藏藥治療新型冠狀病毒感染開放、隨機、平行、對照臨床療效初探

米瑪卓嘎 索朗 銀巴 白瑪 普窮次仁 扎西桑珠 旦增央金 完么黃慶 吉美旺久 當毛措 羅藏加措

西藏自治區(qū)藏醫(yī)院，拉薩 850000

新型冠狀病毒（2019-nCoV，以下簡稱新冠病毒）屬于β 屬冠狀病毒，傳染性強，傳染途徑多，人群普遍易感，主要傳播途徑為經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播，在相對封閉的環(huán)境中經(jīng)氣溶膠傳播，嚴重威脅人民群眾生命健康安全。2022 年8 月，西藏首次出現(xiàn)新冠病例，本次新冠感染毒株系奧密克戎BA.2.76，奧密克戎不等同于“大號流感”，傳播力遠大于流感和此前的新冠病毒其他變異株。針對當下新冠感染沒有特效藥，傳統(tǒng)藏醫(yī)藥發(fā)揮辨證論治、多靶點干預(yù)的特色優(yōu)勢，根據(jù)西藏自治區(qū)新型冠狀病毒感染中（藏）醫(yī)藥防治方案（試行第四版），藏醫(yī)認為本病以“時節(jié)、心理、飲食、起居”為誘因,導(dǎo)致內(nèi)外“致病體”紊亂而滋生疫病之毒，通過口鼻等途徑侵入人體引發(fā)疫病。臨床特征根據(jù)未熟熱期、熟熱期和寒熱交界期表現(xiàn)為頭痛乏力、四肢酸痛、舌苔黃膩、舌紅干糙等，脈象多細緊而數(shù)，尿色多赤黃且氣味重。特異癥狀疫病侵及肺部時表現(xiàn)為胸肋背痛、喘憋氣促、咳嗽、咯赤黃痰等多種癥狀。以咽痛、咽部不適、咳嗽、咳白色泡沫樣痰、乏力為主要表現(xiàn)。治療方面以初期治疫病、中期清熱癥、后期強體質(zhì)為原則，催熟熱證期間以四味木香湯(散)、三果湯散和催湯等解表散寒、調(diào)和氣血藥效為主；削弱瘟熱期間以九味毛蓮蒿湯(散)、流感丸、十二味翼首草丸和達斯瑪寶丸等清熱解毒，消炎止痛藥效為主；清消熱證期間以八味主藥丸、三臣丸等涼血解毒、祛風(fēng)益肺藥效為主；調(diào)氣養(yǎng)身期間以三十五味沉香丸、八味常松沉香丸等調(diào)和三因、養(yǎng)心安神藥效為主。基于藏醫(yī)古籍文獻對疫病的認識，開展藏藥治療新型冠狀病毒感染臨床療效評價研究，現(xiàn)將研究內(nèi)容報道如下。

1 資料與方法

1.1 基本資料

本項目“藏醫(yī)藥防治新型冠狀病毒感染無癥狀感染者和輕型患者的臨床療效評價研究”由國家中醫(yī)藥管理局科技司立項，項目編號2022ZYLCYJ09-1，項目資助單位為西藏自治區(qū)藏醫(yī)院。項目在中國臨床試驗注冊中心，注冊時間2022 年8 月30 日。注冊號ChiCTR2200063072。

1.2 診斷標準及納入標準

嚴格參照國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《新型冠狀病毒感染防控方案》（第九版）和西藏自治區(qū)衛(wèi)生健康委發(fā)布的《西藏自治區(qū)新型冠狀病毒感染藏醫(yī)藥診療方案》（試行第四版）中新型冠狀病毒感染西醫(yī)診斷標準和藏醫(yī)疫病診斷標準；年齡16 歲至71 歲，男女不限；自愿參加臨床研究者。

1.3 排除標準

合并有心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重疾病者；妊娠期或哺乳期患者；過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者；告知知情同意，但沒有意愿參加臨床研究者。

1.4 剔除或脫落標準

納入后未按規(guī)定用藥或合并其他治療藥物者，患者個人原因要求終止臨床者，患者出現(xiàn)嚴重病情變化或過敏現(xiàn)象無法完成研究者。

1.5 治療方案

1.5.1 初步觀察階段。根據(jù)藏醫(yī)辨證施治及時辰給藥規(guī)律，口服藏藥治療，將治療方案分為1 號、2 號、3號、4 號四個組方，療程為5 天。治療方案1：早上，羅君丸1丸、中午，十二味翼首草4丸，晚上，阿嘎索阿丸2 丸、間隔，九味毛蓮蒿湯3g；治療方案2：早上，朱納尼古丸4丸、中午，九味毛蓮蒿湯3g，晚上，達斯瑪寶丸4丸；治療方案3：早上，瓊溫古巴丸4丸，中午，達斯瑪寶丸4丸、晚上，阿杰瓊嫩丸（阿嘎杰巴丸4丸+瓊阿丸4丸）、間隔，九味毛蓮蒿湯散3g；治療方案4：早上，瓊阿丸4丸，中午，九味毛蓮蒿湯3g，晚上，瓊阿丸4丸。

上述藏藥均為西藏自治區(qū)藏醫(yī)院制劑藥，由醫(yī)院制劑室提供。羅君丸：規(guī)格0.95～1.2g/丸×5 丸/袋（Z20210445000）；十二味翼首草：規(guī)格2.5g/10 丸×20丸/袋（Z20222227000）；阿嘎索阿丸：規(guī)格0.5g/1 丸×10 丸/袋（Z20210456000）；九味毛蓮蒿湯：規(guī)格20g/袋（Z20222228000）；朱納尼古丸：規(guī)格2.5g/10 丸×20 丸/袋（Z20222226000）；達斯瑪寶丸：規(guī)格2.5g/10 丸×20丸/袋（Z20210203000）；瓊溫古巴丸：規(guī)格2.5g/10 丸×20丸/袋（Z20210215000）；阿嘎杰巴丸：規(guī)格5g/10丸×20丸/袋（Z220080383）；瓊阿丸：規(guī)格0.3g/10丸×30丸/袋（Z20210210000）。

采用拉薩堆龍方艙醫(yī)院2022 年8 月28 日至2022年9月9日收治的奧密克戎BA.2.76感染者，均為無癥狀或輕癥患者。按照隨機、開放、平行對照原則，通過隨機數(shù)字表將患者隨機分為4 組。共計給藥觀察了1000例患者，最終剔除連花清瘟膠囊和金嗓子等聯(lián)合用藥的患者后，738 例患者完成最終療效評價，4 個治療組別分別有177例、190例、185例、186例患者入組。每組病例的性別、年齡分布見表1。

表1 四組患者的性別及年齡分布（）Table 1 Gender and age distribution of patients in four groups of treatment plans()

表1 四組患者的性別及年齡分布（）Table 1 Gender and age distribution of patients in four groups of treatment plans()

初步觀察階段的四組治療方案的核酸轉(zhuǎn)陰時間中位數(shù)分別為6天、7天、6天、7天。7天內(nèi)的核酸轉(zhuǎn)陰率分別為64.32%、67.98%、64.21%、68.11%，組間無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；四組藏藥均能明顯改善臨床癥狀，但組間無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.5.2 進一步確證階段。選用初步觀察階段的四個治療方案中核酸轉(zhuǎn)陰率最高的治療方案3 作為對照組，即早上瓊溫古巴丸1g、中午達斯瑪寶丸4 丸、晚上阿杰瓊嫩丸(阿嘎杰巴丸4 丸+瓊阿丸4 丸)、間隔九味毛蓮蒿湯散3g；治療組為方案6，即早上九味麝香丸4丸、中午九味麝香丸4 丸，晚上阿杰瓊嫩丸(阿嘎杰巴丸4丸+瓊阿丸4丸)，療程7天。

上述藏藥均為西藏自治區(qū)藏醫(yī)院制劑藥，由醫(yī)院制劑室提供。九味麝香丸：規(guī)格0.35g/10丸×30丸/袋（Z20222194000）；阿嘎杰巴丸：規(guī)格5g/10 丸×20 丸/袋（Z220080383）+瓊阿丸：規(guī)格0.3g/10 丸×30 丸/袋（Z20210210000）。

采用拉薩堆龍方艙醫(yī)院2022 年9 月26 日至2022年10 月6 日收治的奧密克戎BA.2.76 感染者，均為無癥狀或輕癥患者。按照隨機、開放、平行對照原則，通過隨機數(shù)字表將患者隨機分為2組。共計給藥觀察了631 例患者，剔除依從性較差或者臨床資料不全的患者28 例后，603 例患者完成最終療效評價，2 個治療組別分別有298 例和305 例患者入組，兩組病例的性別、年齡分布見表2。

表2 兩組治療方案患者的性別及年齡分布（）Table 2 Gender and age distribution of patients in two groups of treatment plans()

表2 兩組治療方案患者的性別及年齡分布（）Table 2 Gender and age distribution of patients in two groups of treatment plans()

進一步確證階段的2個治療方案核酸轉(zhuǎn)陰時間中位數(shù)均為3 天。7 天內(nèi)的核酸轉(zhuǎn)陰率分別為75.84%和82.95%，第二組治療方案在7天內(nèi)的累計核酸轉(zhuǎn)陰率顯著高于第一組治療方案（P＜0.05）。其中治療組出現(xiàn)1例不良事件，表現(xiàn)為輕微腹瀉，未做特殊處理，自行好轉(zhuǎn)。

1.6 療效判斷與觀察指標

1.6.1 療效判斷。主要觀察指標為核酸轉(zhuǎn)陰時間和轉(zhuǎn)陰率；次要觀察指標為輕型患者臨床癥狀改善情況，無癥狀轉(zhuǎn)輕型或輕型轉(zhuǎn)重率。患者入組后，研究者通過核酸采樣觀察核酸轉(zhuǎn)陰時間，通過每天床旁訪問和電話采訪采集記錄臨床癥狀改善情況。

1.6.2 觀察指標。用藥前后臨床癥狀改善或消失率；連續(xù)2 次新型冠狀病毒核酸檢測N 基因和ORF 基因Ct值均＞35（熒光定量PCR方法，界限值為40，采樣時間至少間隔24 小時），或連續(xù)2 次新型冠狀病毒核酸檢測陰性（熒光定量PCR方法，界限值為35，采樣時間至少間隔24小時）。

1.6.3 安全性評價。觀察患者治療期間的不良反應(yīng)。

1.6.4 統(tǒng)計方法。采用spss 20.0 統(tǒng)計分析軟件進行分析。計量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標準差（）表示，不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)表示；計數(shù)資料[例（%）]表示，采用χ2檢驗。

2 研究結(jié)果

2.1 初步觀察階段的研究結(jié)果

2.1.1 采用生存分析的統(tǒng)計方法對首次服用藏藥至首次轉(zhuǎn)陰的時間（天）進行分析，研究發(fā)現(xiàn)第1、3 組首次服用藏藥到核酸轉(zhuǎn)陰的中位時間為6 天，第2、4 組首次服用藏藥到核酸轉(zhuǎn)陰的中位時間為7 天，Log-Rank檢驗四組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，對已獲得結(jié)局的627 例受試者數(shù)據(jù)進行秩和檢驗分析，發(fā)現(xiàn)四組間無統(tǒng)計學(xué)意義，但治療方案3 的平均轉(zhuǎn)陰天數(shù)略少于其他三個治療方案，結(jié)果見圖1和表3。

圖1 生存函數(shù)Figure 1 Survival Function

表3 四組治療方案核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)比較Table 3 Comparison of the number of days for nucleic acid conversion to negative in four treatment plans

2.1.2 給藥第3 天、第4 天、第5 天、第6 天和第7 天的累計核酸轉(zhuǎn)陰人數(shù)及轉(zhuǎn)陰率見表4。治療第7 天時1號至4 號方的核酸轉(zhuǎn)陰率分別為：67.98%、64.21%、68.11%、64.32%.可見1 號方和3 號方的轉(zhuǎn)陰率相對較高。其中3 號組方在治療第5、6、7 時的轉(zhuǎn)陰率均高于其他三組，但無顯著性差異P＞0.05。

表4 四組治療方案核酸轉(zhuǎn)陰人數(shù)、轉(zhuǎn)陰率統(tǒng)計Table 4 Statistics of the number and rate of nucleic acid conversion to negative in four treatment plans

2.1.3 主要癥狀改善情況。本次研究對象分輕型和無癥狀型，其中針對693列入組輕型患者，根據(jù)患者表現(xiàn)的主要癥狀列出頻數(shù)分布表，見表5。總頻次為每個癥狀出現(xiàn)的患者人數(shù)，癥狀改善率=（治療前-治療后）/治療前×100%.

表5 患者主要癥狀頻數(shù)分布表Table 5 Frequency distribution of main symptoms of patients

2.2 進一步確證階段的研究結(jié)果

2.2.1 首次服用藏藥至首次轉(zhuǎn)陰的時間（天）進行分析，研究發(fā)現(xiàn)兩組方案首次服用藏藥到核酸轉(zhuǎn)陰的中位時間均為3 天，2 組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；平均轉(zhuǎn)陰天數(shù)分別為3.96±3.22 天和3.66±2.95，治療組的平均核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)略少于對照組，見圖2和表6。

圖2 生存函數(shù)Figure 2 Survival Function

表6 兩組治療方案核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)比較Table 6 Comparison of the number of days for nucleic acid conversion to negative in two treatment plans

2.2.2 兩組治療方案在給藥第3天、第4天、第5天、第6 天和第7 天的累計核酸轉(zhuǎn)陰人數(shù)及轉(zhuǎn)陰率見表2。治療第7 天時對照組和治療組的核酸轉(zhuǎn)陰率分別為75.84%和82.95%，可見兩組治療方案的轉(zhuǎn)陰率都較高。相比較而言治療組在7天內(nèi)的累計核酸轉(zhuǎn)陰率高于對照組，P＜0.05，見表7。

表7 兩組治療方案核酸轉(zhuǎn)陰人數(shù)、轉(zhuǎn)陰率統(tǒng)計Table 7 Statistics of the number and rate of nucleic acid conversion to negative in two treatment plans

2.2.3 主要癥狀改善情況。本次研究對象分輕型和無癥狀型，其中針對548列入組輕型患者，根據(jù)患者表現(xiàn)的主要癥狀列出頻數(shù)分布表，見表8。總頻次為每個癥狀出現(xiàn)的患者人數(shù)，癥狀改善率=（治療前-治療后）/治療前×100%.

表8 患者主要癥狀頻數(shù)分布表Table 8 Frequency distribution of main symptoms of patients

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

本次研究的初步觀察和進一步確證兩個研究階段共有5個治療方案，6號治療組中出現(xiàn)1例輕微腹瀉（未特殊處理，自行好轉(zhuǎn)）外未出現(xiàn)因口服藏藥導(dǎo)致的其他不良反應(yīng)。

3 討論

新型冠狀病毒感染（Corona Virus Disease 2019，COVID-19），簡稱“新冠感染”，世界衛(wèi)生組織命名為2019-n-CoV，是指2019 新型冠狀病毒感染導(dǎo)致的肺炎。此次西藏拉薩新冠疫情暴發(fā)，以新型冠狀病毒（SARS-COv-2）屬于β 屬的冠狀病毒，經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播是其主要傳播途徑。絕大多數(shù)感染者為無癥狀或輕型，重癥或轉(zhuǎn)重者較少，臨床以發(fā)熱、干咳、乏力為主要表現(xiàn)，部分患者可表現(xiàn)鼻塞、流涕、咽痛、嗅覺味覺減退或喪失等為主要表現(xiàn)。中醫(yī)認為本病屬于“疫”病范疇［1］,病因為感受“疫戾”之氣。藏醫(yī)認為本病以“時節(jié)、心理、飲食、起居”為誘因，導(dǎo)致內(nèi)外“致病體”紊亂而滋生疫病之毒，通過口鼻等途徑侵入人體引發(fā)疫病。臨床特征根據(jù)未熟熱期、熟熱期和寒熱交界期表現(xiàn)為頭痛乏力、四肢酸痛、舌苔黃膩、舌紅干糙等，脈象多細緊而數(shù)，尿色多赤黃且氣味重。特異癥狀疫病侵及肺部時表現(xiàn)為胸肋背痛、喘憋氣促、咳嗽、咯赤黃痰等多種癥狀。以咽痛、咽部不適、咳嗽、咳白色泡沫樣痰、乏力為主要表現(xiàn)。治療方面以初期治疫病、中期清熱癥、后期強體質(zhì)為原則［2］，催熟熱證期間以四味木香湯(散)、三果湯散［3］和催湯［4］等解表散寒、調(diào)和氣血藥效為主；削弱瘟熱期間以九味毛蓮蒿湯（散）、流感丸、十二味翼首草丸和達斯瑪寶丸等清熱解毒，消炎止痛藥效為主；清消熱證期間以八味主藥丸［3］、三臣丸［3］等涼血解毒、祛風(fēng)益肺藥效為主；調(diào)氣養(yǎng)身期間以三十五味沉香丸、八味常松沉香丸等調(diào)和三因、養(yǎng)心安神藥效為主。

2022 年8 月，西藏出現(xiàn)奧密克戎BA.2.76 新冠病例。根據(jù)藏醫(yī)對疫病的認識，結(jié)合藏醫(yī)藥防治疫病診療方案，研究第一階段制定了以倫瓊丸、十二味翼首草丸等清肺排毒，以瓊溫古巴、達斯瑪寶丸、五鵬丸［3］等消炎止痛，以九味毛蓮蒿湯等祛風(fēng)散寒、清內(nèi)熱，以加味八味主藥散等益氣固本的四組藏藥組方。組方設(shè)計基于“疫病”屬于熱病范疇，根據(jù)藏醫(yī)針對疾病“蓄積”“發(fā)作”“平息”及辰間養(yǎng)“培根”、午間消“赤巴”、晚間調(diào)“隆”之“三因”時辰用藥規(guī)律，通過湯劑促進體內(nèi)“熱”集中，“熱”成型；繼而疏肝和胃、宣通內(nèi)外、散熱驅(qū)邪、清除病毒；最后安神益氣、平衡三因、調(diào)養(yǎng)身心。組方配合嚴謹，貼合病機，有攻有補，對癥下藥，可明顯減輕新冠病毒感染患者的臨床癥狀。研究初步探索階段病例總樣本量1000例，因合并用藥及受試者依從性問題剔除262例，有效病例738例，輕型701例中轉(zhuǎn)重癥1例。首次用藥至首次轉(zhuǎn)陰時間（天）中位數(shù)第1組方和第3組方為6天，第2組方和第4 組方為7 天，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。鑒于上述研究數(shù)據(jù)，為確證藏醫(yī)治療疫病經(jīng)典方劑“藏藥九味麝香丸”的有效性和安全性，開展以九味麝香丸為主藥，以加味八味主藥散為輔藥作為治療組，以初步探索研究結(jié)果中療效相對突出的3號組方為對照組，開展隨機、平行、陽性藥對照研究。

藏藥“九味麝香丸”系19世紀藏醫(yī)名家貢追·云登加措所著《臨床札記·札記精粹》［5］中的藏藥九味黑藥丸為基礎(chǔ)，根據(jù)疫病發(fā)病機制和臨床表象，在名老藏醫(yī)專家貢覺旺堆指導(dǎo)下，按照藏醫(yī)辨證施治、臨證加減配方的用藥指導(dǎo)原則，通過西藏自治區(qū)藏醫(yī)院專家論證后確定。該配方由麝香、訶子、牛黃等九味藥材組成，具有防瘟除疫、驅(qū)邪扶正之功效，用于疫病引起的頭痛、發(fā)熱、咳嗽，正氣不足，亦可用于中風(fēng)、炭疽等病癥。該藥經(jīng)臨床前研究顯示具有抗炎和免疫增強之藥效［6］。本次研究樣本量為631例，因合并用藥及受試者依從性問題剔除28例，有效病例603例，不良反應(yīng)1例（未特殊處理，自行好轉(zhuǎn)），無轉(zhuǎn)重病例。二組均能明顯改善患者癥狀，特別是針對咽干、咽痛，九味麝香丸療效顯著，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療組九味麝香丸7d 轉(zhuǎn)陰率82.95%，對照組3 號組方7d 轉(zhuǎn)陰率75.84%，組間比較具有統(tǒng)計學(xué)意義P＜0.05；治療組和對照組首次用藥至首次轉(zhuǎn)陰時間（天）中位數(shù)均為3天，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；7d平均轉(zhuǎn)陰天數(shù)治療組九味麝香丸3.66±2.95，對照組3號組方3.96±3.22。但需要說明的是第1項研究過程中，患者入組后第1次核酸采樣時間均為入艙72小時后，而第2項研究過程中，患者入組后第1次核酸采樣時間均為24小時內(nèi)。因此，2項研究之間核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)方面不存在可比性。

綜合來講，藏醫(yī)通過調(diào)和三因、平衡身心以及對癥處理，在治療新冠病毒感染方面療效確切，且不良反應(yīng)少。相對來講，藏藥九味麝香丸組方在臨床療效、藥物經(jīng)濟學(xué)以及患者服藥方便性方面皆優(yōu)于其他組方，值得進一步探索研究。但本次研究因受客觀條件限制，針對患者的舌、脈、尿象以及其他實驗室檢測數(shù)據(jù)均未能有效觀察評價，缺失了這方面的數(shù)據(jù)支撐。