自身免疫性腦炎診斷要素的關聯性與權重探討

吳鋼， 王成華， 黃寧俊， 廖建勝， 鄭巧娟， 盧婭琴， 高曉菁， 陳明蓮

亞急性發作的記憶喪失、精神狀態改變和/或精神異常等邊緣癥狀逐漸成為自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）的診斷考慮因素，也是建議AE診斷標準的核心特征，容易忽視而導致誤診誤治［1］。AE主要指邊緣腦炎（limbic encephalitis），Brierley等，首次描述于20世紀60年代［2］，是一種亞急性腦病，其癥狀如癲癇發作、記憶喪失和幻覺，與內側顳葉和海馬的病變有關，是自身免疫性腦炎譜系中最主要的表現，是一組引起腦細胞突觸受體功能障礙的疾病，具有廣泛的神經系統癥狀，有時難以在臨床上加以區分，邊緣系統受累出現相應的邊緣系統癥狀是其典型特點。Kolls等［3］認為AE的診治是體現一種臨床能力的絕佳的范例，即快速確定疾病原因，并使用相對簡單的基礎科學調查技術確定潛在治療方法的能力。

AE可分為兩類［4］：即抗細胞內抗原抗體AE和抗神經元表面抗原抗體AE?？辜毎麅瓤乖贵w有：抗Hu、抗Ri、抗CV2/CRMP5、抗Ma2［Ta］，這類AE由細胞毒性T細胞介導的腦炎病變，腦組織有神經元特異性CD8+T細胞浸潤，可導致不可逆的神經元損害，免疫治療反應較差，95%可發現惡性腫瘤、抗核抗體（ANA）?？股窠浽砻婵乖贵w有：抗NMDAR、抗AMPA、抗GABABR、抗GABAAR、抗GIyR、抗甘氨酸受體、抗LGI1、抗CASPR2和抗DPPX抗體，這類主要是抗體介導的腦炎病變，很少有腦組織炎癥浸潤，對免疫治療的反應性良好，發現腫瘤的幾率較小。

AE表現多樣，有些癥狀具有AE的特殊診斷價值，尤其是邊緣系統癥狀的出現更具診斷價值，如果癲癇作為首發癥狀，則容易作為癲癇的單獨診斷而忽略隨后的其他邊緣系統癥狀、CSF、MRI的T2-FLAIR、VEEG等異常的延遲出現，特別是自免腦抗體的延遲出現或出現率低，影響診斷和治療。本文通過15例的腦炎癥候分析和文獻閱讀提煉AE的診斷要素。

1 資料與方法

1.1 病例收集 來自福建三博福能腦科醫院2023年1月—7月神經內科住院的腦炎患者，初選的病例有17例，其中1例為硬腦膜炎，另1例由于臨床資料不足，此2例均給剔除；入選的15例均有SARSCoV-2病毒感染，新冠抗體IgG陽性，其中有邊緣系統癥狀表現的14例；MRI的T2-FLAIR相異常信號的13例（2例未見異常）；VEEG異常有12例（其他3例未見異常）；CSF檢測6例均有明確的炎癥性改變，5為可能的炎癥反應，2例未見明顯異常、2例拒絕檢查；6例確定的炎癥CSF異常表現為：均以淋巴、單核細胞升高為主和/或微量蛋白升高；5例可能的炎癥CSF異常：腦脊液細胞學分析：細胞數正常，但以淋巴、單核細胞明顯升高（＞90%）為主；癲癇發作有7例（見表1）。

表1 福建三博福能腦科醫院神經內科2023年1月—7月收治住院的腦炎患者

1.2 診斷標準 參考Francesc等［5］自身免疫性邊緣性腦炎的診斷標準，滿足以下所列4項標準時，可作出AE診斷：（1）亞急性發作（少于3個月的快速進展）的工作記憶缺陷，癲癇發作，或提示邊緣系統受累的精神癥狀；（2）MRI的T2-FLAIR相顯示雙側腦異常高度局限于內側顳葉；（3）至少以下之一：①腦脊液多細胞癥（白細胞計數每立方毫米超過5個細胞）；②腦電圖伴癲癇或顳葉慢波活動；（4）合理排除其他原因。

1.3 均數權重率分析 對我院神經內科收治的15例腦炎病例進行邊緣系統癥狀、癲癇、炎性CSF改變、頭部MRI-FLAIR、視頻腦電圖等診斷要素進行均數權重率（%）分析；均數權重率（%）是指5個診斷要素中每個診斷要素與其他要素重疊出現百分率的平均值，為便于分析，剔除例8唯一缺乏邊緣系統癥狀的病例，總例數為14例，本文以診斷要素分組比較，將5個診斷要素分為5組，將每組中其他要素出現率（占本要素的比率）相加之和除以5所得均值大小作為均數權重率（%）進行比較分析（見表2、圖1）。

圖1 AE診斷要素

表2 邊緣系統癥狀、癲癇發作、炎性CSF、MRI-FLAIR異常、VEEG異常的均數權重分析（n=14）*

1.4 機器儀器設備 福建三博福能腦科醫院磁共振儀型號：SOMATOM Skyra 3.0T；CT儀型號：SOMATOM Perspective 64排；尼高力視頻腦電圖儀是Nicolet VEEG 。

2 結果

2.1 邊緣系統癥狀是AE的首要診斷要素 邊緣系統癥狀有：精神行為異常、認知能力下降、記憶喪失、躁狂發作、意識水平低下和癲癇。本文以診斷要素分組比較，15例腦炎中出現邊緣系統的癥狀14例，以邊緣系統的癥狀首診4例；病程中有癲癇發作的有7例（本文將癲癇從邊緣系統癥狀中單列出來），以癲癇首診的4例。

2.2 頭部MRI冠狀位T2-FLAIR相 T2-FLAIR出現異常的有13例，不同的臨床表現有不同的影像特點，灰質（皮質）受累為主，頭部MRI冠狀位T2-FLAIR相可以檢測到雙側顳葉海馬區的病變，臨床上主要表現為精神行為異常，并伴有智能減退，部分患者可出現間歇性精神行為異常的非驚厥型癲癇或呈持續狀態；部分表現面臂肌張力障礙性驚厥；1例T2-FLAIR陰性的有邊緣系統癥狀。

2.3 炎性CSF的診斷價值 1例T2-FLAIR陰性且無明顯的邊緣系統癥狀有明顯頭痛，頭部CT有可疑的腦腫脹，CSF檢查示以淋巴單核為主、微量蛋白升高的炎癥反應。確定的炎性CSF占6例，白細胞數＞5×106/L，且均以淋巴、單核細胞升高為主和/或微量蛋白升高；可能的炎性CSF占5例：5例白細胞數正常，但腦脊液細胞學分析以淋巴、單核細胞分類明顯升高；2例有邊緣系統癥狀而腦脊液檢查未見異常，有2例因家屬拒絕檢查而未檢，但有邊緣系統癥狀，其中1例為拉斯穆森腦炎（癲癇發作、腦電和MRI證實）。

2.4 VEEN的表現特點 對間歇性的精神行為異常或不明原因的認知障礙或意識水平低下，進行長程視頻腦電圖監測分析，本組VEEG異常有12例。VEEG異常主要表現為：或雙側半球陣發性慢波活動增多；或雙顳區放電，左著，監測4次臨床發作，左顳區棘波節律起始；或雙前頭部慢波增多，左著，左中央頂區放電；或雙側顳區癲癇樣放電；或多腦區放電，左側半球慢波活動，左側半球棘慢波活動，考慮持續性部分性癲癇（epilepsia partialis continua，EPC）；或雙側半球陣發性慢波活動增多；或雙側后頭部背景活動減弱，雙側前額部慢波活動增多；或彌漫性快波；或監測到21次腦電圖發作，雙側枕部低波幅、快節律起始；或雙側顳區放電；或雙后頭部大量癲癇樣放電，左側明顯；或右側枕葉近持續慢波。本組病例頭部MRI的T2-FLAIR相異常多半與VEEG異常相匹配，例如表1中的例3患者頭部MRI的T2-FLAIR相見雙側海馬密度增高伴腫脹（見圖2）；并且相應部位VEEG異常；該患者VEEG左右側均見額-中央、中后顳區視頻腦電異常（見圖3）。

圖2 患者頭部MRI的T2-FLAIR相

圖3 VEEG左右側均見額-中央、中后顳區視頻腦電異常

2.5 診斷要素的均數權重率（%）分析結果邊緣系統癥狀、頭部MRI-FLAIR、視頻腦電圖、炎性CSF改變、癲癇等診斷要素的均數權重率（%）分析結果：邊緣系統癥狀、頭部MRI-FLAIR、VEEG、炎性CSF和癲癇的均數權重率分別為94.2%、96.4%、79.9%、62.0%和56.4%。其中邊緣系統癥狀、頭部MRI-FLAIR和VEEG的均數權重率最高，分別為94.2%、96.4%和79.9%（見表2、圖1）。

將邊緣系統癥狀、癲癇發作、T2-FLAIR異常、炎性CSF、VEEG異常的關聯性作卡方分析，P值均＞0.05，差異無統計學意義。

3 討論

腦炎在全球范圍內的總體患病率為0.07～12.6/10萬，并且至少有40%的時間是隱源性的。年齡分布通常是雙峰的，好發嬰兒和年齡大于65歲的成人。AE的病程特點是延遲性、隱匿性、進行性和復發性。腦炎有幾種亞型，主要取決于其發病機理，因此它們在解剖學上傾向于不同的中樞神經結構受累，表現出相應的意識內容和意識水平的改變、精神行為異常、癲癇發作等中樞神經系統受累的局灶性神經系統特征。已知AE臨床類型的范圍可包括邊緣性腦炎、腦脊髓炎、小腦炎和腦干腦炎，并且是由多種原因引起的，例如病毒感染后誘導的自身免疫過程，可歸為傳染性/感染性原因；惡性腫瘤誘導的副腫瘤綜合征AE或特發性自身免疫過程AE。本組15例病例均有2（SARS-CoV-2）病毒感染后，新冠抗體IgG檢測陽性。Islam等［6］，通過檢索PubMed、Scopus和Google Scholar數據庫，一些調查顯示冠狀病毒2（SARS-CoV-2）所致呼吸窘迫綜合征，在疾病過程中，中樞神經系統（central nervous system ，CNS）也受到影響，腦炎是癥狀之一。Zlotnik等［7］報道1例48歲的男性，在第2劑mRNA COVID-19疫苗后不久，診斷為抗LGI1 AE，出現快速進行性認知能力下降和低鈉血癥，大劑量類固醇治療反應良好。

從以上的描述可以看出AE的發病率高，病因和發病機制復雜，臨床表現與中樞神經系統的多系統表現密切相關。因此，AE容易被誤診為功能性精神疾病或不明原因導致的癲癇病，臨床表現錯綜復雜，但共同特點是臨床表現有邊緣系統癥狀，即精神行為異常、認知水平下降、嗜睡、記憶力下降、共濟失調、癲癇發作；腦磁共振T2-FLAIR相異常信號（冠狀位尤為重要）；腦脊液炎性改變，細胞學分析主要以淋巴和單核細胞比例明顯升高；視頻腦電圖特征性改變；以及檢測到自身免疫性抗體；本組病例邊緣系統癥狀出現率最高，幾乎達到100%，其次是腦磁共振T2-FLAIR相和T2相異常信號、VEEG出現異常和炎性CSF；自免腦特異性抗體的檢出率較低。其中VEEG和炎性CSF的分析容易誤判，前者如局部性的慢波、陣發性慢波活動或局部持續性慢波等容易忽略；后者腦脊液細胞數正常，但細胞學分析可見淋巴細胞和單核細胞比例異常明顯升高。目前如何在細胞數正常的情況下通過腦脊液細胞學分析來確定炎癥改變，尚未見報道；因此，僅常規腦脊液檢查也容易忽略對炎性的判斷。

本文將邊緣系統癥狀、癲癇發作、炎性CSF、邊緣系統T2-FLAIR相異常信號和VEEG異常作為5大診斷要素。診斷要素的延遲出現也是自勉性腦炎容易誤診的關鍵點：Maureille等［8］報道，GABAB-ABS腦炎腦脊液的炎性改變和癲癇出現較早，癲癇出現時并沒有精神行為混亂的改變，但腦脊液已有炎癥改變，順行性遺忘和T2-FLAIR異常更遲出現，最后出現是海馬萎縮（見圖4）。由此可見，不可過度依賴上述診斷要素、更不可要求上述診斷要素的多而全。Maureille等［7］在文章報道中沒有提及VEEG的檢測，VEEG的異常往往與癲癇的出現相平行，但也不盡然，我們報道的15 例AE中VEEG的異常率達80%（12例/15例），癲癇的發生率僅46.67%（7例/15例）。

圖4 GABAB-ABS腦炎病程示意圖

最后本文要提醒的是，診斷要素的延遲出現的幾種情況應引起注意：（1）僅表現為癲癇發作，而精神行為與神經癥候群的延遲出現；（2）僅以精神異常發作為特征，而癲癇發作延遲出現；（3）因沒有設置冠狀位的FLAIR相而遺漏影像學的證據；（4）延遲出現的異常視頻腦電圖改變或不典型的視頻腦電圖改變，而誤判為正常；（5）炎性CSF延遲出現或分析不正確；（6）延遲出現的自免腦抗體，或抗體檢測不全。

倫理學聲明：本研究方案經由福建三博福能腦科醫院倫理委員會審批（批號：FJSBNK-YJ-2023-003-01），患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王成華、黃寧俊、廖建勝、鄭巧娟、盧婭琴、陳明蓮負責資料收集；吳鋼負責論文設計、撰寫論文、統計學分析、數據收集、繪制圖表、論文修改、擬定寫作思路、指導撰寫文章并最后定稿。