釔[90Y]微球放射栓塞治療在中晚期肝細胞癌中的臨床應用

田亞 曹洪慶 趙德貞

原發(fā)性肝癌是我國第4 位常見惡性腫瘤、第2位腫瘤致死病因，肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）占原發(fā)性肝癌的75%～90%[1～3]，其疾病特點主要表現(xiàn)為高發(fā)病率、高致死率、高復發(fā)率。由于我國肝癌早期檢出率相對較低，多數(shù)患者在初診時疾病病程已達到中晚期，且多數(shù)患者具有乙肝病毒感染、肝硬化病史，失去根治性手術切除的機會，遠期生存、預后不佳，日常生活質(zhì)量普遍較差。探索中晚期肝癌治療新策略，提高中晚期肝癌患者的治療效果，改善和提高患者的生存預后，提高肝癌患者的客觀緩解率、疾病控制率，一直是肝臟腫瘤學界研究的熱點和迫切需要解決的難題，也是《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》提出的降低重大疾病死亡率的主攻方向[4]。釔[90Y]微球放射栓塞是治療中晚期HCC 的一種重要方法，從基礎研究、臨床研究到臨床應用，大量的醫(yī)學證據(jù)證明了該方法的有效性及其獨特的自身優(yōu)勢。本研究將對釔[90Y]微球放射栓塞治療在中晚期HCC 中的臨床應用進行綜述。

1 釔90>Y]微球放射栓塞治療的臨床應用概述

釔[90Y]微球放射栓塞治療肝臟惡性腫瘤的首次報道被追溯到1965 年，美國學者Ariel[5]使用Dott-Lukas 聚乙烯導管經(jīng)肝動脈對腫瘤供血區(qū)域注射釔[90Y]陶瓷微球。在20 世紀80 年代末，英國與澳大利亞兩家公司分別開發(fā)出了新型玻璃微球和新型樹脂微球，并開展了多項Ⅰ期臨床試驗[6，7]。在1999 年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準了釔[90Y]玻璃微球放射栓塞治療用于HCC 的定向治療[8]。FDA 在2002年批準了釔[90Y]樹脂微球放射栓塞治療用于結直腸癌肝轉移[9，10]。我國臺灣地區(qū)早在2008 年便開展應用釔[90Y]放射微球選擇性內(nèi)放療治療肝臟惡性腫瘤；香港地區(qū)在2010 年開展應用該技術；2021年9 月中國大陸正式引入該技術，并在海南省博鰲超級醫(yī)院完成首例釔[90Y]樹脂微球放射栓塞肝癌介入治療。現(xiàn)今，使用釔[90Y]放射微球治療肝臟惡性腫瘤已被多個國際指南及專家共識認作是一種有效的肝癌治療手段[11]，已在全球50 多個國家和地區(qū)開展應用，國內(nèi)多家腫瘤介入診療中心正陸續(xù)開展應用該技術。

2 釔[90Y]放射微球類型及作用機理

目前，被FDA 批準的釔[90Y]放射微球有兩種類型，即SIR-Sphere 樹脂微球（Sirtex Medical Pty Ltd，Australia）、Thera-Sphere 玻璃微球（Boston Scientific Corporation，USA）；其中Sirtex 醫(yī)藥公司在2018 年被遠大醫(yī)藥收購，獲得SIR-Spheres 釔[90Y]樹脂微球產(chǎn)品，并于2022 年在國內(nèi)獲批上市。釔[90Y]放射微球產(chǎn)品特性：Thera-Sphere 玻璃微球主要是將釔[90Y]包裹在玻璃球內(nèi)，直徑為20～30μm，放射性活度為2 500Bq/微球，微球數(shù)量為（1.2～8.0）×106/瓶，可用的定制劑量為3～20GBq（按每隔0.5GBq 為1個規(guī)格）；SIR-Spheres 樹脂微球主要將釔[90Y]附著在微球表面，直徑為20～60μm，放射性活度為50Bq/微球，微球數(shù)量為（40～80）×106/瓶，目前僅提供3GBq 規(guī)格的劑量，但可以分裝[12]。

釔[90Y]微球放射栓塞治療是一種局部內(nèi)放射治療方式，通過高選擇性或超高選擇性肝動脈分支導管注射放射微球至肝內(nèi)腫瘤供血微動脈處，放射微球集中并滯留于腫瘤內(nèi)部或腫瘤周圍微血管中，發(fā)揮局部治療效應，該技術被稱為選擇性內(nèi)放療（Selective internal radiation therapy，SIRT），F(xiàn)DA 也是基于局部治療的療效批準釔[90Y]樹脂微球的上市。釔[90Y]微球放射栓塞治療的理論基礎為：肝臟腫瘤的供血主要來自肝動脈系統(tǒng)，正常肝實質(zhì)的血供大部分來自門靜脈系統(tǒng)；原發(fā)性肝癌瘤體周圍存在大量的微動脈血管叢且微血管密度高于正常肝組織，繼發(fā)性肝癌瘤體周圍則表現(xiàn)出少血管性質(zhì)。釔[90Y]放射微球治療肝癌的作用機理主要包括兩個方面：①放射效應：釔[90Y]釋放β 射線，有效放療范圍約為2.5mm，半衰期約為64h，衰變能量約為2.28MeV，能夠損傷腫瘤細胞的DNA 和破壞其他細胞結構，從而殺死腫瘤細胞。②缺血效應：釔[90Y]放射微球直徑較小，經(jīng)肝動脈選擇性注射后，會隨血流沉積在腫瘤局部，堵塞腫瘤組織的微血管，阻斷血液供應，導致腫瘤組織缺氧、營養(yǎng)供應不足，從而抑制癌細胞的生長和擴散。

3 釔[90Y]微球放射栓塞治療中劑量學分析

在正常組織耐受前提下，向腫瘤組織提供最佳的安全治療劑量是釔[90Y]微球放射栓塞治療的關鍵，同時，術前釔[90Y]放射微球分布的精準預測及術后微球分布的最終驗證也尤為重要。值得強調(diào)的是，所有患者在給藥前均需要接受計劃性的肝動脈造影、注射锝99mTc-大顆粒聚集白蛋白（99mTc-MAA）和腹部SPECT/CT、PETCT/CT 等核醫(yī)學檢查。肝動脈造影有助于在肝動脈內(nèi)選擇性置管和識別瘤體非肝動脈的供血分支血管。99mTc-MAA作為釔[90Y]放射微球的替代物模擬分布，對患者進行SPE/CT 或PET/CT 成像，以估計肺分流分數(shù)（Lung shunt fraction，LSF）和確定胃腸道返流；其中，釔[90Y]微球放射栓塞治療絕對禁忌證包括肺分流分數(shù)＞20%和栓塞后胃腸道返流[13]。

根據(jù)放射微球的產(chǎn)品特性、劑量沉積、腫瘤負荷、瘤周動脈血管分布、殘肝體積、肝功能等條件制定個體化劑量，使腫瘤反應最大化，避免損傷正常肝實質(zhì)，最大限度地減少臨床不良事件的發(fā)生。釔[90Y]放射微球植入前劑量模擬測定主要有以下5 種方法。

3.1 體表面積（BSA）測定法該方法是測定樹脂微球處方活度最常用方法，遠大醫(yī)藥在釔[90Y]樹脂微球注射液藥物說明書中提供的計算公式見（1）～（3）。

3.2 基于器官水平的醫(yī)用內(nèi)部輻射劑量（Medical internal radiation dose，MIRD）測定假設放射微球均勻分布在整個目標區(qū)域，則方程見（4）[14]。通過CT 掃描測量腫瘤和正常肝臟的體積，通過核醫(yī)學檢查測量留存于腫瘤、正常肝臟和肺部中99mTc-MAA 放射活度比例，可完成對肺、腫瘤區(qū)域、非腫瘤區(qū)域或整個肝臟的吸收劑量的計算。

3.3 分區(qū)模型劑量測定分區(qū)模型劑量測定是MIRD方程的擴展，分別用來估計肺、腫瘤區(qū)域、非腫瘤區(qū)域的吸收劑量[15]，遠大醫(yī)藥在釔[90Y]樹脂微球注射液藥物說明書中所提供的計算公式見（5）～（9）。

3.4 流體力學仿真模擬劑量分布計算流體動力學（Computational fluid dynamics，CFD）是一種基于數(shù)字技術的計算機模擬工具，用于預測流體的運動[16]，使用計算機模擬肝動脈血流動力學和放射微球的運輸，以預測放射微球的劑量分布[17]。

3.5 基于圖像體素的劑量估計核醫(yī)學檢查圖像可以從SPECT/CT 或PETCT/CT 中獲得，使用圖像后處理軟件，通過劑量核卷積生成三維吸收劑量圖像，完成給藥前后三維吸收劑量的對比驗證[18]。由于99mTc-MAA 與放射微球之間存在物理差異，以及選擇性導管放置位置和注射速度的不同，放射微球無法精確、均勻地分布，使得模擬劑量與實際注射劑量存在差異。

4 釔[90Y]微球放射栓塞治療的適應證及禁忌證

作者根據(jù)自身臨床經(jīng)驗和閱讀相關文獻后對釔[90Y] 微球放射栓塞治療的適應證總結如下[14，19～25]：①活動狀態(tài)評分0～2 分，Child-Pugh A/B 級，有或無門靜脈癌栓，腫瘤數(shù)目≥4 個，即CNLC 分期（Ⅱb 期、Ⅲa 期、Ⅲb 期）和BCLC 分期（B 期、C 期）；②難以手術切除的巨大腫瘤，腫瘤在肝內(nèi)散在彌漫分布，釔[90Y]微球放射栓塞治療可作為一種姑息性的治療方式；③經(jīng)肝動脈化療栓塞、系統(tǒng)抗腫瘤藥物治療失敗或治療效果不佳的患者，外科手術切除腫瘤不完全和腫瘤消融不完全的患者，釔[90Y]微球放射栓塞治療可作為一種補救性的治療方式；④對于繼發(fā)性肝轉移的患者，如結直腸癌肝轉移、胃癌肝轉移、肺癌肝轉移，釔[90Y]微球放射栓塞治療可作為一種挽救性的治療方式；⑤釔[90Y]微球放射栓塞也可作為肝癌患者降期轉化治療、肝移植患者的橋接治療。

作者根據(jù)自身臨床經(jīng)驗和閱讀相關文獻后對釔[90Y]球放射栓塞治療的禁忌證總結如下[14，19～25]：①肝功能嚴重受損，出現(xiàn)門靜脈高壓、黃疸、腹水，Child-Pugh C 級，活動狀態(tài)評分＞2 分，總膽紅素＞2.0mg/dL 或白蛋白＜3.0mg/dL；②肝內(nèi)膽管梗阻，若采用該治療方式可能會造成膽汁淤積和肝功能受損加重；③肺功能不全者，若采用該治療方式可能會導致放射性肺炎，尤其伴有肺動脈高壓的患者可增加治療風險；④通過99mTc-MAA 植入前劑量模擬判定肝動脈血流的肺分流超過20%或肺部輻射劑量超過30Gy；⑤血管造影顯示血管解剖結構異常，放射微球經(jīng)肝動脈血液明顯返流至胃、胰腺或腸道；對于出血性疾病或凝血功能異常的患者也不宜使用該治療方式。

需要注意的是，適應證和禁忌證可能因個體情況而有所不同，因此在決定是否進行釔[90Y]微球放射栓塞治療時，應咨詢專業(yè)醫(yī)生的意見，根據(jù)患者病情綜合評估。

5 釔[90Y]微球放射栓塞治療效能評價

釔[90Y]微球放射栓塞治療作為一種局部治療，其治療效能評價包括治療效果和安全性兩個方面。在治療效果方面，腫瘤縮小、肝功能改善、肝癌標志物數(shù)值下降、生存期延長、生存率提高、治療反應評估等因素常作為臨床療效評價的客觀依據(jù)。個體化最佳安全有效劑量和不良事件的發(fā)生是安全性評價的兩個主要依據(jù)?；谀[瘤大小的標準在實體腫瘤治療反應評估方面很有價值，Lee等[26]在研究中指出，釔[90Y]微球放射栓塞治療的肝細胞癌患者中，腫瘤在1 個月時縮小了2%，3 個月時縮小了14%，6 個月時縮小了28%。然而，腫瘤大小標準通常不足以評估肝癌術后早期釔[90Y]微球放射栓塞后的治療反應，需要綜合其他臨床特征。在前瞻性的索拉非尼與放射栓塞治療晚期肝細胞癌試驗中，腫瘤輻射吸收劑量與患者的存活率、腫瘤反應之間具有較高的相關性；接受＜68Gy的參與者中位OS 為5.8 個月（95%CI：4.9～7.4）；接受≥220Gy 的參與者中位OS 為15.2 個月（95%CI：10.4～31.2）；疾病控制的參與者中位腫瘤輻射吸收劑量為121Gy（IQR：86～190Gy），而疾病進展的參與者為85Gy（IQR：58～164Gy）；當腫瘤輻射吸收劑量為100Gy、120Gy 和150Gy 時，腫瘤控制概率模型預測的疾病控制概率分別為72%（95%CI：46%～89%）、81%（95%CI：58%～93%）和90%（95%CI：73%～97%）[27]。在一項針對晚期肝細胞癌的多中心隨機兩期研究（劑量學-01 試驗）中，個體化腫瘤吸收劑量＞205Gy 的患者客觀緩解率為76.6%，中位OS 為26.6 個月[95%CI：13.5～NR（not reached）]；腫瘤標準吸收劑量≤205Gy 者客觀緩解率為22.2%，中位OS 為7.0 個月（95%CI：4.6～14.8）；有反應者的平均指數(shù)病變吸收劑量為（337.6±145.4）Gy，而無反應者的平均指數(shù)病變吸收劑量為（210.3±118.2）Gy（P=0.0021），與標準吸收劑量相比，個性化劑量顯著提高了局部晚期肝細胞癌患者的客觀緩解率[28]。兩項被評為低偏倚風險的大型隨機對照試驗（SARAH和SIRveNIB）發(fā)現(xiàn)，SIR-Spheres 和索拉非尼在總生存期或無進展生存期方面差異無統(tǒng)計學意義，尤其是≥3 級不良事件，在索拉非尼組更為常見[29]。

國外部分學者對釔[90Y]微球放射栓塞治療效能持質(zhì)疑態(tài)度，Abdel-Rahman 等[30]學者對多個臨床試驗和多篇文獻進行總結分析得出：①在不可切除的肝細胞癌患者中，與單獨使用索拉非尼相比，放射栓塞治療和索拉非尼加放射栓塞治療的效果證據(jù)不足；②不能確定放射栓塞加索拉非尼與單獨索拉非尼相比是否會影響患者死亡率或不良事件的發(fā)生，與索拉非尼相比，放射栓塞似乎獲得了同等的生存期和較少的不良反應，但可信度非常低；③在不能切除的肝細胞癌患者中，放射栓塞與化療栓塞效果的證據(jù)也非常不足；④在嚴重不良事件和生活質(zhì)量方面，放射栓塞似乎與化療栓塞沒有區(qū)別，但證據(jù)的可信度非常低。

總體而言，釔[90Y]微球放射栓塞治療效果和安全性可能會受到不同患者、腫瘤類型和臨床情況的影響，因此在使用該治療方法時，需要綜合考慮患者的具體情況，進行個體化的治療決策。

6 釔[90Y]微球放射栓塞治療的經(jīng)濟學評價

肝癌患者面臨著巨大的經(jīng)濟負擔，尤其是中晚期肝癌患者，即使多種免疫靶向藥物納入國家醫(yī)保，患者的治療總花費依然是巨大的。在美國，無論分期或治療方法如何，肝癌患者每年的直接費用從29 354.47 美元到58 529.45 美元不等[31]。據(jù)了解，國內(nèi)肝癌患者釔[90Y]微球放射栓塞治療每次平均總花費超過30 萬元甚至更多。國外常用的衛(wèi)生經(jīng)濟學評價指標主要有原始成本、獲得的生命年（Life years gained，LYG）、質(zhì)量調(diào)整生命年（Quality-adjusted life years，QALY）、增量成本效益比（Incremental cost-effectiveness ratios，ICERs）。通過比較釔[90Y]微球放射栓塞與其他治療方法的成本，可以評估其經(jīng)濟效益。Manas 等[32]對BCLC A 期、BCLC B 期的肝癌患者進行經(jīng)濟學分析，Thera-Sphere 玻璃微球放射栓塞的治療原始成本為49 583 英鎊，LYG 和QALY 分別為3.05 年、2.24 年，每獲得3.05 年的生命年，便會增加17 270 英鎊的治療成本，每獲得2.24 年的質(zhì)量調(diào)整生命年，便會增加17 300 英鎊的治療成本；載藥微球TACE 的治療原始成本為33 206 英鎊，LYG 和QALY 分別為2.14 年、1.57 年，每獲得2.14 年的生命年，便會增加17 059 英鎊的治療成本，每獲得1.57 年的質(zhì)量調(diào)整生命年，便會增加23 020 英鎊的治療成本；微球放射栓塞治療的成本效益優(yōu)于載藥微球TACE。Walton 等[29]對BCLC B 期、BCLC C 期的肝癌患者進行經(jīng)濟學分析，放射微球選擇性內(nèi)放療的原始成本為29 888～3 0107 英鎊，LYG 和QALY 分別為1.110 年、0.682 年；每獲得1.110 年的生命年，便會減少278 英鎊的治療成本，每獲得0.682 年的生命年，便會減少1 979 英鎊的治療成本；侖伐替尼的治療原始成本為30 005 英鎊，每獲得1.243 年的生命年，便會增加97 英鎊的治療成本，每獲得0.841 年的質(zhì)量調(diào)整生命年，便會增加28 728 英鎊的治療成本；索拉非尼的治療原始成本為32 082 英鎊，每獲得1.183 年的生命年，便會增加1 090 英鎊的治療成本，每獲得0.805 年的質(zhì)量調(diào)整生命年，便會增加2 911 英鎊的治療成本；微球放射栓塞治療的成本效益優(yōu)于侖伐替尼和索拉非尼。

總的來說，釔[90Y]微球放射栓塞是治療中晚期肝癌患者的一種經(jīng)濟有效的治療方法，通過經(jīng)濟學指標可以評估釔[90Y]微球放射栓塞的成本效益，幫助決策者在醫(yī)療資源有限的情況下做出合理的決策，選擇最具經(jīng)濟效益的治療方法。

7 總結與展望

隨著肝癌治療理念的更新與發(fā)展，釔[90Y]微球放射栓塞可作為肝癌患者的姑息性治療、降期轉化治療、肝移植的橋接治療，在國內(nèi)肝臟腫瘤學領域具有廣闊的應用前景。關于釔[90Y]微球放射栓塞治療的相關內(nèi)容將在新的中國肝癌治療指南中進行增補。此外，釔[90Y]放射微球的劑量學分析、血管流體動力學分析微球運動與劑量模擬、多組學數(shù)據(jù)融合與多模態(tài)影像融合分析生存預后和治療反應、治療安全性和有效性分析、經(jīng)濟學評價、繼發(fā)性肝轉移的研究、單一和聯(lián)合治療方式的臨床對照研究，以上將成為釔[90Y]微球放射栓塞治療的研究重點。