貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑治療非小細胞肺癌合并惡性胸腔積液療效及安全性的Meta 分析△

穆培娟，趙哲，張冬

1 內蒙古科技大學包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，內蒙古 包頭 014010

2 內蒙古科技大學包頭醫(yī)學院，內蒙古 包頭 014040

惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）是由原發(fā)性或繼發(fā)性晚期惡性腫瘤侵襲到胸膜腔所引起的，35%的MPE 患者見于肺癌[1]。肺癌起病隱匿，早期癥狀輕而不易被發(fā)現(xiàn)，臨床確診時大部分患者已存在MPE，常提示疾病進展至晚期且預后較差，同時喪失了手術治療的機會。如果控制不當，大量胸腔積液壓迫肺組織及肺門處重要血管，嚴重降低患者的心肺功能指標，導致死亡率極高。MPE 的治療原則是在針對肺癌進行全身化療的基礎上進行局部治療，主要干預手段包括單純胸腔穿刺術、胸腔置管引流術、胸膜固定術、胸腔灌注治療等，而胸腔灌注治療應用最為廣泛，注射藥物種類較為多樣，其中抗血管生成藥物在治療肺癌合并MPE 方面占有優(yōu)勢。貝伐珠單抗是人鼠嵌合重組人抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑，應用最為廣泛[2]，臨床上采取單藥治療后效果欠佳，患者康復較慢，且后期復發(fā)率較高，聯(lián)合用藥有助于改變現(xiàn)狀。但目前貝伐珠單抗聯(lián)合鉑類藥物的胸腔灌注治療尚無共識，故本研究采用Meta 分析的方法，整合相關文獻，全面評價貝伐珠單抗、順鉑雙藥聯(lián)合胸腔灌注治療非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）合并MPE 的療效和安全性，旨在為臨床用藥提供更多循證醫(yī)學證據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究內容

系統(tǒng)檢索國內外關于貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑對比順鉑胸腔灌注治療NSCLC 合并MPE 的隨機對照臨床試驗，評價聯(lián)合用藥方案的臨床療效和安全性。

1.2 文獻納入、排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究類型：隨機對照試驗，語種限于中文和英文。②研究對象：經影像學檢查證實存在胸腔積液，并經病理學或者細胞學檢查進一步證實為MPE，且為NSCLC 患者。試驗組與對照組患者的性別、年齡、種族、體力狀況評分及病理類型等基線特征比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05），且患者預期生存期≥3 個月。③干預措施：試驗組采取貝伐珠單抗+順鉑胸腔灌注治療，對照組采用順鉑胸腔灌注治療。④結局指標：a.總有效率，依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）胸腔積液治療療效評估標準[3]分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）和進展（progression disease，PD），總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。b. 生活質量改善率，采用卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分[4]對治療結束后所有患者進行評價。病情改善指KPS 評分升高﹥10 分，病情惡化指KPS 評分下降﹥10 分，病情穩(wěn)定則介于二者之間。c. 胸腔積液內VEGF的含量。d. 主要不良反應，包括胃腸道反應、骨髓抑制、高血壓、肝腎功能異常以及出血事件。

1.2.2 排除標準 ①重復發(fā)表的文獻、動物或細胞實驗；②全文信息或數(shù)據(jù)不全；③回顧性研究。

1.3 文獻檢索策略

①中文檢索詞包括貝伐單抗/貝伐珠單抗、順鉑、惡性胸腔積液/胸水、隨機對照試驗/隨機試驗等；②英文檢索詞包括bevacizumab、mvasi、bevacizumab awwb、bevacizumab-awwb、avastin 等貝伐珠單抗英文名稱，cisplatin、platino、platinum diamminodichloride、biocisplatinum、platidiam、cis dichlorodiammineplatinum Ⅱ等順鉑英文名稱，pleural effusion、malignant、effusion malignant pleural、malignant pleural effusion、pleural effusions malignant 等MPE 英文名稱，randomized controlled trial、randomized、placebo 等隨機對照試驗英文名稱；③以不同組合檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、ProQuest、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫中收錄的相關隨機對照試驗，檢索時間從建庫至2022 年4 月18 日。

1.4 文獻質量評價

由2 名研究員采用RevMan5.3 軟件并依照Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風險評價標準對納入的隨機對照試驗進行方法學質量評價[5]。具體內容包括隨機序列方法、分配隱藏、盲法、結局指標的數(shù)據(jù)是否完整、是否存在選擇性研究結果、是否存在其他偏倚來源，上述每個指標均分為“低偏倚風險”“不清楚”“高偏倚風險”。

1.5 文獻篩選和資料提取

由2 名研究員嚴格按照納入與排除標準獨立完成篩選和資料提取。具體流程：首先通過Endnote7 軟件剔除重復研究；其次瀏覽題目和摘要，排除不符合納入與排除標準的研究；最后精讀全文，再次排除并交叉核對。若有不同意見，則由第3 名研究員裁決或內部合議決定以保證資料提取的準確性。資料主要提取內容：①納入文獻的基本信息，包括第一作者、發(fā)表年份、腫瘤類型、病例數(shù)以及患者的年齡和性別；②試驗設計，包括分組情況和治療方案；③結局指標；④方法學質量評價的指標。

1.6 統(tǒng)計學分析

采用RevMan5.3 和Stata15 軟件進行Meta 分析。計數(shù)資料采用風險比（risk ratio，RR）作為效應量，計量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）為效應量，區(qū)間估算均采用95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。異質性檢驗采用chi2檢驗，采用I2評估異質性的大小，若P﹥0.1，I2﹤50%，可證實每個研究結果間不存在異質性，采用固定效應模型進行Meta 分析；若P≤0.1，I2≥50%，則證實每個研究結果間存在異質性，采用隨機效應模型；進一步采用RevMan5.3 軟件逐個剔除文獻進行敏感性分析，或通過亞組分析尋找其異質性來源，通過Stata15 軟件進行Egger’s 檢驗定量分析偏倚。以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究特征

初檢出相關文獻88 篇，其中英文文獻19 篇，中文文獻69 篇，首次通過Endnote7 軟件剔除重復文獻36 篇，瀏覽題目和摘要進行初篩后獲得16 篇文獻，在精讀全文進行二次剔除后，最終納入14 篇文獻[6-19]，共納入來自中國的932 例患者，均為NSCLC合并MPE 患者。其中，試驗組468 例，對照組464例，男性568例，女性364例，有5項研究[6,10-12,18]對兩組患者進行胸腔灌注治療的同時也給予全身靜脈治療。納入研究的基本特征，詳見表1。

表1 納入研究的基本特征（n=14）

2.2 納入研究的質量評價

納入14 項研究均為隨機臨床試驗，判斷偏倚風險為“低偏倚風險”；14 項研究均未提及盲法和分配隱藏方面的內容，所有患者均簽署了知情同意書，故盲法判斷偏倚風險為“低偏倚風險”，分配隱藏判斷風險偏倚為“不清楚”；1 項研究結局指標數(shù)據(jù)明顯缺失，失訪8 例，判斷為“高偏倚風險”，余13 項研究數(shù)據(jù)完整，判斷為“低偏倚風險”；14項研究所報道的結局指標，無選擇性報道，并且無其他偏倚風險存在，判斷為“低偏倚風險”。綜合評價納入研究的偏倚風險較低，可信度尚可。（圖1、圖2）

圖1 偏倚風險條形圖

圖2 偏倚風險總圖

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 總有效率 14 項[6-19]研究均進行了總有效率的統(tǒng)計，每個研究結果間不存在異質性（I2=0%，P=0.61），選擇固定效應模型完成Meta 分析。Meta 分析結果顯示，試驗組患者總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（RR=1.42，95%CI：1.30～1.54，P﹤0.01）。（圖3）

圖3 試驗組與對照組患者總有效率的Meta分析森林圖

2.3.2 生活質量改善率 僅有4 項[9,11,13,19]研究采用KPS 評分系統(tǒng)對所有患者進行了生活質量評價，每個研究結果間不存在異質性（I2=0%，P=0.77），選擇固定效應模型完成Meta 分析。Meta 分析結果顯示，試驗組患者生活質量改善率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（RR=1.57，95%CI：1.27～1.94，P﹤0.01）。（圖4）

圖4 試驗組與對照組患者生活質量改善率的Meta分析森林圖

2.3.3 胸腔積液內VEGF的含量 10項研究[6,9,11,13-14,16-19]報道了治療前后胸腔積液中VEGF 的水平，其中3項研究[11,16-17]數(shù)據(jù)無法準確提取或缺如。治療前試驗組與對照組患者胸腔積液中VEGF 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（MD=0.85，95%CI：-9.14～10.85，P=0.87）（圖5）。治療后試驗組與對照組患者胸腔積液中VEGF 水平存在高異質性（I2=93%，P﹤0.01），選擇隨機效應模型完成Meta 分析。Meta 分析結果顯示，試驗組患者胸腔積液中VEGF 水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（MD=-56.50，95%CI：-67.79～-45.21，P﹤0.01）（圖6）。由于存在較大異質性，通過RevMan5.3 軟件逐一剔除文獻進行敏感性分析，結果顯示，異質性未見明顯降低；根據(jù)順鉑劑量的不同進行亞組分析，尋找異質性來源，結果顯示，順鉑40 mg 組（I2=0%，P=0.49）和順鉑75 mg 組（I2=0%，P=0.53）中各研究不存在異質性；順鉑60 mg 組僅包含1 篇文獻，不能進行異質性分析。各亞組治療后胸腔積液中VEGF 水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.01）（圖7）。亞組分析結果表明其高異質性與順鉑劑量相關。

圖5 治療前試驗組與對照組患者胸腔積液內VEGF水平的Meta分析森林圖

圖6 治療后試驗組與對照組患者胸腔積液內VEGF水平的Meta分析森林圖

圖7 治療后試驗組與對照組胸腔積液內VEGF水平的亞組分析森林圖

2.3.4 不良反應發(fā)生率 比較試驗組與對照組之間的不良反應，包括胃腸道反應、骨髓抑制、高血壓、出血事件及肝腎功能異常。本Meta 分析對其進行了合并分析，結果顯示，試驗組與對照組患者胃腸道反應、骨髓抑制、出血事件及肝腎功能異常在各研究中均不存在異質性（I2=0%，P﹥0.1），選擇固定效應模型完成Meta 分析；僅有高血壓存在異質性（I2=54%，P﹤0.1），選擇隨機效應模型完成Meta 分析，并通過Stata15.0 軟件進行Egger’s 檢驗，結果顯示，P值均﹥0.05，提示無顯著偏倚。每個研究結果間的不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。（表2）

表2 試驗組與對照組患者主要不良反應發(fā)生率的Meta 分析

2.4 發(fā)表偏倚分析

以總有效率為指標對納入研究繪制漏斗圖，結果提示，圖形分布左右欠對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。（圖8）

圖8 兩組患者總有效率漏斗圖

3 討論

MPE 的出現(xiàn)高度提示腫瘤已經播散或已經進展至中晚期，將顯著縮短患者的預期壽命，治療非常棘手。目前治療手段雖多，但一種完全減少和抑制其發(fā)生的方法尚未被發(fā)現(xiàn)。利尿劑作用微小，有效率較低，常聯(lián)合其他治療方法發(fā)揮作用。臨床常用的治療手段是胸腔穿刺術及胸腔置管術，可迅速緩解患者的呼吸困難，但效果是短暫的，不能從根源上阻止胸腔積液的產生。反復胸腔穿刺使治療效果逐漸下降，同時伴隨并發(fā)癥風險增加，如氣胸、滲血漏液、臟器損傷等；置管術解決了反復穿刺的弊端，但引流管長久滯留于胸腔內使感染風險倍增。利尿劑、胸腔穿刺引流或胸腔置管的治療原理均是增加胸腔積液的排放，屬于對癥治療。胸膜切除術是一種有創(chuàng)性手術，膿胸、出血和心肺衰竭等不良事件發(fā)生率高，手術死亡率較高，臨床上不被廣泛應用。胸膜固定術對于某些患者非常痛苦，難以接受，臨床應用較少。中醫(yī)藥治療效果十分有限。全身化療既能抑制惡性腫瘤生長，又能減少MPE 形成，但胸膜的屏障作用導致到達胸膜腔內的藥物劑量很小，效果減弱且全身不良反應明顯，患者耐受性較差。放療對乏氧腫瘤細胞、放射線不敏感的惡性腫瘤來源的MPE 治療效果差[20]。生物免疫治療效果并不十分理想，不良反應有待進一步解決。有研究表明，熱療法可提高MPE 患者的治療有效率[21-22]，但臨床應用仍存在局限性，比如溫度的測量及控制，隨著熱療次數(shù)的增加，腫瘤細胞對熱療的敏感性降低，對熱療溫度產生耐受，使其療效下降。靶向治療中研究最多的靶點是VEGF/血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）[23]，應用最為廣泛的是貝伐珠單抗，其在靶向治療MPE 中占據(jù)十分重要的地位。

MPE 的發(fā)病機制目前尚未明確，最早認為腫瘤細胞經淋巴管轉移或者腫瘤壓迫淋巴管致使淋巴液回流受阻，從而使大量胸腔積液聚集于胸腔內。隨后，研究人員發(fā)現(xiàn)，VEGF 是腫瘤新生血管生成及血管通透性增高導致MPE 形成的最主要因子，它在多種惡性腫瘤中高表達，與其受體VEGFR 相結合，既促進腫瘤內皮細胞的異常增殖和遷移，提高血管的通透性，同時也通過誘導內皮細胞的分化、內皮細胞完整性缺陷以及細胞間隙的形成來刺激腫瘤血管內皮細胞并促進新生血管生成。貝伐珠單抗是一種重組人源化單克隆抗體，可結合VEGF 并阻止其與血管內皮表面的VEGFR1 和VEGFR2 相互作用，從而抑制腫瘤新生血管生成，阻止腫瘤細胞的生長和發(fā)育，發(fā)揮了抗腫瘤作用[24]。國內貝伐珠單抗治療NSCLC 合并MPE 的給藥方式除靜脈輸注外，研究人員認為預期生存期﹥3 個月的患者給予胸腔穿刺或留置引流管引流胸腔積液并結合胸腔內給藥是首選治療方式[25]。胸腔內給藥可以形成較高的藥物局部濃度，直接殺滅腫瘤細胞，同時藥物在胸壁兩層胸膜之間產生化學性刺激，導致胸膜粘連、纖維化和增厚，達到減少胸腔積液生成的目的[26]。

Nie 等[27]進行了一項多中心開放標簽的雙臂研究，證實貝伐珠單抗胸腔灌注治療NSCLC 合并MPE 患者的輸注效率和安全性均優(yōu)于靜脈滴注，且貝伐珠單抗治療后72 h 血清VEGF 水平的下降與胸腔積液的反應率和反應持續(xù)時間密切相關。王義平等[28]進行了一項回顧性臨床研究，對肺癌胸腔積液患者采取貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑治療的臨床效果較好，具有較高的安全性，提升了患者的生活質量和依從性，可積極推廣應用。本研究進一步證實了這個結論，Meta 分析結果顯示，試驗組總有效率是對照組的1.42 倍，生活質量改善率是對照組的1.57 倍，明顯降低了胸腔積液內VEGF 的水平，主要不良反應發(fā)生率與對照組相比無明顯差異，表明聯(lián)合給藥方案具有良好的療效和安全性。

本Meta 分析也存在一定的局限性：①納入研究對象均為中國人群，試驗多為小樣本研究，所代表人群較為局限；②納入文獻均是公開發(fā)表的文獻，由于陰性結果的試驗文獻不易發(fā)表，所有研究結果均為陽性，一定意義上存在選擇偏倚風險。

綜上所述，與順鉑單藥治療相比，貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療NSCLC 合并MPE 可提高患者的總有效率，改善患者的生活質量，降低不良反應發(fā)生率，且患者耐受性良好。鑒于本研究的局限性，今后有必要開展大樣本、高質量、多中心的研究進一步驗證。