),其中約27.31%的患者有痛風發作。痛風的主要臨床特點為痛風性急性關節炎、痛風石形成、痛風石慢性關節炎,不及時治療可破壞關節,導致關節畸形,嚴重者甚至可累及腎臟,引起尿酸鹽腎病、慢性間質性腎炎或形成尿酸性腎結石,致使患者生存質量急劇惡化[4]。近年來隨著經濟的發展和居民物質生活的豐富,我國HUA患病率逐年增長并且呈現日益年輕化的趨勢。由于HUA缺乏明確的臨床體征,易被忽視;加之HUA可促進各類慢性疾病的發生、發展,對人們的基本生活水平和醫療費用造成了巨大的危害[5]。因此,掌握HUA的發病機制、危險因素及其與高血壓、心血管疾病(CVD)之間的關系對疾病的預防和早期處理有重要意義。

1 HUA的發病機制

HUA的發病機制復雜,目前普遍認為其發生主要由機體尿酸生成增加和(或)排泄減少所致的SUA值升高引起。原發性HUA主要由于先天性嘌呤代謝異常所致,患者常伴代謝綜合征(MS);而繼發性HUA多由某些系統性疾病或藥物所致。

1.1 尿酸生成過多 尿酸主要在肝臟中產生,是機體飲食攝入或內源性體嘌呤代謝的最終產物。研究表明,約10%的原發性HUA由尿酸生成過多所致,而某些關鍵酶缺失是造成尿酸生成增多的重要原因,這種缺失主要與次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HPRT)、磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPS)、肌腺苷酸脫氨酶(AMPD)等多基因突變有關:①HPRT是廣泛存在于體內的細胞質酶,具有調控嘌呤堿核苷酸的補救合成途徑以及參與嘌呤類藥物體內代謝的作用,其基因定位于X性染色體長臂末端。HPRT基因突變可使HPRT活性降低,減少次黃嘌呤核苷酸、鳥嘌呤核苷酸的轉化量,造成尿酸升高[6]。日本有學者對1例HUA患者進行基因檢測,發現該患者的HPRT1基因中存在一種新的p.V35M基因突變,與健康受試者相比,該患者僅保留了12.4%的HPRT酶活性[7]。該研究結果也進一步證實了HPRT缺乏可能是導致HUA發生的潛在風險因素。②PRPS是細胞合成核苷酸過程中重要的限速酶,在人體內主要分為PRPS1、PRPS2和PRPS3三種亞型,其中PRPS1是參與細胞內磷酸核糖焦磷酸(PRPP)合成最主要的合成酶類型,也是目前研究最多的PRPS亞型。PRPS基因突變可使體內PRPS活性增加,加速嘌呤堿和核苷酸合成,從而引起血尿酸水平升高[8]。林華等[9]通過動物實驗發現,與正常對照小鼠相比,氧嗪酸鉀誘導的HUA小鼠肝臟PRPS、PRRRAT mRNA的表達均有升高趨勢,提示PRPS活性增強可能與HUA發生有關。③AMPD是一種可催化磷酸腺苷(AMP)轉化為磷酸次黃嘌呤核苷(IMP)的一種重要酶,其在腺嘌呤核苷酸及尿酸代謝過程中發揮著至關重要的作用。研究[10]表明,奧柳氮能通過降低HUA小鼠的血清腺苷脫氨酶(ADA)水平發揮降尿酸機制,降低小鼠的尿酸水平。該研究結果側面印證了AMPD作為嘌呤代謝過程中的關鍵限速酶與HUA之間的關聯性。除上述總結的基因突變外,黃嘌呤氧化酶(XOD)和腺嘌呤磷酸核糖轉移酶(APRT)缺乏也被發現與尿酸代謝異常有關[11]。

1.2 尿酸排泄減少 尿酸主要通過腎臟和小腸排泄,其中腎臟是人體尿酸排泄的主要途徑,約2/3的尿酸先后經過腎小球濾過、分泌前重吸收、腎小管分泌和分泌后重吸收,最后隨尿液一同排出體外。研究[12]表明,約90%的原發性HUA是因為體內尿酸的排泄異常引起。目前認為,腎小管尿酸鹽轉運途徑主要與以下基因有關:①尿酸鹽轉運子1(URAT1):URAT1是一種位于腎臟近端小管上皮細胞中的膜蛋白,在調節尿酸重吸收中發揮著至關重要的作用,由溶質載體家族22成員12(SLC22A12)基因編碼,該基因位于染色體11q13,含有10個外顯子和9個內含子,編碼555個氨基酸殘基、12個跨膜區域及細胞內部的-NH2和-COOH。研究證實,SLC22A12基因突變與痛風或HUA的易感性相關[13]。②葡萄糖易轉化轉運蛋白9(GLUT9):GLUT9為葡萄糖轉運家族成員,在腎臟、肝臟組織中廣泛分布,主要在人腎臟近曲小管表達,由SLC2A9基因編碼。GLUT9最早作為葡萄糖、果糖轉運體被報道。此后VITART等[14]通過基因研究發現,約1.7%～5.3%的尿酸濃度變化與SLC2A9基因變異有關,同時該研究證實,在英國、克羅地亞和德國人群樣本中,SLC2A9基因突變也與尿酸排泄分數低和(或)痛風相關。國內一項有關深圳沿海地區人群的基因分析發現,SLC2A9基因的rs2241480位點多態性與HUA有關聯,可能是導致HUA患病的致病基因[15]。③3-磷酸腺苷-結合盒亞家族G-超家族成員-2(ABCG2):ABCG2是一種新近發現的尿酸轉運蛋白,定位于染色體4q22,包含16個外顯子和15個內含子,在人體正常細胞和腫瘤組織中均有表達,具有阻止消化道吸收外源性物質、參與血腦及胎血屏障形成等多種生理功能,近年來其作為痛風治療的新靶點引起了醫學界的廣泛關注[16]。李瑞等[17]報道發現,ABCG2基因rs2231142位點可影響尿酸排泄,該位點突變可影響核苷酸結合結構域的穩定性,降低蛋白表達。另外,研究發現,SLC17A1、SCL17A3和SLC16A9基因等也可能參與調節尿酸鹽的排泄,與HUA和痛風的發生發展相關[18]。

2 HUA的高危因素

目前認為,HUA是遺傳和環境兩方面因素相互作用所導致的疾病,除遺傳外,男性、高齡、超重/肥胖、飲酒以及嘌呤飲食攝入超標等均可能增加本病的發生概率。伍成凱等[19]調查發現,廣州市成年人HUA患病率為39.1%,其中男性、女性患病率分別為53.6%、20.9%,且Logistic回歸分析顯示,男性HUA患病率是女性的2.564倍,超重/肥胖者HUA患病率是正常體重者的2.977倍,高嘌呤飲食者HUA患病率是非高嘌呤飲食者的1.134倍,高甘油三酯、膽固醇血癥者HUA患病率是非高甘油三酯、膽固醇血癥者1.699倍和1.233倍。男性HUA患病率較女性更高的原因可能是男性吸煙、飲酒頻率較高,外出就餐應酬更為頻繁以及日常飲食結構中高嘌呤食物的占比更重等。高齡人群HUA患病率高的原因可能與隨著年齡增長,腎臟功能減退,女性絕經后肥胖等有關,而我國HUA發病率日益年輕化的趨勢則與居民的生活質量改善、不健康飲食生活方式流行有關[20]。超重/肥胖者由于內臟脂肪堆積,不利于腎臟代謝和尿酸的排泄,從而增加HUA患病的風險。而高嘌呤食物進食過多可能導致尿酸生成過多(或)排泄不足,增加HUA發生的風險。此外,噻嗪類利尿劑、阿司匹林、硝苯地平等藥物的長期使用也可能影響尿酸排泄,導致血尿酸增高,促進HUA發生。

3 HUA與高血壓

3.1 HUA與高血壓相關的臨床研究 目前已知,高水平的SUA值不僅是機體代謝異常的表現,還可能促進高血壓發生。國外一項基于青少年2型糖尿病(T2DM)的研究表明[21],SUA升高與尿白蛋白排泄(UAE)升高和高血壓的發生、發展有關。JI等[22]在一項納入5185例學生的橫斷面調查發現,高血壓組、非高血壓組的SUA值分別為378.0(343.0～484.5)μmol/L、343.0(293.0～400.5)μmol/L,Logistic回歸顯示高血壓與HUA之間存在相關性(OR=2.975,95%CI:1.672～5.291)。WU等[23]在北京的一個農村地區進行了一項橫斷面研究,共有2379例老年人參與了待查,結果顯示,SUA水平每增加1 μmol/L,患高血壓的風險增加0.3%,SUA水平最高較最低的四分位數增加95%,而HUA患者增加111%。陳玉菲等[24]調查發現,老年原發性高血壓患者HUA總體患病率為23.88%,且與血壓、血脂、心腎功能指標相關,提示在降血壓同時應積極降尿酸。ALI等[25]的研究數據表明,SUA水平與高血壓顯著相關,維持正常的SUA水平對預防高血壓有重要意義。

3.2 HUA致高血壓的可能機制 關于HUA導致高血壓的機制,目前認可度較高的主要有氧化應激、炎性反應以及腎臟機制三種:①氧化應激:研究認為,高表達的SUA值可升高環氧化酶-2(COX-2)和超氧陰離子水平,誘導炎性COX-2和ROS途徑,同時還能增加活性氧積累,誘導一氧化氮(NO)合酶產生細胞毒性,造成內皮功能障礙,損傷血管舒張功能,繼而引起血壓升高,甚至高血壓[26]。YANG等[27]通過研究發現,尿酸可刺激人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)中腎素-血管緊張素系統(RAS)的激活,影響血管收縮,參與高血壓發生、發展的病理生理過程。此前LONG等[28]研究表明,ATP敏感性鉀通道開放劑可增加NO和前列環素(PGI2)的血清水平以及主動脈和腎內組織內皮NO合酶的基因表達,減少內皮素-1(ET-1)的血清水平以及主動脈和腎內組織中ET-1的基因表達,從而對抗HUA誘導的高血壓和腎損傷,該研究結果也側面印證了HUA可通過氧化應激途徑誘導高血壓。②炎性反應:高水平的尿酸值可通過誘導血管平滑肌增殖,增厚血管壁,刺激如血管收縮因子、C反應蛋白(CRP)、趨化因子等炎性因子的表達,影響血管內皮活性,最終造成血壓升高[29]。③腎臟機制:越來越多研究證據提示,HUA可通過誘導腎臟炎癥、內皮功能障礙和RAS激活,在高血壓和慢性腎病(CKD)的發生、進展中發揮致病作用。ELEFTHERIADIS等[30]發現,尿酸鹽晶體可激活toll樣受體,誘導T、B細胞增殖,促進腎血管炎活動,造成腎臟損害,而腎臟作為高血壓的重要靶器官,可影響體內水鈉排泄、血壓調節,最終引起高血壓。有關臨床試驗評估非布索坦抑制黃嘌呤氧化酶在治療高血壓和延緩CKD進展中的應用效果,發現降尿酸療法可顯著降低SUA,減輕尿蛋白發生和腎臟結構的改變,并降低血壓,驗證了腎臟機制在HUA致高血壓中的作用機制[31]。

4 HUA與心血管疾病(CVD)

現有的研究提示,高水平的尿酸值與多種慢性病的發生有關,其中SUA水平與CVD的危險因素之間顯示出較強的關聯性。盡管CVD的發生發展受多種因素影響,但BI等[32]的研究仍表明,較低和較高的SUA水平都與較高的10年CDV風險相關。

4.1 HUA與動脈粥樣硬化(AS) 相關研究[33]指出,在HUA患者中,黃嘌呤氧化酶既可促進尿酸形成,又可促進ROS產生,而ROS和細胞內尿酸通過調節炎癥信號通路、AMPK通路、PI3K-Akt通路及內網質應激等促進AS病變的發展。呂塞等[34]通過研究發現,與非AS相比,AS患者血清SUA水平明顯升高[(354.62±82.71)μmol/L與(376.04±91.63)μmol/L],且Logistic分析顯示HUA為AS發生的獨立相關危險因素(OR=1.846,95%CI:1.086～3.140)。

4.2 HUA與心力衰竭(HF) HF是因心臟結構和(或)功能受損引起的臨床綜合征,其作為各種心血管系統疾病的嚴重階段,通常預后較差。濮存瑩等[35]研究表明,HUA為急性HF患者全因死亡的獨立預測因素(HR=1.64,95%CI:1.07～2.53,P=0.025)。HUA患者黃嘌呤氧化酶上調,可刺激氧自由基產生,并通過氧自由基增殖、減少NO產生激活炎性反應,導致氧化代謝紊亂和血管內皮和功能障礙,引起HF。相反的,HF患者心功能障礙可致心室射血功能降低,影響腎臟血液灌注,導致腎小球濾過率降低,不利于腎臟的尿酸排泄,從而增加HUA發生的風險[36]。HUANG等[37]對5項關于HF事件的研究進行回顧性分析,發現HUA與HF事件風險增加相關(HR=1.65,95%CI:1.41～1.94),SUA每增加1 μmol/L,發生HF的概率增加19% (HR=1.19,95% CI:1.17～1.21)。

4.3 HUA與其他CVD 除此之外,研究顯示,心肌梗死、心房顫動、糖尿病等疾病的發生、進展與HUA也有關聯[38-39],臨床應引起重視。

5 結 語

根據現有的研究以及臨床試驗表明,HUA是高血壓以及各種CVD發生、進展不可忽視的危險因素,并且與疾病不良預后相關。HUA可通過炎性反應、氧化應激、內質網應激、NO生物利用度降低導致血管平滑肌細胞增殖和內皮功能障礙,促進高血壓以及各種CVD發生、進展,因此,臨床應重視HUA,在高血壓及CVD的臨床治療中,積極采取降尿酸治療方案。另外,現有的關于HUA與高血壓及CVD關系的研究多為小樣本病例報告,HUA是否可以作為防治高血壓及CVD的新靶點,如何降低患者SUA水平以及通過降低SUA水平是否能減少高血壓、CVD發生,改善患者預后,尚需更多的干預性實驗和臨床證據。