肝移植術后繼發急性早幼粒細胞白血病1 例*

吳庭愷 楊曉曉 張婉婉 任崇崇 劉蓓

患者男性，50 歲。2014 年3 月因乙肝肝硬化失代償期于外院行同種異體原位肝移植術，移植過程順利，移植后化驗肝功能、血常規正常。移植后規律口服他克莫司（1.5 mg/d）、嗎替麥考酚酯（0.25 g 1/12 h）預防排斥反應；口服恩替卡韋（0.5 mg/d）聯合肌肉注射乙型肝炎人免疫球蛋白（400 IU/月）抗乙肝病毒。定期隨訪復查。隨訪期間患者血常規示白細胞減少，波動于2.11～4.77×109/L，未給予特殊診治；復查肝功能正常。

2022 年6 月患者因“發現膝關節瘀斑10 天”就診于蘭州大學第一醫院。體格檢查：右側膝關節有兩處約5 cm×6 cm 的瘀斑。肝脾肋下未觸及。全身淺表淋巴結未觸及腫大。血常規示：紅細胞2.73×1012/L，血紅蛋白71 g/L，白細胞10.45×109/L，血小板31×109/L。凝血功能：凝血酶原時間16.9 s，凝血酶原活動度52%，血漿凝血酶原時間比值1.54，國際標準化比值1.52，纖維蛋白原含量0.70 g/L，凝血酶時間19.2 s，D-二聚體定量15.80 μg/mL，纖維蛋白（原）降解產物54.11 μg/mL。乳酸脫氫酶514 U/L。腹部彩超示：門靜脈海綿樣變、左腎囊腫、副脾、移植肝臟。骨髓細胞形態學：骨髓增生極度活躍，以異常早幼粒細胞為主占84%，其胞體大，較均勻一致，多呈圓形，類圓形或橢圓形；胞漿呈藍色，量豐富，布滿密集，粗大的嗜天青顆粒；胞核不規則，多呈蝴蝶形，核質較細致，隱約見核仁；過氧化物酶（peroxidase，POX）染色強陽性；考慮急性早幼粒細胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）骨髓象（圖1）。骨髓細胞流式細胞學檢查：75%的細胞（約占有核）完全表達cMPO、CD117、CD13、CD33、CD64，考慮為急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML），M3 型。染色體核型：47，XY，+8，t（15；17 ）（q24；q21）（圖2）。融合基因檢測：PMLRARa 陽性，為Bcr1 型/L 型，定量61.094%。髓系腫瘤相關基因突變篩查：檢測到FLT3-V592A，突變頻率1.05%；WT1，突變頻率43.45%。診斷為急性早幼粒細胞白血病（高危）。

圖1 骨髓細胞形態及免疫組織化學法檢測

圖2 染色體核型（黑色箭頭所指為15、17 號染色體易位，藍色箭頭所指為8 號染色體三體）

2022 年6 月起予以維甲酸20 mg 2 次/d d1～34（期間根據白細胞計數調整）、伊達比星 10 mg/d d1～3。患者在確診APL 后繼續服用他克莫司（1.5 mg/d）和嗎替麥考酚酯（0.25 g 1/12 h），2022 年7 月住院化療期間因真菌感染使用伏立康唑治療，為避免伏立康唑導致他克莫司血藥濃度增加，將他克莫司減量為0.5 mg/d，停用伏立康唑后恢復至原劑量；抗乙肝病毒藥物治療與確診APL 前相同；定期復查血常規、肝功、腎功、乙肝5 項定量、凝血功能、移植肝B 超，監測他克莫司血藥濃度。8 月復查骨髓形態緩解，PMLRARa 定量0.220%，給予維甲酸20 mg 2 次/d d1～15、伊達比星 8 mg/d d1～3；并行腰椎穿刺加鞘內注射預防中樞神經系統白血病。9 月復查骨髓形態緩解，給予維甲酸 20 mg 2 次/d d1～15，米托蒽醌10 mg/d d1～3；行腰椎穿刺加鞘內注射。10 月給予伊達比星20 mg d1，阿糖胞苷 500 mg q12 h d1～3，行腰椎穿刺加鞘內注射。2022 年11 月開始維持治療，每3 個月為1 個周期，第1 個月：維甲酸 20 mg 2 次/d×14 d，間歇14 d；第2 個月和第3 個月：復方黃黛片 1.08 g 3次/d×14 d，間歇14 d。2023 年1 月、5 月復查PMLRARa 定量均為0。截至2023 年11 月仍在行維持治療。

小結肝移植術后繼發APL 是一種罕見的移植后并發癥，屬于治療相關AML（therapy-related AML，t-AML），目前國內外已報道8 例[1]。既往多項研究報道了肝移植術后AML 的發病率為0.13%～0.38%；與一般人群相比，移植后人群的AML 風險顯著增加[2]，有研究結果支持免疫功能障礙在髓系腫瘤病因學中的作用[3]。但仍無直接證據證明使用免疫抑制劑會引起基因突變，導致骨髓原始細胞發生轉化。本例患者使用他克莫司聯合嗎替麥考酚酯的免疫抑制方案，可能在APL 的發生中發揮作用。與APL 發生有關的危險因素包括：遺傳易感性；環境中的電離輻射、化學物質暴露史；飲食、吸煙、肥胖等生活方式相關因素。治療相關APL（t-APL）發生的危險因素包括：化療藥物，如烷化劑、拓撲異構酶Ⅱ抑制劑、蒽環類藥物；免疫抑制劑治療，如硫唑嘌呤；以及放療[4]。在治療上，肝移植后APL 與原發APL 遵循相同的治療原則。

本例患者肝移植術后長期監測血常規示白細胞減少，可能與服用嗎替麥考酚酯有關。醫師在患者隨訪過程中未針對此行特殊診治。提示針對肝移植術后患者長時間的白細胞減少，應在早期給予重視，完善外周血涂片、造血原料檢測、自身抗體篩查、骨髓穿刺活檢等檢查，明確除使用免疫抑制劑以外，是否存在其他因素導致患者的白細胞減少，并給予相應的治療。必要時請血液科醫師會診，做到早發現、早診斷、早治療，使患者獲益。由于移植后髓系腫瘤的罕見性、前瞻性以及臨床病理學研究的不可行性，未來亟需多中心、大數據的研究來闡明相關免疫抑制劑在髓系腫瘤發病中的作用。

本文無影響其科學性與可信度的經濟利益沖突。