小兒肺熱咳喘顆粒聯合甲潑尼龍琥珀酸鈉治療兒童重癥支原體肺炎的效果研究*

王紅利，冼鳳儀，許敏鴻

（廣州市紅十字會醫院 兒科，廣東 廣州 510220）

重癥支原體肺炎（mycoplasma pneumonia，MP）是一種常見于兒童的呼吸道疾病，占兒童肺炎發病率的20%左右，主要表現為發熱、咳嗽、呼吸困難和肺部啰音等，其發病急、病程長，若未及時治療可遺留閉塞性支氣管炎等后遺癥[1-2]。目前西醫治療重癥MP主要以對癥治療、綜合干預為主，抗菌、糖皮質激素抗炎等是治療重癥MP的常用方法。甲潑尼龍琥珀酸鈉是臨床常用的糖皮質激素之一，具有抗炎、免疫調節、抗過敏等作用，可減輕重癥MP患兒炎癥反應，調控免疫異常，并抑制過敏反應，從而緩解重癥MP患兒咳嗽、呼吸困難等臨床癥狀，促進病情好轉[3-4]。但部分支原體耐藥性強，長期應用糖皮質激素治療副作用較大，且停藥后易反復發作[5]。目前中醫藥在治療肺炎方面具有重要作用，中西醫結合是目前MP治療的趨勢，小兒肺熱咳喘顆粒為兒科常用藥之一，源自經典名方麻杏石甘湯、銀翹散，是一種中藥制劑，具有清熱解毒、宣肺止咳、化痰平喘的作用[6-7]。但目前關于小兒肺熱咳喘顆粒聯合甲潑尼龍琥珀酸鈉治療重癥MP患兒的效果鮮有報道，其聯合用藥效果及安全性仍待進一步證實。基于此，本研究分析了該問題，以便為臨床治療重癥MP提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2021年6月—2023年6月廣州市紅十字會醫院收治的112例重癥MP患兒為研究對象，以隨機數字表法分為對照組、研究組，各56例。兩組性別構成、年齡、身高、體重、病程、混合細菌感染情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性（見表1）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患兒監護人均簽署知情同意書。

表1 兩組患兒臨床資料比較 （n=56）

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①符合《兒童肺炎支原體肺炎診療指南（2023年版）》[8]中重癥MP診斷標準：呈實變體征，胸片顯示大葉性肺炎改變，并涉及≥ 2個肺葉病變，可合并低氧血癥或肺外并發癥或胸腔積液、肺不張、肺膿腫等并發癥；②年齡4～8歲；③經大環內酯類抗生素治療1周無效。

1.2.2 排除標準 ①伴支氣管哮喘、肺不張；②伴先天性心臟病及肺部疾病；③伴支氣管肺發育不良、肺結核、免疫缺陷、血液系統疾病；④伴嚴重感染、呼吸衰竭、心力衰竭；⑤過敏體質、進食困難；⑥依從性差。

1.3 方法

兩組患兒均給予化痰、止咳、退熱、抗菌等常規對癥治療。兩組均連續治療10 d評估效果。

對照組靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉（焦作市國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字H20010098）：第1、2天劑量為1.5～2.0 mg/kg，1次/d；第3天劑量為1 mg/kg，1次/d；后1周內劑量均為0.5 mg/kg，1次/d。

研究組在對照組基礎上口服小兒肺熱咳喘顆粒（黑龍江葵花藥業股份有限公司，國藥準字Z20053532，規格：3 g/袋），≥ 3周歲3 g/次，4次/d；≥ 7周歲6 g/次，3次/d。

1.4 觀察指標

1.4.1 癥狀改善情況 記錄兩組患兒發熱消退時間、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間。

1.4.2 肺功能 兩組治療前后使用肺功能儀（意大利MIR公司，SpiroLab Ⅱ型）檢測患兒肺功能，記錄達峰時間比、達峰容積比及呼吸頻率。

1.4.3 臨床療效 顯效：患兒治療后發熱、咳嗽、肺部啰音等癥狀明顯緩解或消失，肺功能改善≥70%；有效：治療后發熱、咳嗽、肺部啰音等癥狀改善，肺功能改善30%～＜70%；無效：治療后臨床癥狀無變化，肺功能改善＜30%，或病情惡化[8]。總有效率=顯效率+有效率。

1.4.4 氣道重塑指標 兩組治療前后，使用高分辨CT掃描儀（美國SOMATOM Definition AS公司，Siemens AG型）掃描患兒右葉尖端支氣管起始部位，測定氣道壁厚度/外徑比值（ratio of airway wall thickness to outer diameter，TDR）、氣道面積/總橫截面積比值（percentage wall area，WA）。

1.4.5 炎癥相關細胞因子 兩組治療前后采集空腹靜脈血3 mL，離心分離收集血清，酶聯免疫吸附試驗檢測表面活性蛋白D（surfactant protein-D，SP-D）、半乳糖凝集素-3（Galectin-3，Gal-3）、C-C基序趨化因子配體5（C-C motif chemokine ligand 5，CCL5），試劑盒均購自上海晶抗生物工程有限公司。

1.4.6 流式細胞術檢測免疫細胞 兩組治療前后采集空腹靜脈血3 mL，用流式細胞儀（美國BD公司，FACSCanto Ⅱ型）檢測全血輔助性T細胞17（T helper 17 cells，Th17）、調節性T細胞（regulatory T cell，Treg）及CD4＋、CD8＋水平，計算Th17/Treg、CD4＋/CD8＋比值，試劑盒均購自上海康朗生物科技有限公司。

1.4.7 安全性 統計患兒治療期間惡心嘔吐、腹瀉、血壓升高等不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 18.0統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒癥狀改善情況

兩組患兒發熱消退時間、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間比較，經t檢驗，差異均有統計學意義（P＜0.05）；研究組發熱消退時間、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間均短于對照組。見表2。

表2 兩組患兒癥狀改善情況比較 （n=56，d，±s）

表2 兩組患兒癥狀改善情況比較 （n=56，d，±s）

組別對照組研究組t 值P 值發熱消退時間3.19±0.54 2.53±0.41 7.285 0.000咳嗽消失時間7.18±1.29 6.02±1.14 5.042 0.000肺部啰音消失時間7.05±1.21 5.84±1.13 5.469 0.000

2.2 兩組治療前后肺功能的變化

兩組治療前后達峰時間比、達峰容積比、呼吸頻率的差值比較，經t檢驗，差異均有統計學意義（P＜0.05）；研究組治療前后達峰時間比、達峰容積比、呼吸頻率的差值均高于對照組。見表3。

表3 兩組治療前后肺功能指標的差值比較 （n=56，±s）

表3 兩組治療前后肺功能指標的差值比較 （n=56，±s）

組別對照組研究組t 值P 值達峰時間比差值/%3.89±0.42 4.75±0.51 9.741 0.000達峰容積比差值/%5.01±0.89 6.84±1.03 10.060 0.000呼吸頻率差值/（次/min）6.23±1.01 7.01±1.12 3.870 0.000

2.3 兩組臨床療效比較

兩組總有效率比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=4.940，P=0.026）；研究組總有效率高于對照組。見表4。

表4 兩組臨床療效比較 [n=56，例（%）]

2.4 兩組治療前后氣道重塑的變化

兩組治療前后TDR、WA的差值比較，經t檢驗，差異均有統計學意義（P＜0.05）；研究組治療前后TDR、WA的差值均高于對照組。見表5。

表5 兩組治療前后氣道重塑指標的差值比較（n=56，%，±s）

組別對照組研究組t 值P 值TDR差值6.81±1.03 8.29±1.14 7.209 0.000 WA差值9.05±1.32 10.34±1.59 4.671 0.000

2.5 兩組治療前后炎癥相關細胞因子的變化

兩組治療前后SP-D、Gal-3、CCL5的差值比較，經t檢驗，差異均有統計學意義（P＜0.05）；研究組治療前后SP-D、Gal-3、CCL5的差值均高于對照組。見表6。

表6 兩組治療前后炎癥相關細胞因子的差值比較（n=56，±s）

表6 兩組治療前后炎癥相關細胞因子的差值比較（n=56，±s）

組別對照組研究組t 值P 值SP-D差值/（ng/mL）62.14±5.89 70.03±6.02 7.010 0.000 Gal-3差值/（pg/mL）26.51±3.21 28.14±3.05 2.755 0.007 CCL5差值/（ng/L）2.16±0.27 2.81±0.31 11.832 0.000

2.6 兩組治療前后T淋巴細胞亞群的變化

兩組治療前后Th17/Treg、CD4＋/CD8＋的差值比較，經t檢驗，差異均有統計學意義（P＜0.05）；研究組治療前后Th17/Treg、CD4＋/CD8＋的差值均高于對照組。見表7。

表7 兩組治療前后T淋巴細胞亞群指標的差值比較（n=56，±s）

表7 兩組治療前后T淋巴細胞亞群指標的差值比較（n=56，±s）

組別對照組研究組t 值P 值Th17/Treg差值0.61±0.08 0.82±0.11 11.554 0.000 CD4＋/CD8＋差值0.32±0.05 0.41±0.07 7.829 0.000

2.7 兩組藥物安全性比較

兩組總不良反應發生率比較，經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=0.101，P=0.751）。見表8。

表8 兩組不良反應發生率比較 [n=56，例（%）]

3 討論

肺炎支原體是一種完全沒有細胞壁的寄生性病原體，可引起嚴重的呼吸道癥狀，肺炎支原體侵入肺部后，會破壞黏膜上皮細胞，影響支氣管上皮纖毛運動，產生炎癥反應，同時使氣管充血水腫，氣道分泌物增多，影響肺部通氣功能，并且引起心肌炎等肺外表現[1，9-12]。甲潑尼龍琥珀酸鈉可抑制炎癥細胞的活化和炎性介質的釋放，減輕炎癥反應，從而緩解MP癥狀。支原體感染會引起機體免疫系統異常激活，導致炎癥反應加重，甲潑尼龍琥珀酸鈉可調節免疫系統功能，抑制過度免疫反應，降低免疫損傷，減輕MP患兒病情；支原體感染可造成MP患兒過敏反應增加，導致呼吸道癥狀加重，甲潑尼龍琥珀酸鈉可抑制過敏反應，減輕MP患兒呼吸道癥狀，改善患兒肺功能[13-15]。

本研究結果顯示，小兒肺熱咳喘顆粒聯合甲潑尼龍琥珀酸鈉治療重癥MP可縮短患兒發熱消退時間、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間，改善患兒肺功能，增強臨床療效。中醫學認為，MP的致病機制主要與外感邪氣入侵、正氣虛弱和痰濕內生有關，外感邪氣分為風、寒、暑、濕、燥等不同類型，支原體屬于濕邪，易侵襲人體肺臟，濕邪入侵肺臟后，會阻礙肺氣的運行，導致氣機不暢，從而引發MP；中醫學認為，人體的正氣是抵御外邪侵襲的力量，正氣虛弱會使人體抵抗力下降，易受濕邪侵襲，人體正氣虛弱時支原體容易侵襲肺臟，導致MP發生；痰濕內生可導致肺臟濕阻，使肺氣運行受阻，從而為支原體的侵襲提供條件，此外痰濕還會阻礙肺臟的排毒功能，使支原體滯留在肺臟內，加重炎癥反應。小兒肺熱咳喘顆粒包含石膏、知母、金銀花、連翹、板藍根等多種有效成分。方中石膏、知母為君藥，清肺瀉火；金銀花、連翹涼散風熱、清熱解毒，可清除患兒體內熱毒，減輕炎癥反應，有助于控制支原體感染引起的肺炎癥狀；魚腥草、黃芩清肺火、除痰熱；板藍根清熱解毒、涼血利咽；麥冬養陰潤燥、除肺伏火；以上諸藥為臣藥，助君藥外散風熱，內泄肺火，清肺化痰止咳，滋潤重癥MP患兒肺部，緩解咳嗽癥狀，促進痰液排出，改善肺功能，減輕MP引起的咳嗽、咳痰等癥狀；麻黃、苦杏仁為佐藥，宣降肺氣、止咳平喘；甘草為使藥，潤肺止咳，調和諸藥。諸藥配伍共同發揮清熱解毒、宣肺止咳、化痰平喘功效，改善重癥MP患兒臨床癥狀、肺功能，增強療效。現代藥理研究顯示，黃芩具有抗炎、調節免疫系統、消腫有情作用，增強集體抵抗力，減輕炎癥反應，提高抗感染能力，減輕肺組織水腫程度[16-17]；金銀花具有抑菌、抗炎、解熱、抗氧化、調節免疫功能等功效[18-19]；連翹具有廣譜抗病原微生物、抗炎、解熱、利尿等多種功效[20-21]。石穎玉等[22]研究顯示，小兒肺熱清顆粒聯合阿奇霉素治療兒童MP可縮短病程及住院時間，減輕炎癥反應，調節細胞免疫功能。李紅葉等[23]研究指出，小兒肺熱清顆粒治療MP患兒可顯著改善臨床癥狀，抑制炎癥反應，提高免疫力。

Treg細胞可上調抑制性免疫細胞表面分子表達，下調活化T細胞相關基因表達；Th17細胞可促進炎癥細胞因子分泌。重癥MP患兒因氣道炎癥、肺功能損傷，引起破壞性炎癥浸潤，激活免疫系統，產生炎癥因子，促進Th17細胞增殖、分化，抑制Treg細胞生成，Treg/Th17平衡向Th17細胞移動，過度抑制重癥MP患兒抗炎免疫反應，促進病情進展。CD4+細胞可分泌干擾物、白細胞介素等細胞因子，激活巨噬細胞，提高巨噬細胞免疫反應，使侵入重癥MP患兒的支原體生長受到抑，進而提高重癥MP患兒抗支原體免疫力。CD8+細胞可介導機體免疫調控作用，抑制細胞免疫和體液免疫，降低機體抗支原體免疫力；此外CD8+細胞可通過細胞毒性作用殺傷靶細胞，造成細胞凋亡現象，促進支原體擴散。李會娜等[24]研究顯示，MP患兒Th17/Treg顯著高于健康兒童；GUO等[25]的研究也有同樣發現。SP-D是一種由肺泡上皮細胞分泌的蛋白質，主要存在于肺泡表面活性物質中，SP-D能結合支原體細菌表面糖蛋白，促進細菌聚集、沉淀，阻止其侵入宿主細胞；SP-D能與宿主免疫細胞表面的受體結合，激活免疫細胞，增強宿主的免疫應答；SP-D能調節炎癥反應，減輕肺組織炎癥損傷；SP-D還可清除自由基，減輕氧化應激損傷[26]。Gal-3能與支原體細菌表面的糖基結構結合，促進宿主免疫系統應答，激活適應性免疫應答，調節炎癥反應的程度和持續時間；Gal-3能與支原體細菌表面的糖基結構結合，直接抑制支原體的生長和增殖，干擾細菌的代謝和信號傳導，減輕感染程度，縮短感染時間[27]。CCL5通過結合其受體，吸引和激活多種免疫細胞，如巨噬細胞、T細胞和自然殺傷細胞等，使其遷移至感染部位，參與炎癥反應和清除感染；CCL5可促進T細胞的活化和增殖，增強對支原體的殺傷作用；CCL5還可增強巨噬細胞的吞噬能力，促進炎癥反應，導致肺組織損傷和炎癥性細胞浸潤[28]。本研究結果顯示，小兒肺熱咳喘顆粒聯合甲潑尼龍琥珀酸鈉治療重癥MP可抑制氣道重塑，調控炎癥反應及免疫細胞功能，筆者認為與小兒肺熱咳喘顆粒具有抑菌、抗炎、抗氧化、調節免疫功能等功效作用有關。周稼榮等[29]研究顯示，小兒肺熱咳喘顆粒具有抗炎、免疫調節、鎮咳平喘、抗菌、抗病毒、鎮靜等多種功效。

綜上所述，小兒肺熱咳喘顆粒聯合甲潑尼龍琥珀酸鈉治療重癥MP療效顯著，可改善患兒肺功能，抑制氣道重塑，調控炎癥相關細胞因子分泌及免疫細胞功能，且安全可靠。后期仍需進一步積累多中心病例和更長時間的隨訪觀察以佐證本研究結論。