血清甲狀腺激素水平與不同腫瘤轉移的相關性分析△

那琬琳，王艷艷，彭晶晶，江忠勇，許宏宣，劉媛，常凱#

中國人民解放軍西部戰區總醫院1 檢驗科，2 腫瘤科，成都 610083

3 成都市第七人民醫院/成都醫學院附屬腫瘤醫院檢驗科，成都 610041

4 成都市實驗外國語學校生物教學與研究組，成都 611134

甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）是由甲狀腺濾泡上皮細胞產生的重要生理激素，參與多個生理過程并發揮著重要作用，其中主要包括新陳代謝（氧化產能、糖脂蛋白代謝、細胞滲透壓）調節[1-2]、生長發育（促生長、促變態反應、促進性成熟）調節[3]、免疫系統調控和神經發育[4-5]等。流行病學調查發現，低促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）增加了結腸癌、肺癌、前列腺癌的發病風險，并提示了TH 與腫瘤的發生存在量效關系[6]。TH 的生物活性取決于細胞內三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine，T3）異碘化酶催化產物D1 和D2 或降解產物D3。TH 活性產物在不同腫瘤中的表現不盡相同，如腎癌、肺癌組織中D1 低表達而乳腺癌則相反，不同類型腦腫瘤中D2 的表達也明顯不同[7]。在有關TH 對原發性肝癌影響的研究中發現，TH 中T3具有明顯抑制肝癌進展的作用，但TH 對耐藥的肝癌細胞具有促進轉移作用[8]。以上研究提示TH 在腫瘤發生發展中具有重要作用，且TH 具有抗腫瘤潛質[9]，但缺乏系統性分析總結，且作用機制尚未清楚，導致TH 在腫瘤診療中的應用價值尚未有效發揮。本研究探討不同類型及轉移情況腫瘤中TH[TSH、T3、甲狀腺素（thyroxine，T4）、游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）]的表達差異，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020—2022 年在中國人民解放軍西部戰區總醫院初診且確診的健康人和腫瘤患者。納入標準：既往未發生過原發性甲狀腺相關疾病；未服用過抗腫瘤藥物，未行放療；近半年未使用過激素類藥物和碘相關制劑；入院時未發生慢性炎癥和急性炎癥。排除標準：有高血壓、糖尿病、冠心病史；有吸煙史；有藥物過敏史；有遺傳病史。根據納入、排除標準，本研究共納入健康人（TH 指標檢測正常，B 超顯示甲狀腺無明顯異常的非腫瘤患者）309 例[男171 例，女138 例；平均年齡（47.60±13.33）歲]和腫瘤患者713 例，其中發生轉移（近端和遠端）的腫瘤患者317 例（表1）。所有腫瘤患者均通過影像學檢查和病理學檢查確認腫瘤性質和轉移情況。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意。

表1 不同腫瘤類型患者的臨床特征

1.2 檢測方法

所有受試者均于清晨抽取空腹靜脈血，采集靜脈血5 ml 于分離膠促凝管中，靜置10 min后經3000 r/min 離心10 min。分離出血清，采用直接化學發光法檢測TSH、FT3、FT4、T3、T4水平。TSH 正常值范圍0.55～4.78 mU/L，FT3正常值范圍2.38～4.34 pg/ml，FT4正常值范圍0.90～1.76 ng/dl，T3正常值范圍0.58～1.82 ng/ml，T4正常值范圍4.89～11.09 μg/dl。

1.3 統計學分析

采用SPSS 19.0 軟件進行統計學分析，正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗；計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson 相關分析法；以P﹤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同類型腫瘤患者與健康人各TH指標的比較

腫瘤患者TSH、FT3、FT4、T3水平均明顯低于健康人，差異均有統計學意義（P﹤0.01）（表2）。按照不同類型腫瘤統計發現，垂體瘤患者TSH、FT3、FT4、T3、T4，肺癌患者TSH、FT3，食管癌患者FT4、FT3，鼻咽癌患者FT4、FT3，乳腺癌患者FT3，肝癌患者T3、FT3，子宮癌患者FT4、FT3，結腸癌患者TSH、T3、FT3均低于健康人，食管癌患者T4、子宮癌患者TSH 均高于健康人，差異均有統計學意義（P﹤0.05）（表3）。

表2 腫瘤患者與健康人各TH 指標的比較[M（P25，P75）]

表3 不同類型腫瘤患者與健康人各TH 指標的比較[M（P25，P75）]

2.2 不同類型腫瘤轉移與未轉移患者各TH 指標的比較

在713 例腫瘤患者中，發生轉移患者317 例，轉移發生率為44.46%。轉移與未轉移鼻咽癌、乳腺癌、子宮癌、結腸癌患者各TH 指標比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。轉移垂體瘤患者TSH、T4、T3和FT3均低于未轉移患者，轉移肺癌患者TSH 和FT4均低于未轉移患者，轉移食管癌患者T4低于未轉移患者，轉移肝癌患者T4和FT4均低于未轉移患者，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。（表4）

表4 不同類型腫瘤轉移與未轉移患者TH 各指標的比較[M（P25，P75）]

2.3 TH 異常表達與轉移發生風險的關系

進一步分析TH 異常表達與轉移發生風險的關系，結果顯示，TSH、T3、T4、FT3異常垂體瘤患者發生轉移的風險分別高于TSH、T3、T4、FT3正常的患 者[OR（95%CI）=6.73（2.57～17.62）、6.63（2.56～17.16）、2.92（1.12～7.62）、14.29（4.84～42.20），P﹤0.05]，其中FT3風險值最高。TSH 和FT4異常肺癌患者發生轉移的風險分別高于TSH 和FT4正常的患 者[OR（95%CI）=5.49（2.12～14.18）、6.78（2.34～19.65），P﹤0.05]，其中FT4風險值較高。T4異常食管癌患者發生轉移的風險高于T4正常的患者[OR（95%CI）=10.00（3.37～29.60），P﹤0.05]。T4和FT4異常肝癌患者發生轉移的風險分別高于T4和FT4正常的患者[OR（95%CI）=4.20（1.70～10.35）、3.37（1.29～8.83），P﹤0.05]，其中T4風險值較高。

2.4 不同腫瘤患者TH 指標與脂代謝指標的關系

腫瘤患者總膽固醇（total cholesterol，TC）和低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）水平均明顯高于健康人，差異均有統計學意義（P﹤0.01）；腫瘤患者和健康人甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）水平比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）（表5）。進一步分析不同類型腫瘤轉移和未轉移患者脂代謝指標發現，轉移垂體瘤、肺癌、食管癌及肝癌患者的TC 和LDL 水平均明顯高于未轉移患者，差異均有統計學意義（P﹤0.01）（表6）。

表5 健康人與腫瘤患者脂代謝指標的比較（mmol/L，±s）

表5 健康人與腫瘤患者脂代謝指標的比較（mmol/L，±s）

受試者健康人（n=309）腫瘤患者（n=713）t值P值TG 1.20±0.41 1.25±0.63 1.282 0.20 TC 4.75±1.11 5.02±1.23 3.317<0.01 LDL 2.90±0.40 3.33±0.67 10.498<0.01 HDL 1.42±0.29 1.59±0.55 5.132 0.32

表6 不同類型腫瘤轉移與未轉移患者脂代謝指標的比較（mmol/L,±s）

表6 不同類型腫瘤轉移與未轉移患者脂代謝指標的比較（mmol/L,±s）

注：*與同指標非轉移患者比較，P<0.01

轉移情況垂體瘤轉移未轉移肺癌轉移未轉移食管癌轉移未轉移鼻咽癌轉移未轉移乳腺癌轉移未轉移子宮癌轉移未轉移肝癌轉移未轉移結腸癌轉移未轉移TG TC LDL HDL 1.19±0.21 1.05±0.31 5.02±0.44*4.18±0.50 3.01±0.29*2.44±0.33 1.57±0.28 1.09±0.19 1.17±0.32 1.03±0.29 5.01±0.78*4.67±0.67 3.28±0.44*2.89±0.32 1.40±0.21 1.38±0.28 1.14±0.17 1.05±0.19 5.03±0.31*4.30±0.39 3.31±0.49*2.13±0.57 1.57±0.43 1.42±0.23 1.20±0.13 1.04±0.16 4.89±0.49 4.72±0.49 2.99±0.31 2.78±0.29 1.57±0.17 1.50±0.16 1.03±0.14 1.19±0.17 5.08±0.51 4.90±0.47 3.11±0.32 2.90±0.26 1.59±0.15 1.56±0.15 1.08±0.14 1.16±0.17 5.02±0.56 5.00±0.47 3.23±0.33 3.01±0.29 1.58±0.31 1.52±0.37 1.04±0.28 1.20±0.52 5.01±0.32*4.31±0.40 3.30±0.62*2.13±0.28 1.55±0.52 1.59±0.36 1.10±0.12 1.08±0.28 5.02±0.28 4.85±0.76 3.20±0.88 3.25±0.12 1.52±0.58 1.55±0.44

2.5 不同類型腫瘤患者TH 指標與TC 和LDL 的相關性

相關性研究發現，垂體瘤患者的FT3（r=-0.445）、肺癌患者的FT4（r=-0.521）、食管癌患者的T4（r=-0.401）、肝癌患者的T4（r=-0.601）與TC 均呈負相關（P﹤0.05）；垂體瘤患者的FT3（r=-0.337）、肺癌患者的FT4（r=-0.342）、食管癌患者的T4（r=-0.401）、肝癌患者的T4（r=-0.333）與LDL 均呈負相關（P﹤0.05）。

3 討論

TH 具有保證神經系統、骨骼發育、心血管系統正常生長發育，以及維護正常造血功能等作用。研究發現，TH 和甲狀腺激素受體（thyroid hormone receptor，THR）在不同腫瘤的發生和發展中扮演重要角色，在肝癌、腎細胞癌、乳腺癌、垂體瘤、肺癌、結腸癌細胞中均發現THR 的不同程度改變[10]，同時結腸癌、肺癌、前列腺癌中還存在TSH低表達。另外有研究發現，乳腺癌、肺癌以及卵巢癌的TH 能夠促進腫瘤發生和進展，而肝癌、結腸癌以及食管腫瘤則相反[11]，提示了TH 在腫瘤發生發展中具有重要作用，但具體作用在不同腫瘤中表現并不一致[12]。

本研究分析了713 例不同腫瘤及轉移情況患者的TH 表達差異，腫瘤患者TSH、FT3、FT4、T3水平均明顯低于健康人，差異均有統計學意義（P﹤0.01），且FT3在所有腫瘤中的水平均低于健康人（P﹤0.05）。在713 例腫瘤患者中，發生轉移患者317 例，轉移發生率為44.46%。轉移垂體瘤患者TSH、T4、T3和FT3均低于未轉移患者，轉移肺癌患者TSH 和FT4均低于未轉移患者，轉移食管癌患者T4低于未轉移患者，轉移肝癌患者T4和FT4均低于未轉移患者，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。這些結果提示了TH 水平的降低與腫瘤發生關系密切。研究進一步分析TH 異常與腫瘤患者發生轉移的關系，發現TH 水平降低對垂體瘤、肺癌、食管癌、肝癌發生轉移具有重要意義。其具體機制可能與TH 對氧化、糖代謝、脂肪以及免疫調節機制等均有重要的調節作用有關[13]。本研究也發現，轉移垂體瘤、肺癌、食管癌及肝癌患者的TC 和LDL 水平均明顯高于未轉移患者，垂體瘤患者的FT3、肺癌患者的FT4、食管癌患者的T4、肝癌患者的T4與TC 和LDL 均呈負相關。可能的機制是甲狀腺功能下調引起的高脂肪代謝促進了腫瘤發展進程中的糖酵解作用[14]，一方面為腫瘤發生發展提供重要的脂質等物質基礎，包括腫瘤細胞膜脂質以及腫瘤轉移過程中所需要的脂肪酸等，另一方面為腫瘤的凋亡抵抗和增殖提供了重要的信號，如TH 激活細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2 和缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）相關的抗凋亡促增殖相關通路[15]。

已有研究發現，TH 降低可通過增加肝細胞內環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）含量，激活蛋白激酶A 信號通路，進而磷酸化cAMP 反應元件結合蛋白，促進肝細胞3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A 還原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase，HMGCR）表達，從而增加機體膽固醇的合成[16]。而機體和細胞內的膽固醇增加會打破代謝平衡，刺激腫瘤轉移[17]。同時，細胞內膽固醇蓄積會上調自然殺傷（natural killer，NK）細胞的活化能力[18]。同時NK 細胞內膽固醇蓄積，可增加細胞膜表面的脂筏數量，促進激活性受體向脂筏的移位，進而激活下游信號通路，增強其腫瘤殺傷能力[19]。本研究發現，垂體瘤、肺癌、食管癌、肝癌轉移病例中，出現T4、FT3和FT4水平降低；同時，在上述4 種腫瘤患者中發現TC 和LDL 水平增高。進而推論，T4、FT3和FT4降低可通過提高TC 和LDL 水平打破脂代謝平衡，促進腫瘤轉移，同時腫瘤進程也加劇反饋調節TC 增高，進而增強腫瘤殺傷能力。因而T4、FT3和FT4具有作為垂體瘤、肺癌、食管癌、肝癌轉移標志物的潛力。