亞精胺的神經保護作用及機制的研究進展

王朝永, 陳德燕, 吳雙士, 阮彬家, 詹萬達, 魏范昊, 王永祥, 3

(1. 揚州大學醫學院, 江蘇 揚州, 225001; 2. 南京大學醫學院, 江蘇 南京, 210000;3. 揚州大學臨床醫學院/揚州大學附屬蘇北人民醫院 骨科, 江蘇 揚州, 225001)

亞精胺是一種多胺類的小分子芳香族化合物,在神經中含量較高并廣泛參與生物體內諸如調控細胞增殖、細胞衰老、氧化應激、免疫調節以及腫瘤等生理病理過程[1]。亞精胺在神經系統中不僅參與調控神經的生長發育與生理功能,在神經系統疾病中也扮演重要角色[2-3]。神經損傷性疾病主要是由外傷、血管病變、感染等原因引起的一系列病理生理事件,導致神經功能受損,患者可出現感覺運動功能障礙,甚至癱瘓、死亡[4]。不同于神經退行性疾病,目前臨床中對于神經損傷性疾病如腦外傷、脊髓損傷、卒中、周圍神經損傷的治療主要圍繞在急性期的抗炎、減輕水腫、營養神經等方面。慢性期進行促進肢體活動的康復鍛煉、促進神經再生以及細胞移植等治療[5-7],然而實際上神經損傷后的修復仍存在著諸多問題[8]。隨著關于亞精胺及其他多胺在神經退行性疾病中作用的研究越來越多,其在神經損傷性疾病中的作用也漸漸引起了國內外研究者[1, 9-11]更廣泛的關注。本研究圍繞亞精胺對神經損傷性疾病中的神經細胞保護作用及機制進行綜述。

1 亞精胺與細胞自噬

自噬是一種細胞通過清除受損蛋白質及失用細胞器以維持穩定狀態的方式,自噬不足或自噬過度都對細胞有不利影響[12-15]。研究[16]認為神經細胞在損傷初期存在自噬不足,如自噬相關蛋白的表達受抑制、自噬啟動受限以及自噬通量受阻等情況可能加重神經損傷[17]。研究[16, 18-19]發現在神經損傷疾病中,通過促進自噬啟動、改善自噬通量,能夠減少神經細胞的死亡。亞精胺與自噬關系緊密,有研究[20-21]發現亞精胺能夠調節神經細胞的自噬并改善細胞狀態,是一種自噬的天然調節劑。

BHUKEL A等[22]研究發現,亞精胺可直接作用于神經突觸進行自噬穩態調節,以減緩突觸老化改善神經功能。YANG Y等[23]通過體內外實驗發現亞精胺能通過促進自噬減輕神經細胞損傷,其機制可能是通過調節自噬/凋亡開關分子Beclin1完成的,亞精胺可抑制Caspase 3介導的Beclin 1剪切,而敲低Beclin1后這種效果被抵消。這項研究表明亞精胺對自噬的作用可能主要通過靶向調節Beclin1實現。另一項研究[24]發現亞精胺可以通過抑制組蛋白乙酰轉移酶EP300表達,促進被抑制的自噬相關蛋白如ATG5、ATG7、ATG12和LC3的去乙?；M而加強自噬。這項研究進一步發現亞精胺具有對多個自噬相關蛋白的促進作用,然而在不同的神經損傷情況下,其影響自噬機制的差異研究仍然較少。一項研究[25]認為亞精胺可能通過阻止EP300基因的轉錄而提升Beclin1、LC3、ULK1等自噬蛋白的水平,從而改善骨關節炎軟骨細胞中失調的自噬。最新研究[26]認為亞精胺還可以通過促進PINK1-PDR1依賴性的線粒體自噬途徑減輕秀麗線蟲的神經變性。亞精胺不僅可以促進常規細胞自噬即“巨自噬”,還對線粒體自噬有著促進作用[15]。

上述研究說明亞精胺可以通過促進自噬發揮神經保護作用,但關于其機制的研究仍然缺乏。亞精胺雖目前已被證實有促進自噬的作用,但并非所有的神經損傷均出現自噬不足,嚴重的神經損傷出現自噬過度,那么具體在亞精胺何種神經損傷模型中主要產生了自噬促進作用,目前仍有待進一步研究。

2 亞精胺與氧化應激

神經系統中的氧化水平由氧化及抗氧化系統維持著動態平衡[27],然而病理情況下產生的過量自由基會導致神經細胞的氧化應激損傷[28],抑制自由基、調控氧化及抗氧化平衡是目前神經損傷的基礎研究和臨床治療中的重要策略[29-30]。國內外研究者也開始關注亞精胺在神經疾病中對氧化應激的影響,并在不同的研究模型中初步闡釋其改善氧化應激的作用[31-32]。

先前有研究[33]發現經過亞精胺預處理的小膠質細胞能夠對內毒素(LPS)誘導的氧化應激損傷有更強的耐受,且亞精胺是通過抑制NF-κB、PI3K/Akt和MAPKs信號通路完成的,該研究初步揭示了亞精胺對神經氧化應激損傷的保護可能是通過作用于多條通路的。BELLé N A等[34]在以大鼠為動物模型的實驗中發現亞精胺能夠對神經的氧化應激損傷起到保護作用,該研究發現喹啉酸(QA)、硝普鈉(SNP)、游離Fe+2誘導神經損傷時會產生大量的硫代巴比妥酸活性物(TBARS), 亞精胺對TBARS所產生的自由基具有明顯清除作用。NORO T等[35-36]發現亞精胺對視神經損傷(ONI)小鼠有明顯的神經保護作用,亞精胺減少了小鼠視神經的死亡并延緩視網膜變性,可能是通過抑制一氧化氮合酶(iNOS)減輕氧化應激損傷,并抑制細胞凋亡中ASK1-p38絲裂原活化蛋白激酶通路的激活從而抑制神經凋亡。王莉等[37]在體外實驗中發現亞精胺能夠通過抑制音猬因子信號通路(SHH信號通路)顯著減輕心肌細胞氧化應激損傷后的膠原沉積并減輕氧化應激損傷。另一項研究[38]發現亞精胺可以顯著減輕H2O2誘導的人視網膜色素上皮細胞(RPE)的氧化應激損傷,是通過減輕細胞內鈣超載發揮作用,而不是通過直接減少活性氧(ROS)的途徑。然而KUMAR V等[39]發現亞精胺通過降低總體ROS水平來減輕氧化應激,過量的亞精胺也會觸發超氧自由基的產生。以上研究初步表明亞精胺可減輕氧化應激所造成的神經損傷,其作用可能是通過多條途徑發揮的。

3 亞精胺與炎癥免疫調節

神經系統疾病如中風、腦外傷、神經感染、自身免疫病可導致炎癥過度激活并對神經系統造成損傷[40-42]。在中樞神經系統中多胺含量較高,因而亞精胺在神經系統炎癥免疫調節中的作用也引起了研究者的關注。

有研究[43]初步表明亞精胺廣泛參與神經的炎癥免疫調節。亞精胺也已經被證實具有在神經系統中抑制小膠質細胞炎癥的能力[33, 44-45]。YANG Q等[46]在自身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠模型中證明了亞精胺的抗炎作用,該研究表明亞精胺可以抑制EAE鼠神經細胞中的白細胞介素1β(IL-1β)、白細胞介素12(IL-12)和CD80的表達,同時增加巨噬細胞中精氨酸酶1(Arg1)從而減輕神經炎癥損傷。JAMWAL S等[47]在大鼠模型中發現亞精胺對QA誘導的興奮性損傷有著顯著的神經保護作用,亞精胺能顯著減少QA處理后升高的TNF-α、IL-1β和IL-6等炎癥因子水平。徐麒麟等[48]檢測了亞精胺處理后小鼠組織炎癥因子水平,發現不同劑量的亞精胺發揮的作用也不相同,低濃度的亞精胺可抑制炎癥因子發揮抗炎作用,而高濃度的亞精胺不僅沒有抗炎癥的作用,還可能加重炎癥反應。另一項實驗研究[49]發現多胺可通過涉及GluN2B受體的機制防止LPS誘導的神經炎癥損傷并改善小鼠記憶缺陷。最近的一項研究[50]發現亞精胺可通過線粒體活性氧(mtROS)誘導巨噬細胞由促炎型向抗炎型極化以抑制過度的炎癥,亞精胺可以推動由mtROS依賴性的AMPK激活、Hif-1α穩定和巨噬細胞自噬誘導驅動的抗炎程序。亞精胺在神經炎癥損傷期間對神經細胞的保護有積極影響,但是具體作用機制仍有待進一步研究。

4 亞精胺代謝在神經損傷疾病中的作用

亞精胺不僅在人體細胞內合成,還可以從食物中攝取或經腸道細菌分解代謝產生,亞精胺代謝在多胺代謝中扮演著重要的角色,在神經損傷等病理情況下,亞精胺及多胺代謝出現異?？赡芗又厣窠洆p傷[10, 51]。

劉宏偉等[52]在大鼠腦損傷研究中發現,損傷早期腐胺水平升高,而精亞胺、精胺水平降低,他們還發現大鼠局灶腦缺血再灌注損傷后多胺氧化酶(PAO)的活性增高可能促使腐胺蓄積,加重了神經細胞損傷[53]。HUANG J X等[11]發現具有嚴重的創傷性腦損傷(TBI)患者的血清亞精胺含量顯著降低,給予外源性亞精胺可降低炎性細胞因子和TBI生物標志物水平,同時顯著改善TBI小鼠的腦水腫及神經細胞死亡并促進運功恢復。一項研究[54]通過檢測人群血清中亞精胺含量并追蹤中風事件發生的情況,發現血清亞精胺濃度高于205.9 nmol/L的個體中風風險更高,提示血清亞精胺水平與中風風險之間存在密切關系,說明血中亞精胺及其他多胺的代謝產物或可作為臨床判斷疾病嚴重及預后的指標。SMIRNOVA O A等[31]的研究不僅證實了精胺可清除ROS保護細胞免受氧化應激損傷,還指出氧化應激損傷后可導致多胺代謝的失衡,可能是氧化應激改變了催化多胺合成、代謝的關鍵酶如ODC1、亞精胺/精胺 N-乙酰轉移酶(SSAT)、乙酰多胺氧化酶(APAO)等酶的活性。

近期一項研究[55]指出多胺在神經膠質細胞及神經元網絡中作為一種關鍵調控信號分子,多胺穩態的失調可能降低多胺的神經保護作用甚至加速病理情況下的神經細胞死亡。有研究[56]認為, SSAT作為多胺代謝途徑中的重要穩態調節劑,可維持細胞中亞精胺代謝平衡。ZAHEDI K等[57]發現大鼠腦損傷后神經內多胺穩態被破壞,產生導致繼發性損傷的有毒代謝物,且損傷后SSAT轉錄水平在同側皮質和海馬體TBI后亞急性增加,說明SSAT這類多胺代謝關鍵酶在神經損傷疾病中非常重要。有研究[58]發現星形膠質細胞對亞精胺等多胺有著的高親和力的攝取系統,其中有機陽離子轉運蛋白3(OCT3)可能是關鍵分子,當神經老化或損傷時OCT3的異常會影響星形膠質細胞內多胺代謝的穩態并加重神經損傷。這也說明,多胺代謝不能僅關注一種神經細胞的多胺代謝情況,要從整個神經系統甚至全身代謝的角度來看。SCHROEDER S等[10]研究發現,膳食補充的亞精胺可通過小鼠的血腦屏障并促進海馬eIF5A羥腐胺賴氨酸作用(hypusination)和線粒體功能。由此可見,神經系統疾病可能影響到局部的多胺代謝的穩態,通過調節以亞精胺為主的多胺水平或干預其代謝途徑中的關鍵酶等途徑可重建多胺代謝平衡,減輕神經損傷。

5 總結與展望

亞精胺為多胺代謝中的重要中間產物,存在于機體的生理病理過程中。研究[10]發現其不僅能夠延緩神經系統的退行性改變,還對神經損傷有保護作用。本文圍繞近年來關于神經損傷性疾病中亞精胺的神經保護作用的研究,從調控自噬、抑制氧化應激、調節炎癥免疫及調節多胺代謝的角度對其作用機制進行綜述。然而,亞精胺的神經保護機制目前還未完全清楚,因此對其在不同神經損傷模型中作用進行研究具有重要意義。在不同的神經損傷模型中,亞精胺的神經保護作用可能通過多條途徑協同發揮作用。目前看來,亞精胺的神經保護作用已被初步證實,對亞精胺神經保護作用的進一步機制探索可能發現新的神經保護靶點,這將為亞精胺的作用機制研究與臨床應用提供新的思路,為臨床患者帶來福音。