無孔不入與見則治之內鏡微創新理念在消化道腫瘤治療中的應用

劉歆陽 周平紅

消化道腫瘤是嚴重威脅人類健康的公共問題，社會負擔嚴重。隨著人民生活水平的提高和消化內鏡篩查的普及，消化道腫瘤的早期診斷率逐步提高，微創乃至無創手術的需求也日益增加。

作為消化病學和消化內鏡學最重要的組成部分，內鏡微創手術不但療效與外科手術相當，且具有不改變消化道解剖結構，無瘢痕、創傷小、恢復快、并發癥發生率低、術后生存質量高等優勢，是實現消化道腫瘤早診早治的重要途徑。2023 年8 月，中國腫瘤整合診治技術指南之內鏡診療篇發布[1]，也體現了內鏡微創診療在腫瘤治療中的重要地位。本文將總結內鏡微創切除治療消化道早期腫瘤的發展歷史及現狀，闡釋內鏡微創新理念在消化道腫瘤治療中的應用，并提出消化道腫瘤內鏡微創切除未來的發展方向。

1 內鏡微創切除治療消化道早期腫瘤的發展歷史及現狀

1.1 消化道黏膜層腫瘤

上世紀60 至70 年代在電外科的發展下，已經能成功開展有蒂息肉的高頻電圈套電切，但胃腸道管壁菲薄，直接電切帶來了較高的遲發性穿孔發生率。1984年，日本醫生率先開展了內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）[2]，利用消化道疏松的黏膜下層作為“水墊”隔離熱傳導，有效降低了遲發性穿孔的發生率。但EMR 的局限性在于主要運用于直徑＜2 cm 黏膜病變，而對于大片病變無法整塊完整切除，只能通過分片切除（piecemeal EMR，EPMR），而EPMR 無法取得完整的病理評估，切緣和創面腫瘤殘留的問題需要關注。1988 年，日本團隊提出了內鏡黏膜下剝離術（endoscopic mucosal dissection，ESD）的雛形[3]，并在90 年代不斷改進。復旦大學附屬中山醫院內鏡中心團隊在我國于2006 年率先同時開展食管、胃和結直腸的ESD 治療淺表早癌[4]，將術后復發率由EPMR、EMR 的9.8% 降低至0.9%，并于2012 年制定了首部ESD 專家共識[5]，用中國數據助力鞏固了ESD 對黏膜病變治療的地位，有力推動了中國消化道腫瘤的早診早治。

1.2 消化道深層腫瘤

然而，ESD 僅用于消化道淺層的黏膜病變，適用癥受限。而消化道管壁菲薄，管腔扭曲，內鏡手術在毫米級層次間進行剝離，極易穿孔。穿孔導致急性腹膜炎和縱隔感染，需要急診外科手術；穿孔帶來的出血病情兇險、危及生命；慢性穿孔造成的消化道瘺病程長、治療難度大，嚴重影響患者生存質量，因此穿孔是內鏡微創治療發展的瓶頸問題，也使消化道深層的腫瘤成為傳統內鏡切除治療的禁區。中山醫院內鏡中心開展了內鏡黏膜下挖除術（endoscopic submucosal excavastion，ESE）[6-8]，并在此基礎上變被動穿孔為主動穿孔，開發了內鏡全層切除術（endoscopic full-thickness resection，EFTR）[9],將內鏡切除適應證拓寬至深部肌層腫瘤和貫穿消化道全層的腫瘤。國際率先開展的各種內鏡縫合新技術修補穿孔，包括荷包縫合、grasp-and-loop 縫合[10]、內牽引懸掛縫合[11]等，使穿孔成為內鏡可控的并發癥，做到了“穿不怕”。

隧道內鏡技術最早來源于由日本學者發明的經口內鏡下肌切開術（peroral endoscopic myotomy，POEM）治療賁門失弛緩癥。該技術通過充分利用黏膜下層建立人工隧道，使黏膜入口處與切除病灶之間形成一段安全距離，保留隧道表面黏膜完整性，從而降低了消化道漏、腹腔感染及周圍組織臟器損傷的風險。中山醫院內鏡中心團隊受該技術的啟發，國際首創黏膜下隧道腫瘤切除術（submucosal tunneling endoscopic resection，STER）應用于消化道固有肌層腫瘤的切除[12]，預防了消化道穿孔，做到了“不怕穿”。內鏡微創切除打破了消化道固有肌層的限制。

1.3 消化道腔外腫瘤

EFTR 和縫合技術的逐步發展成熟為經自然腔道內鏡手術（natural orifice transluminal endoscopic surgery，NOTES）帶來了新的發展機遇，在全層切開胃腸道管壁的基礎上，能夠打破黏膜外科-漿膜外科界限，由胃腸道腔內走向腔外，對縱隔[13]、腹腔[14]的腫瘤進行切除。

2 消化道腫瘤治療中的內鏡微創新理念

中山醫院內鏡中心團隊總結了快速發展的20 多年內鏡微創手術經驗，結合目前消化內鏡領域的發展趨勢，總結凝練了內鏡外科學新理念ERBEC，即基本要素（elements）、可保可切（reservation-resection）、醫患雙方收益（bilateral-benefit）、指征擴大（expansion）、醫工協同（collaboration），以專家述評形式發表于國內權威醫學核心期刊[15]。本文將對該理念在消化道腫瘤治療中的應用逐一重點闡釋。

2.1 基本要素（elements）

快速、安全、簡便、有效是內鏡微創切除的基本要素。臨床實踐中確有不規范的“化簡為繁”的現象，很多醫生“為了ESD 而ESD”，人為增加了手術風險和醫療費用，而且超指征治療無法達到治愈目的很可能增加患者后續治療的痛苦。對合適的腫瘤病變在腫瘤外科“無瘤原則”的前提下采取適宜的有效的方法，選擇盡可能減少創傷的術式才是真正的微創。如明顯突入腔內的黏膜下腫瘤可以通過圈套器直接進行圈套電切，不僅縮短了手術時間，簡化了手術流程，同時也提高了安全性（圖1）。南京鼓樓醫院的一項研究[16]對比了透明帽輔助的EFTR（cap-assisted EFTR,CEFTR）與傳統EFTR 治療直徑＜1.5 cm GIST 的療效，其中C-EFTR 僅需透明帽吸引、圈套器圈套基底、全層切除3 個步驟，操作簡便，結果顯示C-EFTR 顯著降低手術時間、并發癥和住院天數，且兩組R0 切除率及復發率相當，這也是符合消化道腫瘤治療內鏡微創切除新理念的典型案例。

圖1 圈套器直接電切突向腔內的腫瘤

2.2 可保可切（reservation-resection）

內鏡超級微創區別于傳統外科手術，盡量保留了消化道解剖結構，在完整切除病變的基礎上保留了器官功能。如中山醫院內鏡中心與胸外團隊聯合首創的經頸內鏡-腔鏡聯合微創食管癌切除術[17]，由胸外科醫生完成頸部食管游離后，內鏡醫生由頸部切口置入內鏡進行胸段食管游離，同時胸外科醫生繼續腔鏡下胃游離及管胃制備，最后兩者匯合，完成食管切除，胃食管吻合，做到了食管癌胸外科手術不開胸，維持了血流動力學的穩定，降低了患者術后并發癥的發生率。國內多家中心均開展了基于EFTR 技術的內鏡經結腸闌尾切除術，對于累及闌尾開口甚至闌尾腔內的早期腫瘤[18]，能在完全切除的同時盡可能保留腸道正常結構（圖2）。Leung 等[19]研究顯示，對局部晚期結直腸癌患者放化療后進行重新分期，適宜者進行挽救性ESD，與標準ESD 相比兩組整塊切除率、R0 切除率、并發癥無顯著性差異,本中心也進行過成功的嘗試。如能進一步驗證及推廣，這對于局部晚期低位直腸癌患者的保肛治療具有重要意義。

圖2 內鏡經結腸闌尾切除術治療闌尾腔內累及開口的腫瘤

2.3 醫患雙方收益（bilateral-benefit）

并非使用內鏡就是“微創”、體表無瘢痕就是“微創”，微創不僅指的是微小的創口、創傷，更是通過現有的技術盡可能減少手術對正常組織的損害，降低手術對全身各系統功能的影響，縮短手術、住院時間，總體改善患者的手術體驗。而微創手術同樣要對醫生“微創”，為了炫技而單純追求創口小的內鏡手術，讓麻醉和手術時間過長，這樣“微創”的意義和價值對患者有限，更是對醫生的體能及價值的消耗。原本簡單的外科手術，如果通過內鏡需要大大延長手術時間到數小時，如此長時間的手術對內鏡醫生是“巨創”和“重創”，并不值得推崇。相反，如果外科手術創傷巨大、風險極高，也應積極考慮嘗試內鏡下切除。如十二指腸乳頭部位的腫瘤，外科手術需要進行胰十二指腸切除術，對患者是巨大的創傷，嚴重影響生存質量，手術復雜、耗時長，對醫生也是挑戰。在充分評估腫瘤侵犯深度及膽管、胰管內侵犯的前提下，對符合指征的患者進行內鏡下圈套器乳頭切除術[20]，并在切緣進行活檢評估是否有殘留，即使少量殘留的情況下也可行內鏡下射頻消融等治療手段[21]，大大降低了手術風險，也能取得滿意的療效。

2.4 指征擴大（expansion）

既往認為胃的ESD 僅適用于分化型胃癌，對于未分化型胃癌，推薦外科手術治療。近年來，胃ESD擴大適應證標準的提出受到了廣泛的關注，Yang 等[22]系統評價了ESD 與手術治療符合擴大標準的未分化型早期胃癌的長期療效，發現兩者總生存期無差異，為符合標準的未分化型胃癌患者也提供了內鏡微創的選擇（圖3）。ESD 是內鏡下實現病灶整塊切除的理想技術，其適應證也從消化道延伸到了咽喉部[23-24]，下咽部早癌的 ESD 治療極大減少了手術創傷，保留患者的正常喉功能。

圖3 ESD 切除胃早期印戒細胞癌

如前所述，從消化道黏膜較小表淺腫瘤的內鏡切除，到ESD 技術的發明使較大黏膜病變的切除成為常規操作，從ESE 及EFTR 打破消化道固有肌層的限制，到NOTES 打破黏膜外科-漿膜外科界限，內鏡微創一直在不斷挑戰傳統禁區，不斷將禁忌證變為適應證。中山醫院內鏡中心團隊2019 年至今更是將消化內鏡的視野進一步拓展到腔外，結合隧道技術完成后縱隔喉返神經神經鞘瘤的內鏡下切除[13]，和腹腔內完全腔外生長的胃間質瘤的切除[14]，上述內鏡微創手術的拓展和適應證的擴大，標志著內鏡微創治療進入新的領域。

2.5 醫工協同（collaboration）

內鏡設備的發展，將推動內鏡技術的進步，內鏡新術式的不斷發展也給內鏡治療器械和配件的開發提出了更高的要求。在開發消化道腫瘤內鏡微創切除新技術的同時，也從臨床需求出發，醫工結合，研發了多種國產內鏡設備和配件，如針對常用的高頻電刀產生的高達200℃高溫對周圍組織產生的電燒傷效應可能造成遲發性出血和穿孔的問題，開發了國內首款新型電外科等離子能量平臺，應用低溫等離子體射頻技術，可以在40℃～70℃的低溫下實現切割和凝固，術后遲發性出血率從4.6%降低至1.9%[25]。開發的 All-In-One 圈套器，僅一把器械即可實現染色、黏膜下注射、標記、切開、圈套、黏膜下剝離、電凝、氬離子束凝固術等功能，從而減少手術中的器械交換，使內鏡微創操作更簡便，縮短了手術時間，提高了手術安全性。在開展微創外科手術的過程中，及時的快速組織學診斷對術中決策尤為重要，但目前國際上尚無與內鏡檢查相匹配的方法。中山醫院內鏡中心團隊采用受激拉曼散射技術結合人工智能診斷創建了可以用于內鏡微創外科的快速組織學診斷方法，可在60 s 內實現內鏡下活檢組織的病理成像，預測胃癌的準確率為96%[26]。

目前，國內的內鏡設備自主創新和獨立開發能力與世界先進水平仍有較大的差距，國產內鏡設備技術落后、占據的市場份額較小。采用臨床、研究院所、企業相結合的創新模式，開發自主知識產權的國產化內鏡診療設備、內鏡治療附屬器械、內鏡手術導航系統、機器人輔助內鏡微創手術技術及其裝置平臺，不僅促進我國由依賴進口和仿制向自主創新的戰略轉變，也將進一步擴大內鏡治療適應證，由此帶動內鏡手術技術的優化和創新，使更多患者獲益。

3 消化道腫瘤內鏡微創切除的瓶頸和未來的發展方向

內鏡微創外科目前雖然取得了較大的發展，但仍然無法取代傳統外科手術的地位，仍需克服諸多瓶頸問題。如內鏡目前無法完成腫瘤根治手術中重要的淋巴結清掃環節，也無法達到根治手術同樣的范圍，因此適應證較局限，僅適用于早期消化道及消化道管壁鄰近病變。更細節的層面上看，軟式內鏡牽引受限，黏連狀態下的內鏡視野問題是內鏡微創安全性的重要威脅，且大創面仍缺乏安全有效的縫合器械。

為進一步滿足更多消化道腫瘤的診療，內鏡微創治療未來的發展方向主要在以下幾個方面。首先，器械層面，軟式內鏡專用的內鏡外科手術器械仍較為匱乏，需要開發更多的適用于軟式內鏡的專用外科器械，用于止血、穿孔修補或者示蹤導航。其次，技術層面，針對不同部位不同特征的腫瘤，不僅需要繼續開發新的內鏡切除微創技術，也要拓寬視野，加強合作，從“大微創”的角度加強內鏡與外科腹腔鏡、胸腔鏡的聯合，優勢互補，以達到在根治前提下盡量減少創傷的目的，使內鏡外科成為腫瘤外科強有力的輔助。最后，規范和推廣層面，目前適宜的切除技術仍有待規范，而新開發的技術亟需通過高質量的隨機對照臨床研究證實其安全性和有效性，并通過可信的臨床數據形成指南進行推廣。

內鏡微創切除經歷了蓬勃發展的20 年，內鏡手術適應證逐步擴大，突破年齡、病種、甚至消化道管壁限制，真正做到了由表及里、由內而外、由器質性到功能性疾病，內鏡微創外科學也由技術逐漸發展為學術和學問。回顧上世紀60 至70 年代電外科的發展為內鏡下微創治療奠定了基礎，90 年代起ESD 術式逐步標準化，ESD 對黏膜病變治療的地位逐漸鞏固，這是日本歐美“獨領風騷”的半個世紀，而近20 年突破固有肌層和漿膜限制，是中國內鏡微創切除“奮發有為”的20 年，中國在內鏡微創切除領域的成就逐步鞏固了國際領先的地位。隨著技術和器械的革新發展，內鏡微創切除未來將會通過更新的成像技術和人工智能等方法，帶來更早的診斷和治療，通過新技術和新器械帶來更微創的治療，內鏡機器人的研發和人工智能導航系統也必將帶來更簡捷和更普及的操作。以不斷更新的理念和認識及時回顧總結成績和經驗、思考瓶頸和方向，學習加創新，引領并超越，內鏡微創切除必將成為腫瘤外科不可或缺的組成部分，為消化道腫瘤的早診早治帶來更多更好的貢獻。

本文無影響其科學性與可信度的經濟利益沖突。