圍絕經期女性客觀睡眠參數的變化：基于PSG的思考

龔紫薇， 鄧麗影， 王曄，2

在圍絕經期，由于卵巢的活動逐漸發生變化以及下丘腦-垂體-卵巢軸功能的生理性惡化，女性可能會出現很多癥狀［1］，而大部分癥狀本質上主要是神經系統的［2］，如睡眠障礙、記憶力下降、焦慮抑郁等。睡眠障礙是圍絕經期最常見的神經系統癥狀之一，不僅對圍絕經期女性的生活質量、生產力和身體健康產生重大影響［1］，也被認為是心血管疾病、糖尿病、肥胖癥、癌癥和神經行為功能障礙的危險因素之一［3］。盡管在絕經過渡期自我報告的睡眠質量下降的證據很充分，但多導睡眠圖（polysomnography，PSG）研究卻出現相互矛盾的結果且數據十分有限［4，5］。因此，了解并分析此階段女性PSG各項參數特點及客觀睡眠數據是很有必要的，這也是探討女性睡眠障礙發生的潛在機制以及確定新的治療靶點的第一步。

1 資料和方法

本研究得到了南昌大學第二附屬醫院人類研究倫理委員會的批準，程序符合國家健康和醫學研究委員會的倫理標準。

1.1 研究對象 回顧性研究2018年1月1日—2023年7月30日期間因睡眠相關異常癥狀至南昌大學第二附屬醫院就診的女性患者，納入標準為：（1）年齡在35～65歲之間的女性；（2）在我院睡眠中心完成視頻多導睡眠監測；（3）總睡眠時間超過4 h。排除標準為：（1）患有導致失眠的嚴重或不穩定的疾病或嚴重的精神疾病；（2）手術絕經；（3）使用中樞活性藥物或全身性激素。每位患者需收集年齡、體重指數、煙酒史、既往病史、藥物服用史及視頻多導睡眠監測的各項指標。

1.2 視頻多導睡眠監測 所有的PSG監測都在南昌大學第二附屬醫院睡眠中心完成，依從參與者的正常睡覺時間，所有患者均已完善過夜視頻多導睡眠監測，包括腦電圖、眼電圖、頦下肌電和脛骨肌電圖、心電圖；使用脈搏血氧計監測氧飽和度，使用鼻氣流、熱敏監測呼吸。呼吸感應容積描記儀被用來監測胸腹運動評估呼吸努力度，同時監測鼾聲及體位。所有的PSG都由注冊和訓練的PSG技術人員進行視覺評分。根據美國睡眠醫學會（AASM）睡眠及相關事件評分手冊（Manual for Scoring Sleep and Associated Events）制定的標準對腦電圖覺醒和腿部運動進行評分，根據AASM手冊推薦的成人呼吸規則對呼吸暫停進行評分和分類，并根據替代規則對呼吸不足進行評分。

1.3 分組標準 圍絕經期的定義是指從連續2次月經周期長度變化超過7 d開始到末次月經結束后1年，有著相對較寬的年齡范圍（42～58歲）［6］。本實驗將女性根據年齡劃分為絕經前、圍絕經期、絕經后3個組，分別以45歲和55歲為界限，這是基于McKinlay的證據，圍絕經期開始年齡中位數為47.5歲，絕經的中位年齡為51.3歲［7，8］。

1.4 統計學分析 采用SPSS 25.0統計軟件處理數據，正態分布的計量資料以（±s）表示，采用單因素ANOVA檢驗（方差分析）進行初步分析，對于有統計學差異的指標進一步進行多重比較；非正態分布的計量資料用中位數（四分位數）［M（P25，P75）］表示，采用多個獨立樣本秩和檢驗進行初步分析，對于有統計學差異的指標進一步進行多重比較；分類變量比較采卡方檢驗或Fisher確切概率法進行分析。假設顯著性水平等于0.05，P＜0.05被認為具有統計學意義。

2 結果

總共有364例患者符合納入標準，其中絕經前期（35～44歲）71例，圍絕經期（45～54歲）149例，絕經后期（55～64歲）144例。48例由于無法耐受而自行中斷檢查或者缺乏夜間血氧相關指標被排除在外，最終余下316例女性（絕經前組62例；圍絕經期組131例；絕經后組123例）可供分析，無一人報告有煙酒嗜好，因此默認各組煙酒嗜好無差異。

3組之間體質指數（body mass index,BMI）、總睡眠時長、入睡潛伏期、REM期睡眠潛伏期、睡眠效率、入睡后清醒時間、淺睡眠時長、淺睡眠占比、深睡眠時長、深睡眠占比之間均無明顯差別；覺醒次數、夜間最低血氧飽和度、呼吸暫停低通氣指數（apneahypopnea index，AHI）差別存在統計學意義（見表1）。

表1 各組數據比較結果（±s）

表1 各組數據比較結果（±s）

*P＜0.05，差異具有統計學意義。

研究因素BMI（images/BZ_30_913_1814_938_1857.png±s）總睡眠時長（images/BZ_30_913_1814_938_1857.png±s）入睡潛伏期［M（P25，P75）］REM睡眠潛伏期［M（P25，P75）］睡眠效率（images/BZ_30_913_1814_938_1857.png±s）入睡后清醒時間（images/BZ_30_913_1814_938_1857.png±s）淺睡眠時長（images/BZ_30_913_1814_938_1857.png±s，h）淺睡眠占比（images/BZ_30_913_1814_938_1857.png±s，%）深睡眠時長（images/BZ_30_913_1814_938_1857.png±s，h）深睡眠占比（images/BZ_30_913_1814_938_1857.png±s，%）覺醒次數［M（P25，P75）］AHI值夜間最低血氧總研究對象23.54±4.02 400.86±81.18 14.5（7.5，31.25）139.75（93.5，217.875）72.71±14.36 112.66±61.77 265.78±67.80 67.41±10.8 128.78±49.67 32.94±12.03 15（9，27）2.955（0.96，9.575）88（80，91）絕經前組23.15±3.91 417.76±73.92 15.5（7.375，40.125）138（95，182）74.46±11.32 99.51±55.83 271.44±64.17 65.81±9.72 140.04±45.89 34.20±9.74 11（5，23）1.1（0.52，2.89）90（85.75，93）圍絕經期組23.74±4，51 397.76±77.09 13.5（7，27）141（98，223）73.00±12.61 114.13±60.88 272.36±69.54 68.42±11.75 125.97±52.21 32.35±14.40 17（10，28）2.74（0.96，9.6）87（79，92）絕經后組23.52±3.48 395.62±88.22 15（7.5，32.5）132（87.5，253.5）71.50±17.24 117.77±65.06 255.80±67.53 67.11±10.19 126.09±48.17 32.94±10.16 15（9，25）5.3（1.6，15.06）86（77，91）F值0.451 1.701 0.920 1.870 2.162 1.325 1.995 0.495 H值1.405 0.605 10.003 33.888 13.110 P值0.638 0.184 0.495 0.793 0.399 0.156 0.117 0.270 0.138 0.610 0.007*＜0.001*0.001*

對覺醒次數、AHI、夜間最低血氧飽和度進一步進行多重比較，圍絕經期組和絕經后組覺醒次數均較絕經前組增加（見圖1）、夜間血氧飽和度更低（見圖2），而這種差異在圍絕經期組和絕經后組之間并不明顯。而生殖狀態的改變對AHI的影響更為顯著，3組之間AHI值均存在差異，且呈增加的趨勢（見圖3）。

圖1 不同組間夜間覺醒次數分布

圖2 不同組間夜間最低血氧飽和度分布圖

圖3 不同組間AHI分布圖

3 討論

女性患失眠的風險是男性的1.41倍［4］，這種差異在圍絕經期更為顯著，究其原因可能和此階段激素水平的顯著變化有關，由于排卵開始變得不規律，在圍絕經期早期，雖然月經周期在很大程度上得到保留，但促性腺激素和性類固醇激素輸出模式是高度可變的，隨著圍絕經期的進展，卵泡功能衰竭，月經周期消失，雌、孕激素分泌急劇減少［9］。現有的研究認為雌激素是一種主調節劑，激素水平的變化可能會改變多個專門的神經回路的功能最終介導圍絕經期的一系列變化［2］。然而與之前對主觀睡眠研究不一致的是，本研究發現生殖狀態的改變似乎并不會影響女性客觀睡眠時長和結構，絕經前、圍絕經期、絕經后3組之間無論是睡眠效率還是總睡眠時間以及入睡后清醒時間上都沒有明顯差異。當將整個睡眠周期劃分為淺睡眠和深睡眠時，兩種睡眠時長和占比也沒有明顯的統計學差異。

有幾個因素可以解釋不同組之間出現上述結果的可能原因，一是PSG衍生的睡眠測量不一定等同于自我報告的睡眠質量評級，因為圍絕經期時的心理狀態、血管舒縮癥狀、慢性疼痛等可能通過影響睡眠評估過程而不是睡眠本身來影響對睡眠質量判斷［10］。在圍絕經期，婦女受到更高水平的抑郁、壓力等情緒困擾，有研究發現女性圍絕經期出現高抑郁癥流行病學研究中心量表（CES-D）評分的可能性是絕經前的4倍，診斷抑郁癥的可能性高出2.5倍［11］，焦慮癥狀的發生率從絕經前3.1%上升到圍絕經期的7.0%［12］，焦慮抑郁的發生與激素水平的變化密切相關［13-15］。雌二醇會調節與心境有關的經典神經遞質（5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素）的合成、代謝和受體活性［16］，進而影響這個階段女性的情緒。另一個可能的原因是我們納入的人群為在睡眠中心完善視頻多導睡眠檢查的人群，診斷為睡眠障礙的比例較普通人群更高，在這種情況下，由生殖狀態改變引起睡眠改變可能更難以識別［4］。

本研究還發現圍絕經期與絕經后的夜間覺醒次數都明顯高于絕經前，反復的覺醒導致的睡眠片段化也可能是圍絕經期女性抱怨睡眠差的原因，而且這種差異沒有在圍絕經期組和絕經后組之間觀察到，說明覺醒次數的增多并不能單純歸納為年齡變化所帶來的睡眠改變，而是可能與圍絕經期開始出現的血管舒縮癥狀有關，血管舒縮癥狀是圍絕經期典型的不良反應，包括潮熱和盜汗，睡眠中的潮熱會擾亂睡眠，導致清醒［17］。在潮熱與睡眠的客觀測量中，報告了78%的客觀潮熱可觀察到活動性喚醒時間。血管收縮癥狀與圍絕經期過度荷爾蒙變化直接密切相關，與雌激素的下降和尿促卵泡素升高有關，且對激素替代治療敏感，雌激素是血管舒縮癥狀的最佳預測因子［18］。潮熱背后的機制涉及雌激素對控制溫度的神經回路的影響，雌激素受體存在于維持溫度和能量穩態的大腦區域（下丘腦視前區、下丘腦腹內側核和下丘腦弓狀核），似乎可以調節多種相互關聯的體溫調節成分（包括散熱、產熱和核心體溫），而潮熱通常在核心體溫小幅度升高之前發生，這與雌激素在體溫調節中的關鍵作用一致［19］。遺憾的是，我們沒有客觀測量睡眠中潮熱的數據，無法更好地研究潮熱和夜間覺醒的關系。

我們另一個有趣的發現是3組之間的AHI（呼吸暫停低通氣指數）指數均存在著明顯的統計學差異，隨著女性逐漸過渡到圍絕經期及最終絕經，AHI指數是呈上升趨勢的。而3組之間的BMI值無明顯差異。AHI大于等于5次/h被認為是異常，由于絕經狀態的定義，無法解決衰老對AHI值的影響，不能確定AHI值的差異是由于絕經還是年齡造成的，于是我們進一步對年齡、BMI、分組與AHI的相關性進行多因素回歸分析，結果發現在我們的群體中年齡與AHI并沒有相關性（P=0.541），這進一步證實了AHI的差別是由于絕經狀態引起的，體重指數和年齡并不能完全解釋3組之間呼吸暫停嚴重程度的差異。絕經后睡眠呼吸暫停的較高患病率可能是由于女性生殖類固醇激素（尤其是黃體酮）的保護作用喪失以及絕經后脂肪分布的變化造成的［10，20］。在我們實驗群體中，3組之間的BMI值并沒有差別，所以我們認為是激素對上呼吸道的保護作用，而不是脂肪分布的差異導致絕經后睡眠呼吸暫停的發生率升高。

本實驗最嚴重的局限性在于對月經狀態的定義，理想情況下，血清性激素水平或者末次月經日期對于確定絕經狀態是必要的，但因為我們采取的是回顧性的分析，無法獲得患者的激素水平和精確的末次月經日期，所以使用年齡（45歲和55歲）作為絕經狀態的替代標志。其界限是基于過往針對婦女的健康研究及部分研究所確定的。當然我們不主張使用年齡作為確定絕經狀態的替代指標，但我們認為在我們的患者群體中，各組覺醒程度和睡眠呼吸相關指標的差異能夠相對反應絕經狀態造成的差異。

4 結論

本研究是特征明確的、基于人群PSG的客觀睡眠指標的回顧性研究，結果發現生殖狀態的改變與客觀測量的睡眠質量下降沒有獨立的關聯，這和之前針對主觀睡眠質量研究結論并不一致，主客觀睡眠質量的矛盾關聯強調了對睡眠質量下降感知的復雜性及更好理解不同測量方式所反映睡眠方面的必要性。隨著生殖狀態改變而改變的夜間覺醒次數以及睡眠呼吸相關指標暗示了激素含量的變化對女性神經系統復雜的影響，后續需進一步探討獨立于絕經期的心理困擾（焦慮、抑郁）和軀體癥狀（如潮熱、骨骼肌肉疼痛）對女性睡眠的影響，明確激素水平的變化與女性夜間覺醒和睡眠呼吸障礙之間的關系及其可能的神經和分子靶點機制。

倫理學聲明：本研究方案經由南昌大學第二附屬醫院倫理委員會審批，同意免除知情同意書開展本項研究，并在國家醫學研究登記備案信息系統備案。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：龔紫薇負責撰寫論文、數據收集、統計學分析；鄧麗影負責論文修改；王曄負責擬定寫作思路、指導撰寫論文并最后定稿。