多系統萎縮中醫認識及中醫藥治療現狀

劉云龍,王 婧,楊永瑞,趙英慧,李玟茜,郝嘉欣,許蓬娟,樊曉靖

(1.天津中醫藥大學,天津 300193;2.天津中醫藥大學第二附屬醫院,天津 300250)

隨著現代醫學及科技的發展,多系統萎縮(Multiple system atrophy,MSA)的診斷水平提高,這可能是其發病率逐年升高的主要原因,并且MSA已逐漸成為現代神經內科學罕見病的研究重點。MSA常以自主神經功能障礙(小便異常、勃起障礙、體位性低血壓)作為首發癥狀[1];帕金森綜合征(運動遲緩、肌強直、震顫)和小腦共濟失調(行走不穩、步態失調、構音障礙)為常見癥狀。其病理學標志是神經膠質細胞胞質內發現過度磷酸化的纖維狀α-突觸核蛋白組成的嗜酸性包涵體,造成神經元變性損傷[2]。國內有關報道認為MSA以感染、猝死、臟器衰竭為常見死因,其中又以肺部感染及其所致的呼吸衰竭最為多見[3]。MSA的西醫臨床治療缺乏特效藥物,主要針對其臨床表現,包括呼吸、泌尿生殖、神經等系統癥狀聯合用藥,如膽堿能藥物、多巴胺能藥物、α-腎上腺素受體阻斷劑等對癥治療為主[4],長期應用的不良反應給患者生活質量帶來損害。而干細胞移植術對于神經退行性疾病的使用尚不成熟,針對干細胞突破血腦屏障的問題尚未解決[5]。中醫學對于MSA的認識趨于多樣化,通過辨證論治抓病機,在臨床中具有顯著療效。本文將從MSA的中醫病名和病因病機認識,辨證分型和辨證論治方面進行綜述,以期為臨床中延緩MSA生存周期和改善MSA患者生存質量提供更多的治療方向。

1 多系統萎縮的中醫病名及病因病機認識

1.1 中醫病名 MSA根據臨床表現可分為2個亞型,包括以帕金森癥狀為主的多系統萎縮P(MSA-Parkinsonian,MSA-P)型和以小腦癥狀為主的多系統萎縮C(MSA-Cerebellar,MSA-C)型,且臨床中大多數MSA患者癥狀常包含這兩種類型混合出現難以區分,因此MSA尚未有對應的中醫病名。筆者通過閱讀文獻發現,中醫臨床可根據患病年限分期,早期可依本病特征性癥狀如體位性低血壓、運動性震顫、行走不穩、勃起功能障礙等將其歸屬痿證、顫證、腦萎、風痱病、骨搖、陽痿范疇。證治后期即以出現呼吸系統受累開始,可從其主訴針對刻下癥狀包括吞咽困難、喘鳴、排尿障礙、認知功能障礙等對癥治療改善患者生存質量為主,可歸屬喑痱、癃閉、癡呆、眩暈、內傷發熱、虛勞、便秘等論治。

1.2 病 因

1.2.1 情志內傷：人之七情可為生理狀態,但情志過度,肝失疏泄,必導致人體氣機失調而引發疾病。《素問·舉痛論》云：“余知百病生于氣也。怒則氣上,喜則氣緩,悲則氣消,恐則氣下,寒則氣收,炅則氣泄,驚則氣亂,勞則氣耗,思則氣結。”《素問·寶命全形論》云：“土得木達”,提示肝失疏泄橫逆犯土,脾胃運化失常,氣血生成不足,四肢肌肉灌溉不及,可出現四肢萎弱無力,肢體運動異常,此可為MSA之早期癥狀。同時氣機失調,氣主行血和津液功能失常,致氣滯、血瘀、痰凝阻塞四肢百骸,上犯腦竅而眩暈,犯肺則喘促呼吸困難,下犯腎和膀胱則影響水液氣化和排泄,累及自主神經功能,日久滋生百病。正如《景岳全書》云：“大抵諸病多有兼郁者,或郁久而生病,或病久而生郁,或用藥雜亂而成郁,故凡病必參郁治”。意為郁久則正虛,脾虛運化無源,水濕痰飲內生,合而為病。可見情志內傷最易影響肝脾,繼而導致肺腎膀胱功能異常,以引發MSA的四肢運動失調,泌尿和吞咽功能障礙等癥狀。

1.2.2 正虛體弱：腎為先天之本,主藏精生髓,腦為髓之海。《靈樞·海論》云：“髓海有余,則輕勁多力,自過其度;髓海不足,則腦轉耳鳴,脛酸眩冒,目無所見,懈怠安臥。”人老年高,腎精虧虛,髓海不足,而見倦怠乏力,體弱多病,免疫力減退。古有《千金翼方》云：“人年五十以上,陽氣日衰,損與日至。”可見人之歲過五十,機體正氣漸耗,腎精虧虛,腎氣不足,臟腑功能不及。《素問·陰陽應象大論》曰：“年四十而陰氣自半也,起居衰矣。年五十,體重,耳目不聰明矣;年六十,陰萎,氣大衰,九竅不利,下虛上實,涕泣俱出矣。”表明隨年齡增長,機體衰老會引發各種系統功能降低,所謂正虛邪自內生,運化代謝失常,滋生水濕痰飲,血行不暢,瘀血阻絡。趙迪等[6]提出從“正虛積損”認識MSA臨床發展變化,認為MSA具有初期先以正虛為主,繼以因虛而致實,出現痰瘀濁毒之積,終積久而致形氣損傷,預后極差的病機演變規律。MSA在國人中平均發病年齡為53歲[7],神經系統會伴隨機體的老化引發認知功能降低,并通過以小膠質細胞為主的細胞功能退化,與炎癥、神經變性或腦穩態喪失密切相關[8]。因此年老正虛體弱可能是MSA發生發展的重要因素。

1.3 病 機 MSA的基本病機為肝腎虧虛、脾虛失運,致氣滯、血瘀、痰凝。其中肝腎虧虛是引起MSA的核心病機。《素問·上古天真論》有云：“男子不過盡八八,女子不過盡七七,而天地精氣皆竭矣。”MSA發病多為老年,可見天癸竭,肝腎不足,肝失疏泄,精血虧虛,肝體失養不能制陽,同時肝者將軍之官,在體合筋,肝之陰血不足而筋脈失養,影響人之運動靈活。同時精血虧虛,不能化生為髓,髓海失養,影響人之精神意識思維活動。腦為髓之海,又為元神之府,《醫易一理》有云：“人身能知覺運動,及能記憶古今,應對萬物者,無非腦之權也。”故腦能主宰人之生命活動、精神意識及感覺運動,髓海不充可致元神失養,神機失用。因此出現認知功能障礙,運動不穩等表現與MSA大致相符。李東垣《脾胃論》之代表思想“百病皆由脾胃生。”脾虛失運,氣血運行不利,脾主肌肉四肢而水谷精微滂灌不及,運化失常而氣血生化乏源,易于氣滯使道不通而生痰致瘀。因此MSA病位在腦,與肝脾腎密切相關,其功能失調而致氣滯血瘀痰凝,病機演變有虛實兩端,氣、痰、瘀、虛互為影響,相兼而病,此乃因虛致實,因實致虛之虛實夾雜證,且虛多實少。

2 多系統萎縮的辨證分型

MSA既無對應中醫病名,也尚未有規定之辨證分型,臨床中多根據醫者四診采集并結合自身經驗來辨證論治,目前對已有的中醫臨床報道進行總結發現,MSA的辨證分型主要包括：肝腎虧虛證、脾腎虧虛證、痰瘀互阻證。

2.1 肝腎虧虛證 MSA發病多在年高,所謂“天癸竭”正與肝腎密切相關。肝腎在生理功能上藏瀉互用,陰陽互滋互制。隨年齡增長,肝腎漸虧陰陽失衡,肝失疏泄,影響腎之收納蟄藏。《素問·陰陽應象大論》云：“腎主骨生髓,髓生肝。”意在肝腎之間水能生木,兩臟功能調節受腦髓影響。且機體衰老,肝腎虧虛,會引發腦內微環境變化,使小膠質細胞吞噬代謝功能降低,誘導腦內慢性炎癥和代謝失調,造成腦組織損傷[9]。張沛然等[10]根據MSA患者的中醫證候特點進行分析,發現MSA患者以肝腎虧虛型居多,占有52.6%。楊艷平[11]基于病程分析MSA臨床癥狀群變化,得出MSA患者的中醫病機與肝腎關系密切,肝腎虧虛,腦髓失充,神明不振,神機失用,并主要累及自主神經功能,出現頭暈、睡眠障礙、直立性低血壓、行走不穩等。可見肝腎虧虛證是MSA的主要證型之一。

2.2 脾腎虧虛證 《醫宗必讀》云：“脾腎者,水為萬物之元,土為萬物之母,兩臟安和,一身皆治。”可見若脾腎虧虛,臟腑失和,正氣不足,易于滋生病邪。何壁等[12]總結胡浩宇教授治療MSA經驗,認為MSA多責之脾腎,腎為先天之本,脾為后天之本,二者互滋互用。腦髓由先天之精和后天之精合之而成,腦氣與腎氣同源[13]。后天運化失職,氣血生化乏源,不能滋養先天腎氣,伴隨腦髓化源不足。正所謂《靈樞·五癃津液別》所云：“五谷之津液,和合而為膏者,內滲入于骨空,補益腦髓。”因此脾腎虧虛,氣血不足,髓海空虛,表現為認知記憶功能減退,肌肉筋脈失于濡養,而發為肌肉陣攣,運動遲緩,行走不穩等。潘萍等[14]認為MSA病位在脾腎,以脾腎虧虛為本,并提出“脾腎互贊,精充髓海,四肢得養則筋骨強健,百病不生。”治以健脾益氣,補腎填髓為主。因此脾腎虧虛證是MSA的主要辨證證型之一。

2.3 痰瘀互阻證 痰濕和瘀血可以是MSA久病病理產物,久病體弱正虛,臟腑功能失調,脾虛運化不及而氣血生化乏源,水液輸布失司,日久痰濕停聚于周身,氣血壅結成瘀,以致發為MSA。并且MSA患者早期大量存在焦慮抑郁狀態[15],齊向華教授基于MSA的焦慮抑郁狀態,將肝郁不疏作為MSA的原發病機,可衍生血瘀和痰濕之邪[16]。《證治匯補》有云：“濕痰痿者,肥盛之人,血氣不能運動其痰,致痰濕內停,客于經脈,使腰膝麻痹,脈來沉滑……令人四肢不舉是也。”而痰濕阻滯,經氣運行不利,又能使血行不暢,腦失神明之用,筋脈縱而運動不利。在吳易俊等[17]的研究中,認為正虛久積痰瘀,虛實互損益甚,是MSA病情進展的重要因素。張新寧等[18]通過對143例MSA患者進行中醫證候采集,發現痰濕證例占39.2%,瘀血證例占37.8%,痰瘀兼具者占23%。可見MSA病性虛實夾雜,本虛標實,痰濕和瘀血是其主要實性致病因素。

3 多系統萎縮的辨證論治

3.1 肝腎虧虛證 肝腎虧虛,精血不足,致髓海空虛,神機失用。治宜補益肝腎,填精益髓,培元固本以扶助正氣。胡常達等[19]研究運用地黃飲子治療MSA,方中主用熟地、山藥、黃精、山茱萸,陰陽雙補,肝腎同治。另外,有研究[20-21]表明地黃飲子治療MSA可能通過抑制β淀粉樣蛋白(Aβ)的異常沉積,進而減少Aβ與小膠質細胞結合,抑制核轉錄因子-κB(Nuclear factor kappa-B,NF-κB)炎癥信號級聯反應,改善腦內慢性炎癥,有效緩解神經退行性變。柏久蓮等[22]提出從肝腎論治MSA,認為該病關鍵在下焦肝腎虧虛,取《臨證指南醫案》“蓋肝主筋,肝傷則四肢不為人用,而筋骨拘攣,腎藏精,精血相生,精虛則不能灌溉諸末,血虛則不能營養筋骨”之意。方選六味地黃丸加減,專以補益肝腎,填精益髓,強筋壯骨。相關研究[23-25]表明,六味地黃丸在神經系統疾病中,能夠通過調節中樞炎癥反應、氧化應激和細胞凋亡來保護海馬神經元,改善記憶和認知障礙。王垚等[26]運用溫腎健腦方治療MSA,方中以山茱萸、巴戟天、杜仲入肝腎二經,同補肝腎,而又能補益腎陽,溫化膀胱虛寒,調節氣化失常,開合無度,對小便頻數和夜尿增多等自主神經功能障礙的改善效果明顯。朱思宇等[27]總結郝風玲教授治療MSA經驗,認為MSA多肝腎陰虛而肝陽易亢,主用杞菊六味湯,方中枸杞子和山茱萸能夠補益肝腎,配以白菊花清熱平肝,滋腎陰以涵木,使肝陽不至于上亢,暢達清竅,緩解MSA的頭暈和共濟失調癥狀。可見從肝腎論治MSA,專以補益肝腎、填精益髓,能夠有效緩解軀體運動障礙、認知記憶功能障礙和泌尿生殖功能異常。

3.2 脾腎虧虛證 脾氣虛失于運化,氣血不足,不能濡養于先天,先天腎氣虧虛,腎精不足,蒸騰氣化失司能影響脾之運化代謝。胡霞等[28]使用溫陽通脈方加減治療脾腎虧虛型MSA,重用山藥兼顧脾腎,顯著改善患者小便失禁,肢體震顫等癥狀。證據[29-30]表明,山藥中的山藥蛋白可通過激活磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(Protein kinase B,Akt)信號通路,改善腎陽虛的泌尿生殖癥狀,同時山藥中的活性成分,能夠抑制Tau蛋白過度磷酸化,減少腦內Aβ沉積,增強學習記憶以及認知能力。在陳星等[31]研究中,重用山藥、熟地黃、茯苓,三藥共奏,專益脾腎以固精填精治療MSA。其中茯苓與山藥相輔相成,更進健脾滲濕以助腎養精生髓。荊尚文等[32]重視補益氣血論治MSA,認為氣血是人身之精微物質,乃人體五臟六腑正常生命活動的基本物質之基,臟病則氣血化生乏源,反之,氣血不調亦致臟腑功能失調。方用八珍湯加減,并配以砂仁、杜仲、酒蓯蓉等,兼備補益脾腎,提高機體白蛋白、血紅蛋白、淋巴細胞等,增加機體免疫力。楊海燕等[33]運用金匱腎氣丸合地黃飲子治療MSA,認為脾腎虧虛,陽氣不足,氣血生化乏源,臟腑及四肢肌肉失于濡養和溫煦,進而引發肢體萎廢不用、眩暈、震顫等癥狀,并以溫補脾腎為治療原則,改善肢體和眩暈癥狀。并有研究[34]認為金匱腎氣丸能夠調節多發性硬化(Multiple sclerosis,MS)模型中的免疫細胞分泌細胞因子,且對腎氣虛的老年人群具有良好療效,增加機體免疫并改善炎癥損傷。因此,治療MSA從補益脾腎出發,重在增強機體免疫,增加腦儲備,延緩大腦老化。并可能通過激活PI3K/Akt信號通路來改善腦內微環境的炎癥損傷,改善認知功能障礙。

3.3 痰瘀互阻證 痰瘀互阻證乃脾虛失運,腎虧難濟,水液代謝失常,釀生痰濕之邪,阻滯經絡,經脈運行周轉失暢,諸形骸不利;瘀血阻滯,損傷腦絡,腦氣不通而成此病。治以補脾化痰祛濕,活血化瘀。陳小敏等[35]總結凃晉文教授治療MSA經驗,運用法半夏、南星、天竺黃等滌痰通絡,配以川芎、赤芍、丹參等活血化瘀以消久病之頑痰,瘀血。此從痰瘀論治,認為痰瘀互阻,損傷腦絡,痰迷清竅,瘀血氣滯,腦絡瘀阻,腦氣不通,腦氣與臟氣不相連接,發為MSA,自擬復方加減,有效緩解MSA的行走不穩和語言障礙。許浩游等[36]將MSA從骨搖論治,認為肝腎虛損同時兼有痰瘀互結,阻滯經絡,自擬方藥中注重活血和化痰藥物使用,重用川芎和半夏以活血滌痰通絡。研究[37-38]表明,川芎多種活性成分能夠調節PI3K/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路激活神經膠質細胞自噬,改善神經元炎性損傷,在神經退行性疾病治療中發揮重要作用;半夏生物總堿通過調節腦源性神經營養因子(BDNF)/酪氨酸受體激酶受體B(TrkB)表達,改善腦內微環境,降低海馬結構神經元的損傷。韓圣男等[16]認為MSA是以正虛為基礎,兼有痰濁和血瘀,用藥以血府逐瘀湯、實脾飲、苓桂術甘湯等活血化瘀,健脾化痰為主治療MSA。故治療MSA痰瘀互阻證,采用活血化瘀,化痰去濁的治療原則,也能夠具有顯著療效。

4 小 結

綜上所述,中醫藥治療MSA具有顯著優勢,結合現代醫學分子生物學研究和中藥藥理研究,表明中醫藥治療MSA可以通過抑制腦內慢性炎癥反應、氧化應激和細胞凋亡,減少小膠質細胞異常活動和海馬神經元損傷,進而延遲MSA中樞神經老化和改善腦內微環境異常。且中醫藥治療不僅針對改善自主神經功能障礙、認知功能障礙和軀體運動障礙癥狀,還能夠對失眠、便秘等合并癥狀多藥加減,發揮中藥整體綜合調理優勢,為延緩MSA發病進程和改善患者生存質量提供更多的臨床應用方向。并且中醫臨床中還有醫家從營衛理論和傷寒六經辨證角度出發治療MSA,同樣具有顯著療效。這區別于傳統臟腑辨證,可見中醫藥應用呈現多樣化。但是無論何種中醫藥治療方法治療MSA,仍多是名師醫家驗案或個案報道研究,缺乏大樣本臨床隨機對照試驗(RCT),在未來補充RCT類研究將有助于明確中醫藥治療MSA的療效評價。