瘤床同步推量在早期乳腺癌保乳術(shù)后大分割放療與常規(guī)分割放療中的應(yīng)用

鄭斯明，胡冰霜，周嘉雄，李民英，李珍，余建榮

中山市人民醫(yī)院放療科，廣東 中山 528400

保乳手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療是早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，瘤床補(bǔ)量是進(jìn)一步減少高危患者局部復(fù)發(fā)的重要手段，但瘤床推量方式仍有爭議。臨床常規(guī)推薦瘤床序貫推量（sequential boost，SEB）、瘤床同步推量（simultaneous integrated boost，SIB）技術(shù)，與SEB 技術(shù)相比，SIB 可縮短乳腺癌患者治療時(shí)間，兩者急性不良反應(yīng)及美容效果相似[1-2]。多項(xiàng)研究表明，無論常規(guī)分割SIB 還是全乳大分割SIB，安全性和美容效果均良好[3-8]，但少見兩者之間比較的研究。中山市人民醫(yī)院自2017 年3 月及2019 年4 月起開始行全乳常規(guī)分割SIB 放療及全乳大分割SIB 放療。本研究比較全乳常規(guī)分割SIB 放療及全乳大分割SIB 放療治療早期乳腺癌的近期療效及不良反應(yīng)，以期為臨床應(yīng)用提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017 年3 月至2021 年5 月于中山市人民醫(yī)院行保乳手術(shù)的早期乳腺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①女性，年齡≥18 歲；②術(shù)前未接受新輔助治療；③術(shù)前影像學(xué)檢查證實(shí)為單發(fā)腫塊；④接受保乳手術(shù)，切緣陰性；⑤術(shù)后病理證實(shí)為浸潤性乳腺癌，病理分期為pT1～2N0M0期；⑥瘤床可勾畫；⑦既往無其他腫瘤病史；⑧無嚴(yán)重內(nèi)科疾病史；⑨卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；②術(shù)前或放療前影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)可疑鎖骨上、內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)或其他部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③雙側(cè)乳腺癌或既往對側(cè)乳腺癌；④接受假體或自體重建術(shù)；⑤既往放療史；⑥存在活動(dòng)性感染；⑦合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病或生存期﹤6 個(gè)月；⑧妊娠期或哺乳期女性。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入126 例早期乳腺癌患者，年齡23～70 歲，中位年齡45 歲。所有患者均行SIB，按放療分割方式的不同分為大分割組67 例和常規(guī)分割組59 例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意。

表1 兩組患者的臨床特征[n（%）]*

1.2 輔助放療方法

患者取仰臥位，真空墊固定體位，使用大孔徑定位CT 掃描，掃描范圍上界至乳突下，下界至膈下，層厚為5 mm。放療靶區(qū)依據(jù)國際放射委員會(huì)（International Commission on Radiological Unit，ICRU）第83 號報(bào)告的定義，包括臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）及計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）。瘤床CTV 按照術(shù)中留置的鈦夾范圍外擴(kuò)1 cm 進(jìn)行勾畫，前后界同全乳CTV。PTV是在CTV 的基礎(chǔ)上向前、后各外擴(kuò)5 mm。危及器官包括雙肺、心臟、脊髓和對側(cè)乳房等，左右肺分別勾畫。常規(guī)分割組處方劑量為：全乳PTVWB50 Gy/25 f，35 天，瘤床PTVboost60 Gy/25 f，35 天。計(jì)劃評估：98%計(jì)劃靶體積接受﹥95%處方劑量照射，2%計(jì)劃靶體積接受﹤107%處方劑量照射。同側(cè)肺V5﹤60%，V20﹤15%，平均劑量≤12 Gy；脊髓D1cc﹤45 Gy；心臟V40﹤3%，V18﹤5%。大分割組處方劑量為：全乳PTVWB40.5 Gy/15 f，21 天，瘤床PTVboost48 Gy/15 f，21 天。計(jì)劃評估：98%計(jì)劃靶體積接受﹥95%處方劑量照射，2%計(jì)劃靶體積接受﹤107%處方劑量照射。同側(cè)肺V5﹤60%，V20﹤10%，平均劑量≤10 Gy；脊髓D1cc﹤45 Gy；心臟V40﹤3%，V18﹤5%。所有患者均采用容積弧形調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)進(jìn)行治療，每周進(jìn)行至少1 次錐形束計(jì)算機(jī)斷層掃描（cone-beam computed tomography，CBCT）擺位驗(yàn)證。

1.3 觀察指標(biāo)

①放療開始至放療結(jié)束3 個(gè)月內(nèi)，采用不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）5.0 版[9]評估放療急性不良反應(yīng)。放射性肺炎參考腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）/歐洲癌癥研究與治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）分級標(biāo)準(zhǔn)[10]。②通過劑量體積直方圖（dose-volume histogram，DVH）分析兩組患者危及器官的受照射劑量。③比較兩組患者局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。④比較兩組患者的慢性不良反應(yīng)。

1.4 隨訪

放療開始至結(jié)束后3 個(gè)月持續(xù)隨訪評估急性不良反應(yīng)，后續(xù)每3 個(gè)月隨訪1 次，2 年后每半年隨訪1 次，直至死亡或失訪。局部復(fù)發(fā)定義為同側(cè)乳房、腋窩、鎖骨區(qū)或內(nèi)乳區(qū)復(fù)發(fā)，除上述部位外其他任何部位復(fù)發(fā)定義為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 靶區(qū)及周圍危及器官受照射劑量的比較

常規(guī)分割組患者PTVWB和PTVboost的平均劑量分別為（52.76±1.14）Gy 和（63.23±1.07）Gy，大分割組患者PTVWB和PTVboost的平均劑量分別為（42.01±2.09）Gy 和（49.87±0.82）Gy。兩組患者各危及器官受照射劑量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。（表2）

表2 兩組患者危及器官受照射劑量的比較

2.2 急性不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

放療期間及放療后3 個(gè)月內(nèi)，常規(guī)分割組與大分割組患者各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）（表3）。常規(guī)分割組1 例患者出現(xiàn)2 級放射性肺炎，處理后好轉(zhuǎn)。

表3 兩組患者的急性不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.3 慢性不良反應(yīng)發(fā)生情況

常規(guī)分割組患者有12 例（20%）皮膚色素沉著，7例（12%）皮下組織纖維化，1例（2%）2級放射性肺炎，4 例（7%）無癥狀性肺炎；大分割組患者有6 例（9%）皮膚色素沉著，4 例（6%）皮下組織纖維化，4例（6%）無癥狀性肺炎，均在放療3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)。由于隨訪時(shí)間不一致，慢性不良反應(yīng)不進(jìn)行比較。

2.4 局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況的比較

常規(guī)分割組中位隨訪34 個(gè)月，大分割組中位隨訪16 個(gè)月。常規(guī)分割組出現(xiàn)1 例患者放療后瘤床邊緣復(fù)發(fā)，行根治術(shù)后未見再次復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。常規(guī)分割組患者2 年局部復(fù)發(fā)率為1.69%（1/59），大分割組患者2 年局部復(fù)發(fā)率為0%（1/67），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；兩組患者均未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3 討論

乳腺癌保乳術(shù)后全乳放療是早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式[11]，瘤床復(fù)發(fā)是保乳術(shù)后復(fù)發(fā)的最主要模式[12]。乳腺癌保乳術(shù)后的常規(guī)放療模式為45～50 Gy/25 f，采用電子線或光子線SEB 至60 Gy，治療時(shí)間一般需6 周。采用適形調(diào)強(qiáng)放療（intensity- modulated radiation therapy，IMRT）進(jìn)行SIB 已廣泛應(yīng)用于各種腫瘤放療，尤其是頭頸部腫瘤[13]。在早期乳腺癌放療中，SIB 相對于SEB 可顯著縮短總治療時(shí)間，改善瘤床區(qū)劑量分布的均勻性和生物學(xué)效應(yīng)[14-15]。Bentzen 等[16]報(bào)道了30 例保乳術(shù)后放療患者，采用SIB 技術(shù)，與SEB 比較，靶區(qū)接受≥107%照射劑量的平均體積減少20%，接受≥95%照射劑量的瘤床外乳腺組織的平均體積減少了54%，心肺平均照射劑量減少了10%。Alford等[17]對保乳術(shù)后患者采用全乳照射45 Gy/25 f，SIB 60 Gy/25 f，中位隨訪13.3個(gè)月，靶區(qū)劑量覆蓋理想，晚期不良反應(yīng)方面，1級乳房水腫、2級乳房水腫及2級皮下組織纖維化患者的比例分別為20.7%、1.9%及1.9%，2 例患者出現(xiàn)1 級毛細(xì)血管擴(kuò)張，3 例患者出現(xiàn)1級色素沉著，98%的患者美容效果良好。

乳腺癌保乳術(shù)后常規(guī)SIB 放療雖然較SEB 縮短了治療時(shí)間，但仍需要5 周，由于治療時(shí)間長，常常導(dǎo)致患者依從性差[18]。RMH/GOC 研究和START A、START B 等研究顯示，乳腺腫瘤局部控制的α/β值約為4 Gy，而正常乳腺組織的α/β值為3.4 Gy[3,16]。從放射生物學(xué)的角度分析，當(dāng)腫瘤和正常組織的α/β值較接近時(shí)，在保證與常規(guī)放療的等效生物劑量相當(dāng)或增加的前提下，增加單次照射劑量，減少照射次數(shù)和總照射劑量，可以縮短治療時(shí)間，從而減少腫瘤細(xì)胞的再增殖。乳腺癌大分割的三項(xiàng)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)START A、START B和加拿大研究顯示，大分割組與常規(guī)分割組患者的局部復(fù)發(fā)率相似，START B試驗(yàn)結(jié)果顯示大分割組生存率更優(yōu)，大分割組患者中度乳房收縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張和乳房水腫發(fā)生率均低于常規(guī)分割組[4]。目前大分割放療瘤床推量方面仍建議序貫推量，但多項(xiàng)乳腺癌大分割放療SIB 的臨床研究顯示其安全性及美容效果良好，急性不良反應(yīng)主要集中在1～2級的皮膚反應(yīng)，2級以上皮膚反應(yīng)發(fā)生率為4.0%～14.7%，美容效果理想[4-8]。Van Hulle等[19]研究150 例保乳術(shù)后大分割放療的乳腺癌患者，隨機(jī)采用SIB 及SEB 技術(shù)，結(jié)果顯示，兩種方式的急性不良反應(yīng)發(fā)生情況及美容效果相似，局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均較低。

但關(guān)于乳腺癌大分割放療SIB 與常規(guī)分割SIB 或序貫推量的比較研究目前仍較少見。Lertbutsayanukul 等[20]研究顯示，保乳術(shù)后大分割SIB放療較常規(guī)分割SIB 放療可縮短治療時(shí)間，降低治療成本及獲得更好的美容效果。Chadha 等[21]采用全乳大分割40.5 Gy/15 f，SIB 45 Gy/15 f，全乳常規(guī)分割46.8 Gy/26 f，SEB 14 Gy/7 f，≥2 級急性皮膚反應(yīng)發(fā)生率更低（P=0.0015），但乳房疼痛發(fā)生率更高（P=0.045）。本研究結(jié)果與上述研究相似，1 例原發(fā)灶位于內(nèi)象限的患者出現(xiàn)瘤床復(fù)發(fā)，考慮手術(shù)安全邊界不足。

本研究顯示，乳腺癌放射性不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮膚紅斑、干濕性脫皮、乳房水腫疼痛及急性放射性肺炎等，兩種方式的2 年局部控制率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但全乳大分割SIB 技術(shù)可明顯減少照射次數(shù)，降低治療費(fèi)用，節(jié)約醫(yī)療資源。

本研究缺乏與大分割序貫推量的比較，對于放療后美容效果未進(jìn)行觀察，由于隨訪時(shí)間較短，長期不良反應(yīng)及局部復(fù)發(fā)率仍需長期隨訪來證實(shí)。