注射用黃芪多糖輔助治療小細胞肺癌的臨床研究△

賴紅琳，陳小永，周洪，盧其玲，歐陽國泉

江西省人民醫(yī)院呼吸科，南昌 330013

肺癌是中國發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其中小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占所有肺癌類型的15%～20%，相較于非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC），SCLC 的侵襲性更高，早期即可出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，預(yù)后相對較差[1]，且治療手段有限。化療是臨床治療SCLC 的主要手段，依托泊苷+順鉑（EP）方案是一線化療方案，可改善患者的癥狀，延長生存時間，但化療藥物在殺滅腫瘤細胞的同時，易對正常細胞造成損傷，破壞機體免疫系統(tǒng)，從而引起骨髓抑制等不良反應(yīng)，對治療結(jié)果產(chǎn)生不利影響[2]。因此，優(yōu)化治療方案對改善SCLC 患者的預(yù)后有重要意義。注射用黃芪多糖是一種中藥制劑，具有補虛固表、健脾益氣等作用，不僅可抗腫瘤，還可調(diào)節(jié)機體免疫功能，該藥已被證實在NSCLC 的治療中有確切療效，但目前臨床關(guān)于注射用黃芪多糖在SCLC 中的作用鮮有報道[3]。本研究探討注射用黃芪多糖在SCLC 中的輔助治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月至2023 年1 月江西省人民醫(yī)院收治的SCLC 患者。納入標準：①符合《肺癌篩查與管理中國專家共識》[4]中關(guān)于SCLC 的診斷標準，經(jīng)病理檢查確診；②卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥60 分；③生存期≥3個月；④病歷資料完整。排除標準：①合并嚴重肝腎功能損傷；②合并凝血功能障礙；③既往有靶向治療史；④既往有放化療史；⑤對本研究所用藥物過敏。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入50 例SCLC 患者，依據(jù)治療方式的不同分為對照組和觀察組，每組25 例，對照組患者給予依托泊苷+順鉑（EP）方案化療，觀察組患者給予EP 方案化療聯(lián)合注射用黃芪多糖治療。對照組中，男13 例，女12例；年齡45～73 歲，平均（58.52±6.61）歲；腫瘤直徑4.5～6.2 cm，平均（5.45±0.33）cm；美國退伍軍人肺癌協(xié)會（the Veterans Administration Lung Study Group，VALG）分期：廣泛期11 例，局限期14 例；有遠處轉(zhuǎn)移12 例，無遠處轉(zhuǎn)移13 例。觀察組中，男14 例，女11 例；年齡49～75 歲，平均（59.24±6.27）歲；腫瘤直徑4.2～6.0 cm，平均（5.37±0.29）cm；VALG 分期：廣泛期10 例，局限期15 例；有遠處轉(zhuǎn)移13 例，無遠處轉(zhuǎn)移12 例。兩組患者性別、年齡、VALG 分期、遠處轉(zhuǎn)移情況及腫瘤直徑比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過江西省人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過[科快2024（03）號]。

1.2 治療方法

對照組患者給予EP 方案化療：第1～5 天，依托泊苷注射液100 mg/m2靜脈滴注；第1 天，注射用順鉑75 mg/m2溶于500 ml 生理鹽水中靜脈滴注；21天為1 個療程，連續(xù)治療2 個療程。

觀察組患者給予EP 方案化療聯(lián)合注射用黃芪多糖治療，EP 方案用法劑量與對照組相同，注射用黃芪多糖250 mg 靜脈滴注，每天1 次，連用7～10 天。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 治療后，依據(jù)實體瘤療效評價標準[5]評估兩組患者的臨床療效，包括完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進展，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 免疫功能指標 治療前后，抽取兩組患者空腹靜脈血3 ml，采用流式細胞儀檢測兩組患者免疫功能指標，包括CD3+、CD4+、CD8+水平，計算CD4+/CD8+。

1.3.3 血液學指標 治療前后，抽取兩組患者空腹靜脈血3 ml，采用血細胞分析儀檢測白細胞計數(shù)，采用化學發(fā)光分析儀檢測血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平。

1.3.4 不良反應(yīng) 比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括白細胞減少、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、乏力、肝功能損傷。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0 軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者DCR 為88.00%（22/25），高于對照組患者的64.00%（16/25），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.711，P=0.016）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 免疫功能指標的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。治療后，觀察組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本組治療前和對照組，CD8+水平均低于本組治療前和對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者免疫功能指標的比較（x-x-±s）

2.3 血液學指標的比較

治療前，兩組患者CEA、NSE 水平和白細胞計數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者CEA、NSE 水平和白細胞計數(shù)均低于本組治療前，觀察組患者CEA、NSE 水平均低于對照組，白細胞計數(shù)高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血液學指標的比較（x-x-±s）

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為16.00%（4/25），明顯低于對照組患者的60.00%（15/25），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=10.271，P=0.001）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

SCLC 是侵襲性較高的一種肺癌類型，占所有肺癌類型的15%～20%，早期易發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移，相較于NSCLC，SCLC 患者的復(fù)發(fā)率更高，生存率更低。SCLC 發(fā)病機制復(fù)雜，普遍認為與環(huán)境污染、接觸石棉、吸煙及遺傳等因素有關(guān)，臨床表現(xiàn)為胸悶、咳嗽等。臨床將SCLC 分為廣泛期和局限期，研究顯示，超過70%的SCLC 患者首次確診時病情已處于廣泛期，晚期患者的總生存期不足12 個月，病死率高達90%[6]。相較于局限期SCLC 患者，廣泛期SCLC 無法被治愈，其治療目的在于延長患者的生存期，提高生活質(zhì)量。EP 方案是臨床治療SCLC 的一線化療方案，可延長患者的生存時間，但化療易引起骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷等不良反應(yīng)，進而影響臨床療效[7]。由此可見，優(yōu)化化療方案，對改善患者的預(yù)后有重要意義。

在中醫(yī)領(lǐng)域，SCLC 并無明確病名，多被歸于“息積”“肺積”等范疇，表現(xiàn)為時久難愈、脅下滿痛，認為該病發(fā)生與情志過極、正氣虛弱、飲食不節(jié)及痰瘀阻滯等有關(guān)，治療應(yīng)以胸痛、咳嗽及咯血等為依據(jù)開展辨證論治，以扶正祛邪、補肺健脾等為主[8]。黃芪可利尿、補氣、固表，黃芪多糖作為其活性成分，可通過誘導(dǎo)多種細胞因子增強機體免疫功能，且有較強的抗腫瘤活性，符合SCLC 中醫(yī)治則[9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者DCR 為88.00%，高于對照組患者的64.00%，與鞏雅寧等[10]的研究結(jié)果相符。表明注射用黃芪多糖可提高SCLC 的療效。這可能是因為注射用黃芪多糖是以黃芪為原料精制而成，可解毒散結(jié)、益氣固表、補肺健脾、養(yǎng)血生髓等，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，注射用黃芪多糖可減輕化療藥物的毒性，增強機體免疫力，增強心肝腎等重要臟器的功能，對骨髓造血功能發(fā)揮促進作用，同時可逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的耐藥性，發(fā)揮抗腫瘤作用，從而提高療效[11]。

受疾病影響，SCLC 患者的免疫功能明顯降低，表現(xiàn)為T 淋巴細胞計數(shù)改變，且化療藥物也可對免疫功能產(chǎn)生不利影響[12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本組治療前和對照組，CD8+水平均低于本組治療前和對照組。表明注射用黃芪多糖可改善SCLC患者的免疫功能。

化療藥物在殺滅腫瘤細胞的同時，難以避免地會損傷正常細胞，由此產(chǎn)生不良反應(yīng)。既往研究證實，SCLC 患者化療后白細胞減少的發(fā)生率較高，為10%～30%[13-14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為16.00%，明顯低于對照組患者的60.00%，提示SCLC 患者應(yīng)用注射用黃芪多糖輔助治療，可減少不良反應(yīng)。分析原因為，黃芪多糖無細胞毒性，輔助治療可減輕化療藥物的毒性，對骨髓造血微環(huán)境產(chǎn)生保護作用，由此減少不良反應(yīng)。

腫瘤標志物可反映病灶侵襲程度，若CEA、NSE 異常升高，常提示預(yù)后不良。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者CEA、NSE 水平均低于對照組，白細胞計數(shù)高于對照組，提示注射用黃芪多糖輔助治療SCLC，可降低腫瘤標志物水平，提高外周血白細胞計數(shù)。這可能是因為黃芪性微溫，味甘，歸于肺經(jīng)、脾經(jīng)，黃芪多糖自黃芪中提取精制而成，具有免疫調(diào)節(jié)、抑瘤及對放化療減毒增效等作用，通過抑制Janus 激酶（Janus kinase，JAK）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）信號通路活性，從而抑制肺癌細胞侵襲及遷移[15]。

綜上所述，注射用黃芪多糖輔助治療SCLC，可提高療效，改善患者的免疫功能，且不會增加不良反應(yīng)。